L O G O合贝爽在急危重症合贝爽在急危重症患者中的临床应用患者中的临床应用Contents合贝爽注射剂在房颤中的应用合贝爽注射剂在房颤中的应用1合贝爽注射剂在高血压急症中的应用合贝爽注射剂在高血压急症中的应用2合贝爽注射剂在不稳定心绞痛中的应用合贝爽注射剂在不稳定心绞痛中的应用3合贝爽注射剂的临床特点合贝爽注射剂的临床特点419681968年年19741974年年19891989年年19991999年年NORDILNORDILSTUDYSTUDY20022002年年DILTAZIMDILTAZIM合心爽合心爽心血管疾病治疗领域的里程碑 地尔硫卓地尔硫卓实验室研究实验室研究HerbesserHerbesser日本上市日本上市Herbesser- Herbesser- InjectionInjection 日本上市日本上市合贝爽合贝爽9090缓释胶囊缓释胶囊中国上市中国上市北欧（北欧（1088110881例）例）合贝爽研究发表合贝爽研究发表 田边制药向全球药典提供质量标准中国药典 2000、2005版地尔硫卓的质量标准为田边制药提供。NSOCH2CH2N(CH3)2OCH3OHHOMe地尔硫卓地尔硫卓（ （合贝爽合贝爽） ）合贝爽合贝爽注射剂的临床应用注射剂的临床应用降低心率降低心率平稳降压平稳降压保护心肌的钙拮抗剂保护心肌的钙拮抗剂合贝爽有效、快速降低心率有效、快速降低心率控制血压，不减少控制血压，不减少冠脉、脑、肾的血流冠脉、脑、肾的血流治疗治疗UAPUAP合贝爽合贝爽注射剂在房颤中的应用注射剂在房颤中的应用降低心率降低心率平稳降压平稳降压保护心肌的钙拮抗剂保护心肌的钙拮抗剂合贝爽有效、快速降低心率有效、快速降低心率控制血压，不减少控制血压，不减少冠脉、脑、肾的血流冠脉、脑、肾的血流治疗治疗UAPUAP房颤的治疗原则房颤的治疗原则vAF治疗的目的治疗的目的 控制心率控制心率基本措施基本措施 纠正心律紊乱纠正心律紊乱选择性措施选择性措施 预防血栓栓塞预防血栓栓塞必要措施必要措施v主要需判断选择室率控制还是节律控制主要需判断选择室率控制还是节律控制v如开始选择的方案不成功则转为另一个方案如开始选择的方案不成功则转为另一个方案v不论是室率控制还是节律控制，必须注意抗不论是室率控制还是节律控制，必须注意抗凝预防血栓的问题凝预防血栓的问题药物控制心室率药物控制心室率静脉用药静脉用药药物药物推荐强度推荐强度证据级别证据级别主要副作用主要副作用无旁道时的心率控制无旁道时的心率控制阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂I类类I类类CBBP, 传导阻滞传导阻滞HR, HF, 哮喘哮喘BP,传导阻滞传导阻滞HR, HF,无旁道时的心率控制无旁道时的心率控制胺碘酮胺碘酮IIa类类C BP，肺毒性，甲低，甲亢，肺毒性，甲低，甲亢，视神经炎，角膜色素沉着，视神经炎，角膜色素沉着，窦缓，华法林相互作用窦缓，华法林相互作用合并心力衰竭合并心力衰竭洋地黄类洋地黄类胺碘酮胺碘酮I类类IIa类类BC地高辛中毒，传导阻滞，地高辛中毒，传导阻滞，HR同上同上药物控制心室率药物控制心室率口服用药口服用药药物药物推荐推荐强度强度证据证据级别级别主要副作用主要副作用室率控制地尔硫卓地尔硫卓I类类BBP, 传导阻滞, HF维拉帕米I类BBP, 传导阻滞, HF,地高辛相互作用倍他乐克I类CBP, 传导阻滞HR, HF, 哮喘心得安I类CBP, 传导阻滞HR, HF, 哮喘合并心衰，无旁道洋地黄类I类C地高辛中毒，传导阻滞，HR胺碘酮IIb类CBP，肺毒性，甲低，甲亢，视神经炎，角膜色素沉着，窦缓，华法林相互作用ACC/AHA/ESC2006年房颤指南指出，钙通道阻滞剂是唯一被证明能够改善生活质量和运动耐量的房颤治疗药物，其中地尔硫卓为IB类推荐。