重症医疗中应激反应及其干预重症医疗中应激反应及其干预的意义与手段的意义与手段维护包括神经-内分泌-免疫在内的内环境平衡，是重症医疗避免危重状态下的急性伤害，减少并发症，降低死亡率的重要环节。 当今社会，随着社会的发展和各种竞争性环境的增加，人类在生活和工作中的挑战与突发事件不断，导致应激机会日益增多。在医院里，在ICU病房，我们的病人都面临什么样的应激问题 我们都掌握了吗？对于应激带来的伤害我们都做到有效评估与规避了吗？这是大家熟悉的这是大家熟悉的ICUICU病房病房我们的病人病情严重，我们的病人病情严重，痛苦不堪，远离家人，插满了各种监测和管子，痛苦不堪，远离家人，插满了各种监测和管子，警报声此起彼伏，灯光长明警报声此起彼伏，灯光长明23-Sep-245STRESS Stress is your response as you attempt to make the adjustment.内容1.应激及过度应激的意义2.应激反应的调控手段3.脑干蓝斑区调控在应激干预中的意义颅脑损伤极其治疗给我们带来的启迪应激及过度应激的意义一、应激的概念一、应激的概念 应激（应激（应激（应激（stressstress） 是指机体在受到各种内外环是指机体在受到各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应。非特异性适应反应。 这些反应包括交感这些反应包括交感- -肾上腺髓质、下丘脑肾上腺髓质、下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质轴兴奋和体内一系列代谢、功能的变肾上腺皮质轴兴奋和体内一系列代谢、功能的变化。化。 相相相相关关关关反反反反应应应应结结结结果果果果组织损伤组织损伤化脓化脓酸中毒酸中毒非特异性适应反应非特异性适应反应非特异性适应反应非特异性适应反应 警警 觉觉恐恐 惧惧血血液液重重分分布布心心率率增增加加StressStress创伤创伤手术手术感染感染缺氧缺氧强光强光噪音噪音与刺激因素性与刺激因素性质无直接关系质无直接关系一定一定强度强度心跳加快、BP支气管扩张、肌肉紧张、胃肠痉挛分解代谢、血糖、负氮平衡血浆急性期反应蛋白非特异性全身反应二、应激原（stressor） 概念 任何刺激，只要其强度足够引起应激反应，即为应激原。一定强度、个体差异 种类 1、外环境因素 2、内环境因素 3、心理、社会因素创伤、温度剧变、噪声、中毒、射线、机械损伤等贫血、休克、器官功能衰竭、酸碱平衡紊乱等紧张的工作、不良的人际关系、离婚丧偶；愤怒焦虑、恐惧 Divorce Death Loosing heathy ICU里的持续劣性刺激比比皆是，导致应激损害，引发心身问题，免疫功能紊乱，更加重原有疾病。劣性应激（distress）在人类，高级精神、神经活动在生命活动中占据重要地位。许多心理、社会因素可对机体产生重要影响，同时，躯体的应激反应亦可导致精神、神经活动的明显改变。三、应激的分类根据应激反应对机体影响的程度分为 生理性应激：调动机体潜能 病理性应激：机体自稳态严重失调根据应激原的性质不同分为 躯体应激：理化生物因素引起 心理应激：心理社会因素引起不十分强烈、时间较短强烈、时间较久根据应激原强度和持续时间的不同急性应激、慢性应激创伤是各种应激原中最为重要和普遍，并及具代表性的一种。四、应激反应机制四、应激反应机制主要依赖交感神经兴奋来维持机体内环境稳定。涉及到基因、细胞、器官、全身乃至精神活动等各个水平的变化。波及神经介质、各类激素以及广泛的内分泌变化。高等生物对应激的反应是通过神经-内分泌系统的协调作用来作出整体反应。