地尔硫卓起效迅速，对于应激或运动时心室率控制优于地高辛，特别适宜于初发房颤心室率的控制。对于有阻塞性肺病或支气管哮喘的患者，选用钙通道阻滞剂较选用受体阻滞剂更为合理。首都医科大学北京安贞医院 马长生 教授 China Medical Tribune.2008.6.19聚焦房颤的药物治疗聚焦房颤的药物治疗控制心室率的常用药物控制心室率的常用药物v地尔硫卓（地尔硫卓（合贝爽合贝爽）v维拉帕米维拉帕米v受体阻滞剂受体阻滞剂v洋地黄类洋地黄类药物控制心室率药物控制心室率用药趋势回顾用药趋势回顾v以往用于控制心室率的药物更多的是基于临床实以往用于控制心室率的药物更多的是基于临床实践的习惯而不是科学依据践的习惯而不是科学依据v初期最常用洋地黄控制室率初期最常用洋地黄控制室率v1980198019961996年，应用地高辛、年，应用地高辛、-R-R控制室率减少，控制室率减少，应用非二氢吡啶类应用非二氢吡啶类CCBCCB增加增加v逐渐认识：满意控制静息心室率的药物不一定是逐渐认识：满意控制静息心室率的药物不一定是控制运动状态心室率的满意药物控制运动状态心室率的满意药物v一些药物具有改善运动耐受性的优势一些药物具有改善运动耐受性的优势钙拮抗剂钙拮抗剂地尔硫卓地尔硫卓 vs 维拉帕米维拉帕米地尔硫卓抗心律失常机制地尔硫卓抗心律失常机制属于属于IV类抗心律失常药物；类抗心律失常药物；主要阻断主要阻断L型钙通道介导的兴奋收缩耦连，型钙通道介导的兴奋收缩耦连，对对L型钙通道参与的心律失常有效；型钙通道参与的心律失常有效；减慢窦房结和房室结的传导；减慢窦房结和房室结的传导；延缓房室结有效不应期；延缓房室结有效不应期；对对QT间期无影响。间期无影响。中华心血管病杂志2001年6月29卷6期地尔硫卓地尔硫卓vs维拉帕米维拉帕米v均为控制房颤心室率的有效药物均为控制房颤心室率的有效药物v活动活动或或静息静息时心率均能控制时心率均能控制v起效时间均为数分钟起效时间均为数分钟v均可提高生活质量和运动耐量均可提高生活质量和运动耐量v直接对照研究，两者疗效相当直接对照研究，两者疗效相当v慎用或禁用于收缩功能降低的心衰患者，但维拉慎用或禁用于收缩功能降低的心衰患者，但维拉帕米的帕米的负性肌力负性肌力 作用更明显作用更明显v地尔硫卓、维拉帕米在哮喘和慢阻肺的病人长期地尔硫卓、维拉帕米在哮喘和慢阻肺的病人长期应用，优于应用，优于受体阻滞剂受体阻滞剂十篇钙拮抗剂控制房颤室率文献回顾钙拮抗剂钙拮抗剂地尔硫卓地尔硫卓 vs 受体阻滞剂受体阻滞剂地尔硫卓地尔硫卓 VS VS 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂v尽管所有尽管所有受体阻滞剂控制受体阻滞剂控制运动运动状态室率均有效，状态室率均有效，但控制静息态心率仅部分药物有效但控制静息态心率仅部分药物有效v剂量过大可导致剂量过大可导致运动耐量运动耐量下降下降v受体阻滞剂更适宜用于肾上腺素能神经张力较高受体阻滞剂更适宜用于肾上腺素能神经张力较高的情况下室率控制的情况下室率控制v心衰急性期及低血压心衰急性期及低血压状态时慎用状态时慎用地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较随机、双盲、前瞻性研究随机、双盲、前瞻性研究入选标准：入选标准： 房颤患者，室率房颤患者，室率120次次/分，分，SBP95mmHg患者患者Demircan. EMJ.2005:411地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较方法：方法：p 随机双盲随机双盲地尔硫卓地尔硫卓0.25mg/kg（最大（最大25mg）美托洛尔美托洛尔0.15mg/kg(最大最大10mg）p 用药后用药后2、5、10、15、20min观察心率、血压，观察心率、血压， 评价治疗效果评价治疗效果p 评价标准：心室率评价标准：心室率100次次/min 或室率减少或室率减少20% (至少至少60min，达峰时间，达峰时间6hv地尔硫卓起效快，地尔硫卓起效快，27minv洋地黄对阵发性房颤心室率控制作用有限，控制运洋地黄对阵发性房颤心室率控制作用有限，控制运动状态心室率效果不好动状态心室率效果不好v地尔硫卓控制静息态及运动态心室率均好于地高辛地尔硫卓控制静息态及运动态心室率均好于地高辛v洋地黄不作为快速房颤控制室率的一线药物洋地黄不作为快速房颤控制室率的一线药物v洋地黄仅用于心衰或左室功能不全以及那些活动很洋地黄仅用于心衰或左室功能不全以及那些活动很少、没必要控制活动时心室率的患者少、没必要控制活动时心室率的患者钙拮抗剂钙拮抗剂地尔硫卓地尔硫卓 vs 心功能不全心功能不全地尔硫卓对心脏的作用地尔硫卓对心脏的作用v对心脏的负性频率作用对心脏的负性频率作用 剂量依赖性剂量依赖性,即在一定范围内即在一定范围内,剂量越大剂量越大,心率心率减慢的幅度越大减慢的幅度越大使用依赖性使用依赖性,即起搏冲动频率越快即起搏冲动频率越快,对心脏慢反对心脏慢反应细胞应细胞(窦房结、房室结等窦房结、房室结等) 的阻滞作用越强的阻滞作用越强v 对心脏的负性肌力作用对心脏的负性肌力作用剂量依赖性剂量依赖性,即在一定范围内剂量越大即在一定范围内剂量越大,负性肌负性肌力作用越明显力作用越明显与心功能不全的严重程度有关与心功能不全的严重程度有关,心功能不全越心功能不全越严重严重,负性肌力作用越明显负性肌力作用越明显恰当地选择患者与应用合适的剂量恰当地选择患者与应用合适的剂量地尔硫卓的量效关系曲线地尔硫卓的量效关系曲线合心爽合心爽作用外周血管降低血压同时作用外周血管降低血压同时,很好保护冠脉很好保护冠脉冠状动脉大动脉心肌地尔硫卓对血液动力学影响地尔硫卓对血液动力学影响合心爽降低外周阻力的同时增加心输出量合心爽降低外周阻力的同时增加心输出量地尔硫卓和美托洛尔治疗地尔硫卓和美托洛尔治疗HF伴伴AF的疗效和安全性比较的疗效和安全性比较v随机单盲v72 例NYHA 分级或级中重度心衰伴房颤老年患者，房颤且持续时间超过1 h ,静脉注射毛花甙C 0. 2 mg 或0. 4 mg，30 min 后心室率仍120 次/min,分为2 组v分别给予地尔硫卓地尔硫卓和美托洛尔美托洛尔静脉注射,观察有效率及血压、症状和体征变化v地尔硫卓组10 mg ,5 min 静脉注射, 间隔15 min 以上, 心室率仍120次/分者再重复12 次,总剂量不超过30 mgv美托洛尔组:5 mg 静脉注射, 间隔15 min 以上, 心室率仍120 次P分者再重复12 次,总剂量不超过15mg中国动脉硬化杂志2007 年第15 卷第3 期结论结论v地尔硫卓组有效率为地尔硫卓组有效率为94. 