（一）蓝斑（一）蓝斑（一）蓝斑（一）蓝斑- -去甲肾上腺素能神经元去甲肾上腺素能神经元去甲肾上腺素能神经元去甲肾上腺素能神经元/ /交感交感交感交感 肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统（Locus ceruleus-norepinephrine/sympathetic-adrenal medulla axisLocus ceruleus-norepinephrine/sympathetic-adrenal medulla axis，LC/NELC/NE）1.基本组织单元2.主要中枢效应 3.主要外周效应 4.与下丘脑垂体肾上腺皮质轴的联系中枢效应：兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应这与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关。与下丘脑室旁核分泌CRH的神经元之间有直接纤维联系，前者释放去甲肾上腺素后，刺激室旁核神经元上的肾上腺素能受体而使CRH释放增多，从而启动下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能。蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质，是应激时情绪变化，记忆及行为改变的结构基础。外周效应：为血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素浓度的迅速升高，并导致广泛效应。（二）下丘脑（二）下丘脑（二）下丘脑（二）下丘脑- -垂体垂体垂体垂体 肾上腺皮质肾上腺皮质肾上腺皮质肾上腺皮质（Hypothalamus-pituitary-adrenal cortex systemHypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPAHPA）1.基本组织单元2.主要中枢效应 3.主要外周效应下丘脑室旁核与边缘系统的杏仁复合体、海马等有广泛联系外周效应：应激时GC分泌量迅速增加中枢效应：抑郁、焦虑及厌食等情绪反应，学习与记忆能力下降这些效应主要由CRH分泌增多引起。 CRH还可促进内啡肽的释放，并促进蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活性，使HPA轴与蓝斑交感肾上腺髓质轴发挥交互作用。应 激兴奋、警觉、紧张、焦虑中枢效应外周效应 肾上腺素 交感神经兴奋 肾上腺髓质兴奋去甲肾上腺素应激时的主要效应CRH释放GC释放应激时各类激素水平变化应激时各类激素水平变化激素名称变化单胺类激素单胺类激素CRH、ACTH、GC内啡肽内啡肽肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固醛固酮酮抗利尿激素抗利尿激素胰高血糖素胰高血糖素生长激素生长激素胰岛素胰岛素促甲状腺释放激素促甲状腺释放激素促性腺释放激素促性腺释放激素急性期急性期慢性期慢性期应激时儿茶酚胺升高的重要意义应激时儿茶酚胺升高的重要意义1. 心血管兴奋作用（心率增快、心肌收缩力增强、血压升高、血液重新分配）2. 支气管扩张作用3. 升高血糖及脂肪动员作用4. 动员、促进ACTH、促红细胞生成素、生长激素等激素分泌全身适应综合症全身适应综合症全身适应综合症全身适应综合症General adaptation syndromeGeneral adaptation syndrome（GASGAS） 应激表现为一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，应激表现为一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，称为全身适应综合症。称为全身适应综合症。 警觉期警觉期Alarm stage抵抗期抵抗期Resistance stage 衰竭期衰竭期Exhaustion stage反应出现迅速，持续时间短反应出现迅速，持续时间短以交感以交感 肾上腺髓质兴奋为主肾上腺髓质兴奋为主机体处于机体处于“临战状态临战状态”保保护防御机制的快速动员期护防御机制的快速动员期 交感交感 肾上腺髓质反应逐渐减肾上腺髓质反应逐渐减弱，弱，肾上腺皮质激素分泌逐渐肾上腺皮质激素分泌逐渐增多增多再度出现警告反应期的症状；再度出现警告反应期的症状；皮质激素分泌持续增高皮质激素分泌持续增高；出现明显的内环境紊乱出现明显的内环境紊乱。机体的防御储备能力逐机体的防御储备能力逐渐被消耗渐被消耗神经内分泌神经内分泌- -免疫平衡免疫平衡紊乱紊乱 。机体抵抗能力耗竭机体抵抗能力耗竭CharacteristicCharacteristicSignificanceSignificance23-Sep-2424运动员比赛结束后1小时，血浆中儿茶酚胺可恢复正常；手术后GC分泌量增加3-5倍（100mg/d）,若应激原排除，GC可在24小时内恢复正常。大面积烧伤后半个月，尿中儿茶酚胺排出量高出正常人7-8倍，血浆GC浓度增高可达2-3个月。适度的应激提高机体对刺激的适应力，维持内环境稳定，保证重要器官功能正常。过度的应激反应会引发应激性损伤，加重急性损伤后的死亡概率，持续的应激还将导致应激性疾病。 急性创伤应激的功能改变急性创伤应激的功能改变1. NE1. NE神经元激活和反应性神经元激活和反应性增高增高2. 2. 心率加快，心肌收缩力增心率加快，心肌收缩力增加，心输出增加，血压升高，加，心输出增加，血压升高，外周阻力增大外周阻力增大 3. 3. 内脏血管收缩，血流量减内脏血管收缩，血流量减少少4. 4. 外周血白细胞聚集，血小外周血白细胞聚集，血小板增多黏附，凝血时间缩短，板增多黏附，凝血时间缩短，纤维蛋白元升高纤维蛋白元升高强烈及持续的交感强烈及持续的交感-肾上腺髓质对机肾上腺髓质对机体造成明显伤害体造成明显伤害1.腹腔内脏器官缺血、功能障碍，胃粘膜糜烂出血；2.血小板聚集增多，白细胞及纤维蛋白原浓度升高，血液粘滞性增高；3.心肌氧耗量增加，心肌缺血；4.持续紧张焦虑及外周血管收缩，引发高血压，免疫平衡紊乱性其他疾病。对患者实施安全、有效的应激调控是解决其严重病理生理紊乱的重要手段之一。怎样调节？应激反应的调控手段1.控制应激原2.药物干预镇痛镇静中药调理GC调节3.心理帮助4.生物治疗受体拮抗.5.肢体训练干预镇静和镇痛是镇静和镇痛是ICU治疗的基础治疗的基础治疗原发病.控制应激源镇痛镇痛抗焦虑，镇静抗焦虑，镇静呼吸呼吸循环支持循环支持抗感染，其它抗感染，其它通过通过镇痛镇静治疗镇痛镇静治疗使病人处于使病人处于“休眠休眠”状态，可减少不良刺激及交感神经的过状态，可减少不良刺激及交感神经的过度兴奋，降低代谢和氧耗，减轻强烈病理度兴奋，降低代谢和氧耗，减轻强烈病理因素造成进一步的伤害。因素造成进一步的伤害。这一治疗措施已得到广泛应用和认同。这一治疗措施已得到广泛应用和认同。理想的镇静药物理想的镇静药物理想镇静药物的重要性质快速起效停药后快速恢复循环呼吸功能抑制较轻，无肝肾副作用性价比优无药物间相互作用较宽的治疗剂量空间抑制不良自主神经和血流动力学反应控制疼痛，减轻紧张焦虑减少氧耗患者舒适，利于贯彻治疗方案 ICU镇痛镇静的目标镇痛镇静的目标咪唑安定丙泊酚阿片类右美托咪定呼吸稳定性+抗焦虑+镇静疗效+镇 痛+ +遗 忘+唤醒能力+ 常用镇静药物的临床作用对比常用镇静药物的临床作用对比中枢神经系统（中枢神经系统（CNS）是应激反应的起动和调控中心，对是应激反应的起动和调控中心，对刺激起整合调控作用。