6 % ,心率下降心率下降35 %;v美托洛尔组有效率为美托洛尔组有效率为97. 1 % ,心率下降心率下降37 %v两组血压均有下降但多在正常范围，两组血压均有下降但多在正常范围，P0.05v地尔硫卓组无心功能恶化地尔硫卓组无心功能恶化,美托洛尔组美托洛尔组1 例心功能例心功能恶化恶化v静脉注射地尔硫卓和美托洛尔均能有效地控制老静脉注射地尔硫卓和美托洛尔均能有效地控制老年中重度心功能衰竭患者的房颤快速心室率年中重度心功能衰竭患者的房颤快速心室率,且且相对安全。相对安全。v高血压、快速房颤伴发的心功能不全（舒张功能高血压、快速房颤伴发的心功能不全（舒张功能不全）患者仍可考虑应用不全）患者仍可考虑应用L O G O地尔硫卓控制心室率地尔硫卓控制心室率应用剂量应用剂量不同维持剂量维持剂量地尔硫卓控制房颤地尔硫卓控制房颤/ /房扑心室率的有效性和安全性房扑心室率的有效性和安全性 84例房颤或房扑患者接受地尔硫卓静脉注射例房颤或房扑患者接受地尔硫卓静脉注射20mg，2min注注入后，观察入后，观察15分钟，如分钟，如15min未达到预期效果，再追加未达到预期效果，再追加25mg静注，以后以静注，以后以5, 10, 和和15 mg/h递增剂量持续静注递增剂量持续静注10hv94% (79 of 84) 患者负荷量后心室率较基线时降低患者负荷量后心室率较基线时降低 20% 或转复窦律或转复窦律 或心率或心率 级的患者气促症状缓解级的患者气促症状缓解v心率下降的幅度决定了症状改善的程度心率下降的幅度决定了症状改善的程度不同不同给药方式给药方式地尔硫卓对房颤心室率的控制地尔硫卓对房颤心室率的控制结论：结论：合贝爽合贝爽注射剂在高血压急症中的应用注射剂在高血压急症中的应用降低心率降低心率平稳降压平稳降压保护心肌的钙拮抗剂保护心肌的钙拮抗剂合贝爽有效、快速降低心率有效、快速降低心率控制血压，不减少控制血压，不减少冠脉、脑、肾的血流冠脉、脑、肾的血流治疗治疗UAPUAP高血压急症高血压急症q与血压急速升高有关的一些术语：高血压脑病、高血压与血压急速升高有关的一些术语：高血压脑病、高血压危象、重症高血压、急进型高血压、恶性高血压、高血危象、重症高血压、急进型高血压、恶性高血压、高血压急症等压急症等q不是独立的疾病，只是一种临床征象或综合征，用于描不是独立的疾病，只是一种临床征象或综合征，用于描述血压升高的危急程度并指导治疗述血压升高的危急程度并指导治疗q美国高血压预防、检测、评价和治疗全国联合委员会美国高血压预防、检测、评价和治疗全国联合委员会（JNCJNC）将其分为高血压急症、高血压次急症）将其分为高血压急症、高血压次急症q高血压急症高血压急症: :收缩压或舒张压急剧增高（收缩压或舒张压急剧增高（SBP200 mmHgSBP200 mmHg，DBP120DBP120130 mmHg130 mmHg）同时伴有中枢神经系统、心脏或肾）同时伴有中枢神经系统、心脏或肾脏等靶器官的急性衰竭。脏等靶器官的急性衰竭。q当当DBPDBP高于高于140140150 mmHg150 mmHg和和/ /或或 SBPSBP高于高于220 mmHg220 mmHg时，无时，无论有无症状亦应视为高血压急症。论有无症状亦应视为高血压急症。