其中最密切相关的刺激起整合调控作用。其中最密切相关的部位是部位是蓝斑区、下丘脑和边缘系统蓝斑区、下丘脑和边缘系统。ACTHACTH脑桥蓝斑脑桥蓝斑 躯体刺激躯体刺激CRHCRH大脑皮层大脑皮层边缘系统边缘系统下丘脑的室旁核下丘脑的室旁核（PVNPVN）社会心理应激社会心理应激肾上腺肾上腺皮质皮质垂体垂体情绪反应肾上腺髓质肾上腺髓质GCGC儿茶酚胺儿茶酚胺23-Sep-2440急性创伤引发严重或持续生理紊乱急性创伤引发严重或持续生理紊乱特点特点应激反应强烈；应激反应强烈；缺血缺氧性损害明显缺血缺氧性损害明显存在多发伤问题，如常合并颅脑损存在多发伤问题，如常合并颅脑损伤，易出现呼吸功能障碍，常合并休克伤，易出现呼吸功能障碍，常合并休克, , 易易引发心肌缺血损伤；引发心肌缺血损伤；右旋美托咪啶特点及优势蓝斑又是下行延髓蓝斑又是下行延髓脊髓去甲肾上腺素脊髓去甲肾上腺素能通路的起源能通路的起源,其在伤害性神经递质的调其在伤害性神经递质的调控中起重要作用。控中起重要作用。Dexm作用于蓝斑核内作用于蓝斑核内2AAR，产生镇静，产生镇静催眠、催眠、抗焦虑作用抗焦虑作用, 并减少并减少NE释放，具有可唤醒，无明显呼吸抑制，一定镇释放，具有可唤醒，无明显呼吸抑制，一定镇痛优势。痛优势。脑干脑干蓝斑，是中枢神经对应激最敏感的蓝斑，是中枢神经对应激最敏感的部位。负责应激时的机体整体调控。部位。负责应激时的机体整体调控。成都军区昆明总医院急救部成都军区昆明总医院急救部7例健康志愿者，参与三次试验，两种药物剂量0.2 or 0.6g/kg/h或安慰剂，检测血压、心率、呼吸、PETco2、氧饱和度等，vas 评分/ OAA/S评分。右美托咪定的右美托咪定的镇静作用镇静作用0.2 与与 0.6g/kg/h的的右右美美托托咪咪定均产生定均产生明显的镇静明显的镇静输输注注60min两两剂剂量量的的 VAS评评分无差异分无差异Hall JE, et al.Anesth Analg, 2000,90:69970523-Sep-2443右美托咪定的右美托咪定的抗交感作用抗交感作用随机、双盲、安慰剂对照研究,41血管外科手术患者,麻醉诱导前20min,静注0.151.2 g/min右美托咪定（Dex）或安慰剂,至手术结束,评估两组血浆中去甲肾上腺素的浓度及尿液中甲基去甲福林的浓度从气管拔管时至PACU1小时后,右美托咪定组血浆中去甲肾上腺素的浓度,较安慰剂组有显著降低 (P0.05)术后右美托咪定组患者尿液中,甲基去甲基福林浓度较安慰剂组有显著降低Tanskanen PE，Anaesth， 200623-Sep-2444Dexm抗交感作用,降低血浆儿茶酚胺水平、降低血压和心率,减少心肌耗氧量,通过延长舒张期而增加左室冠脉血流。保证心内膜灌注，使心肌氧供和氧需趋于平衡，具有显著的抗心肌缺血作用。降低围术期心肌梗死的发生率和围术期总死亡率。动物试验以及临床研究提示右美托咪定可以显著减少心源性死亡。右美托咪定心肌保护作用心肌保护作用WjieysunderaDN，NaikJS，BetatieWS. 200323-Sep-2445Outcomes in Septic PatientsLorazepam Dexmed P valueMV free days1 (0,22)22 (5,25)0.019ICU LOS8.4 (6, 16)7.4 (5, 17)0.8028-day mortality*50%21%0.06Time to event analysis:28 day mortality- Hazard ratio 0.3 (0.1- 0.9). P= 0.036Pandharipande et al. Critical Care 2008, 12(Suppl 2):P275 Dex Long-term study outcomesOutcomeMidazn=122Dexmedn=244P valueTime within -2 to +1 RASS81%80.8%0.94Baseline delirium54.5%56%NSDelirium during DBT76%55%0.0004Delirium duration (mean)2.71.40.0001Time to extubation (median)138.4 h93.8 h0.02ICU LOS86.30.03Riker R. The Precedex ICU long term sedation trial results. SCCM, Feb 3Riker R. The Precedex ICU long term sedation trial results. SCCM, Feb 3rdrd, 2008, 2008Infection 20% 10% 0.02右美托咪啶在颅脑创伤右美托咪啶在颅脑创伤 镇静镇痛中的应用镇静镇痛中的应用成都军区昆明总医院急救部成都军区昆明总医院急救部 郝江郝江成都军区昆明总医院急救部成都军区昆明总医院急救部严重颅脑损伤严重颅脑损伤颅脑创伤（颅脑创伤（TBITBI）是常见急性伤害，是目前创伤死亡的）是常见急性伤害，是目前创伤死亡的主要原因，伤后继发性脑水肿、脑缺血和脑肿胀是其重主要原因，伤后继发性脑水肿、脑缺血和脑肿胀是其重要的病理机制。要的病理机制。近年，近年，TBITBI后神经内分泌免疫改变对病情发展转归的重要后神经内分泌免疫改变对病情发展转归的重要影响意义已是共识。影响意义已是共识。颅脑创伤越重，应激反应越强，其神经颅脑创伤越重，应激反应越强，其神经内分泌反应也越严重。内分泌反应也越严重。调节和控制调节和控制TBI后过度应激反应，是改善预后，防止继发性损后过度应激反应，是改善预后，防止继发性损伤的必然要求。伤的必然要求。脑内神经递质严重紊乱，脑内神经递质严重紊乱，微血管痉挛，自动调节功能障碍，脑缺血，内皮细胞损伤，微血管痉挛，自动调节功能障碍，脑缺血，内皮细胞损伤，血脑屏障受损，线粒体功能障碍，脂质过氧化等。血脑屏障受损，线粒体功能障碍，脂质过氧化等。成都军区昆明总医院急救部成都军区昆明总医院急救部病病 例例 资资 料料入入选28例，例，男男23例，女例，女5例，年例，年龄18-56岁。GCS评分分13-10者者21例，例，9-7分者分者7例，例，其中其中单纯性性颅脑伤10例，多例，多发伤18例。例。面罩及鼻面罩及鼻导管管给氧氧19例，呼吸机支持例，呼吸机支持9例（例（SIMV / Bilevel模模式）。式）。颅脑伤类型型:脑挫挫伤、蛛网膜下腔出血、弥散性、蛛网膜下腔出血、弥散性脑肿胀、颅内血内血肿；包括清；包括清创减减压手手术后后9例。例。成都军区昆明总医院急救部成都军区昆明总医院急救部试验数据试验数据疗效及治效及治疗结果果症状及体征（主述、生理指症状及体征（主述、生理指标及躯体反及躯体反应）减）减轻或消除或消除的的总有效率有效率为92.85%。其中其中单用右美托咪用右美托咪啶的有效率的有效率为85.71%。加用加用吗啡后症状仍不能控制者啡后症状仍不能控制者单纯性性颅脑伤者者为91.6%（11/12）；）；多多发伤者者为81.25%（13/16）。）。合并合并严重肺挫重肺挫伤、多、多发肋骨骨折并肋骨骨折并严重低氧血症重低氧血症1例；例；肢体肢体毁损伤创面感染并面感染并脓毒血症毒血症1例。