q属急、危重症，需要在严密监测下通过静脉注射给药的方属急、危重症，需要在严密监测下通过静脉注射给药的方法使血压立即降低。法使血压立即降低。q发病率发病率1 12 2左右。左右。高血压急症高血压急症高血压急症的治疗原则降低血压降低血压: :初期目标是数分钟初期目标是数分钟2 2小小时之内将平均动脉压降时之内将平均动脉压降低低25%25%，然后在，然后在2 26 6小时小时以内再缓慢地降到以内再缓慢地降到160/100mmHg160/100mmHg。保护靶器官保护靶器官: :为了不引起肾脏、为了不引起肾脏、脑和冠状动脉缺血。脑和冠状动脉缺血。不将血压直接将到不将血压直接将到正常水平。正常水平。治疗药物治疗药物: :原则上应该选择原则上应该选择降低血压迅速，降低血压迅速，短时间作用型，短时间作用型，静脉途径给药。静脉途径给药。20052005年中国高血压防治指南中明确指出年中国高血压防治指南中明确指出地尔硫卓作为高血压急症静脉注射药物地尔硫卓作为高血压急症静脉注射药物高血压急症处理原则高血压急症处理原则急性冠脉综合征：急性冠脉综合征：v治疗紧急度治疗紧急度1h1hv血压目标：降至正常血压目标：降至正常硝硝酸酸甘甘油油、地地尔尔硫硫卓卓、艾艾司司洛洛尔尔、拉拉贝贝洛洛尔尔、非诺多泮、尼卡地平非诺多泮、尼卡地平高血压急症处理原则高血压急症处理原则主动脉夹层：主动脉夹层：v紧急度紧急度1030min（ 平均平均20min内）内）v目标血压目标血压180/105 mm Hg) 。否则积极地降血压可能降低。否则积极地降血压可能降低脑灌流；脑灌流； vJNC ：迅速降压的风险和益处尚不清楚，在病：迅速降压的风险和益处尚不清楚，在病人情况稳定前或好转前，人情况稳定前或好转前， BP控制在中间水平控制在中间水平160/100mmHgv降压治疗要平稳，血压不易降得太快，要使降压治疗要平稳，血压不易降得太快，要使24小小时内血压的时内血压的“波峰波峰”和和“波谷波谷”接近接近脑出血病人的脑循环改变脑出血病人的脑循环改变Ref：岩手医科大学 高次救急脑神经外科提供合贝爽注射剂对颅内压变化影响较小合贝爽注射剂对颅内压变化影响较小对象：实施外科血肿摘除术患者35例药剂：合贝爽注射剂12例，硝酸甘油注射剂13例，尼卡地平注射剂10例方法：各药物用药后，血压变化同等水平（平均降低10mmhg以上）时颅内压的比较Neurological Research 16:97-99(1994)脑脑注射用合贝爽的优势注射用合贝爽的优势q地尔硫卓降低血压的同时：地尔硫卓降低血压的同时：心搏出量和正常心率一般无变化心搏出量和正常心率一般无变化不但不降低反而增加肾脏血流量不但不降低反而增加肾脏血流量不影响其他主要生命脏器血流不影响其他主要生命脏器血流q优异的降低外周血管阻力作用优异的降低外周血管阻力作用外周血管阻力增加被认为是诱发高血压急症的外周血管阻力增加被认为是诱发高血压急症的决定因素决定因素q地尔硫卓是治疗高血压急症安全有效的药物地尔硫卓是治疗高血压急症安全有效的药物1.高血压脑病高血压脑病 3.痉挛性子痫或胎儿窘迫痉挛性子痫或胎儿窘迫2. 恶性高血压合并恶性高血压合并 4.严重高血压伴有严重高血压伴有 a.急性心肌梗死急性心肌梗死 a.夹层动脉瘤夹层动脉瘤 b.不稳定心绞痛不稳定心绞痛b.术后血压高心率快术后血压高心率快 c.急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭c.