例。本本组28例，死亡例，死亡2例。例。成都军区昆明总医院急救部成都军区昆明总医院急救部用用药后循后循环呼吸改呼吸改变症状及体征（主述、生理指症状及体征（主述、生理指标及躯体反及躯体反应）减）减轻或消除的或消除的总有效率有效率为92.85%。达达标后后观察，随察，随负荷量后症状的减荷量后症状的减轻，患者血，患者血压及心率均有所降低，及心率均有所降低，其中血其中血压下降具有下降具有统计学意学意义。平均平均动脉脉压（MAP）70 mmHg者分布如下：者分布如下：给药时间给药时间给药前给药前负荷后负荷后30min60min120min300min420min600min例数分布例数分布2/282/26/284/286/284/284/284/28呼吸呼吸频率、氧分率、氧分压（PO2）、二氧化碳分）、二氧化碳分压（PCO2）及潮气量（）及潮气量（VT）无明无明显改改变。心率有一定程度减慢，但影响不大，少数患者有心率有一定程度减慢，但影响不大，少数患者有较敏感表敏感表现（2/28，心率减慢心率减慢25%）。）。成都军区昆明总医院急救部成都军区昆明总医院急救部用用药前后生命体征前后生命体征变化化与用药前相比与用药前相比P 0.05成都军区昆明总医院急救部成都军区昆明总医院急救部血气及潮气量血气及潮气量监测结果果 与用药前对比与用药前对比P均均0.05成都军区昆明总医院急救部成都军区昆明总医院急救部脑外伤后微循环障碍脑外伤后微循环障碍右美托咪定循环循环? ICU里，既有严重创伤、手术、出血这样的急性应激，也需注意严重或持续应激引发的各种神经-内分泌紊乱，以及康复相关的方方面面。 患者男性，患者男性，3838岁岁 诊断：多发伤诊断：多发伤 创伤失血性休克、腹膜后血肿、肠挫伤、创伤失血性休克、腹膜后血肿、肠挫伤、肾挫伤、骨盆粉碎性骨折、左胫腓骨粉碎开放型骨折、中肾挫伤、骨盆粉碎性骨折、左胫腓骨粉碎开放型骨折、中等量胸腔积液、轻度肺挫伤。等量胸腔积液、轻度肺挫伤。 伤后伤后3 3小时经急诊收入小时经急诊收入ICUICU。经予以抗休克，支持及。经予以抗休克，支持及对症治疗，内脏伤无进一步发展，伤后病情稳定转骨科行对症治疗，内脏伤无进一步发展，伤后病情稳定转骨科行骨科手术。骨科手术。术后第术后第4 4日患者无明显上呼吸道感染及腹泻等诱日患者无明显上呼吸道感染及腹泻等诱因情况下，出现逐渐加重的呼吸困难、发音障碍、四肢无因情况下，出现逐渐加重的呼吸困难、发音障碍、四肢无力，再入力，再入ICUICU，并经脑脊液等检查证实为，并经脑脊液等检查证实为“格林巴利综合格林巴利综合征征”。后经免疫球蛋白冲击及呼吸支持等治疗，患者病情。后经免疫球蛋白冲击及呼吸支持等治疗，患者病情缓解脱机出科。缓解脱机出科。在第二次ICU住院过程中，此病人表现出一系列伴行症状。1.汗多，心率增快明显；2.情绪紧张，夜间失眠；3.胃储留，消化功能不佳。此病人发生了什么问题，产生的是什么效应如何处理应对常见身心疾病如何理解严重脑外伤后患者的情绪低迷、抑郁，以及免疫反应低下、甲状腺功能受抑、生长发育迟缓、伤口愈合不佳，性腺细胞抵抗等问题。GC持续增高？神经-内分泌-免疫紊乱？ 随着人们对应激的认识越来越深入应激干预及手段及随着人们对应激的认识越来越深入应激干预及手段及技术也更加多样化：技术也更加多样化：首先是尽快切断应激原首先是尽快切断应激原23-Sep-2463Progressive Muscle Relaxation 肌肉放松 Self-Massage 自我按摩 Stretching 伸展腰肢Stress-BustersStress-BustersDeep Breathing 深呼吸Meditation 沉思Self talk 自言自语Laughter 大笑