颅脑损伤颅脑损伤 d.颅内出血颅内出血 d.大面积烧伤大面积烧伤 e.急性左心功能衰竭急性左心功能衰竭 5. 高血压合并肺动脉高压高血压合并肺动脉高压 高血压急症对恶性高血压、高血压性脑病、夹层动脉瘤、急性左心衰等高血压急症的有效率100.0% Ref： SFDA批准的药品说明书合贝爽针剂适用于合贝爽针剂适用于合贝爽合贝爽注射剂在不稳定心绞痛中的应用注射剂在不稳定心绞痛中的应用降低心率降低心率平稳降压平稳降压保护心肌的钙拮抗剂保护心肌的钙拮抗剂合贝爽有效、快速降低心率有效、快速降低心率控制血压，不减少控制血压，不减少冠脉、脑、肾的血流冠脉、脑、肾的血流治疗治疗UAPUAP认为：认为：地尔硫卓可使地尔硫卓可使UA患者获益患者获益 后负荷降低、心肌收缩力降低和心后负荷降低、心肌收缩力降低和心率减慢导致心肌需氧减少率减慢导致心肌需氧减少 扩张冠脉和小动脉导致血流增加扩张冠脉和小动脉导致血流增加 改善左室和动脉顺应性改善左室和动脉顺应性ACCACC不稳定心绞痛和非不稳定心绞痛和非STST段抬高心肌梗死治疗指南段抬高心肌梗死治疗指南Ref:Ref:J.of the American College of Cardiology Vol. 36, No. 3, 2000DUAP 目 的：与硝酸甘油对照，评价合贝爽注射剂对于不稳定 心绞痛的临床有效性与安全性 对象方法：21家医院不稳定性心绞痛病人213例.多中心开放 平行对照终点观察：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、急诊 PTCA/CABG追踪时间：27个月 重要研究者：胡大一 等 Ref：中华心血管病杂志2005年3月第33第3期静脉地尔硫卓治疗不稳定心绞痛临床疗效和安全性观察100g /min起始 20g /min起始 每5分钟递增10g /min 150g /min维持 60g /min维持 UAP发作或未缓解 UAP发作或未缓解 200-300g /min维持48h 80-100g /min维持48h DIL组（104例）NTG组（109例）每5分钟递增10g /min 可合并用药：ASA、肝素等须停止使用：受体阻滞剂、其他钙拮抗剂及硝酸酯类药物DUAP 试验药物：试验药物：Ref：中华心血管病杂志2005年3月第33第3期*p0.05 +p0.01 #p0.001DUAP Diltiazem for Unstable Angina PectorisRef：中华心血管病杂志2005年3月第33第3期结论： 静脉地尔硫卓治疗不稳定心绞痛安全有效，与静脉硝酸甘油相比能更有效的控制难治性心绞痛。降压起效迅速，降低血压的同时不减少脑、冠脉、降压起效迅速，降低血压的同时不减少脑、冠脉、肾的血流量，并且显示利尿作用肾的血流量，并且显示利尿作用降低血压，减慢心率从而减少心肌耗氧，降低血压，减慢心率从而减少心肌耗氧，延长心室舒张期，改善心肌缺血延长心室舒张期，改善心肌缺血选择性作用于房室结，终止室上性心动过速发作，选择性作用于房室结，终止室上性心动过速发作，降低快速房颤、房扑的心室率降低快速房颤、房扑的心室率副作用的发生率低副作用的发生率低持续扩张冠脉及侧枝循环，安全有效的用于不稳持续扩张冠脉及侧枝循环，安全有效的用于不稳定性心绞痛的治疗定性心绞痛的治疗合贝爽注射剂的特点合贝爽注射剂的特点L O G Owww.tanabe.com.cn