伊达比星（艾诺宁）的临床应用伊达比星（艾诺宁）的临床应用伊达比星的临床应用内容内容艾艾诺宁宁产品介品介绍艾艾诺宁在宁在AML（ Non-APL）的的临床床应用用艾艾诺宁在宁在APL的的临床床应用用伊达比星的临床应用产品急性白血病 慢性白血病淋巴瘤（NHLNHL）其他AML ALLAPL CMLCLL滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 复发难治AML伊达吡星氟达拉滨克拉屈滨 为适应症 为非适应症伊达比星的临床应用艾诺宁：新一代蒽环类药物BermanE,etal.Blood1991;77(8):1666-1674.柔红霉素艾诺宁独特的化学结构柔红霉素的蒽环结构4位的甲氧基移除，使艾诺宁抗肿瘤活性和亲脂性增强。伊达比星的临床应用艾诺宁：作用机制艾诺宁为细胞周期非特异性的细胞毒药物嵌入DNA双链的碱基间，断开DNA双螺旋结构，抑制DNA聚合酶和核酸合成，抑制DNA链的延伸、复制和转录，细胞死亡；抑制DNA拓扑异构酶，促使DNA链断裂，使细胞停留在细胞周期的G2期，DNA裂解，细胞凋亡。伊达比星的临床应用药理学和药代动力学优势抗肿瘤活性强，作用时间长伊达比星和其代谢产物（伊达比星醇）有同样的抗肿瘤活性，两者抗瘤活性均强于柔红霉素1。伊达比星醇有更长的半衰期，长达72小时3,在体内抗肿瘤作用时间长。降低原发耐药导致的诱导治疗失败体外试验表明：和DNR相比，耐药细胞对伊达比星显示较低程度的交叉耐药。临床研究证明：伊达比星可以显著降低初治AML原发耐药的发生2。可以透过血脑屏障，进入中枢神经系统伊达比星醇可穿过血脑屏障4，治疗CNSL。1、AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.2、BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-32733、产品说明书;4、JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-6528伊达比星的临床应用对CCRF-CEMCCRF-CEM的生长抑制率（% %）对CCRF-CEMCCRF-CEM的DNADNA破坏率（% %）伊达比星及代谢产物均有抗肿瘤活性AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.伊达比星伊达比星代谢物*柔红霉素阿霉素代谢物柔红霉素代谢物阿霉素10010080806060404020200 0百分比10010014.314.352.152.12.12.11.21.23.33.30.90.90.10.1CCRF-CEMCCRF-CEM人类白血病细胞株100100100100100100伊达比星的临床应用BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.CEM：淋巴细胞敏感细胞株；CEM-VBL：淋巴细胞耐药细胞株HL-60：髓细胞敏感细胞株；HL-60/RV+：髓细胞耐药细胞株淋巴细胞白血病细胞株髓细胞白血病细胞株IDAIDAIDAIDADNRDNRDNRDNRIDAIDAIDAIDADNRDNRDNRDNRCEM-VBLCEM-VBLCEMCEMHL-60/RV+HL-60/RV+HL-60HL-6010010080806060404020200 0ControlGrowth%ControlGrowth%伊达比星对多药耐药细胞作用伊达比星的临床应用BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.显著降低AML病人的原发耐的机率MSKCCMSKCC研究USUS多中心研究SEGSEG研究IDADNRP值IDADNRP值IDADNRP值入组606097111103106完全缓解48(80%)35(58%).00568(70%)65(59%).0874(69%) 63(55%).08原发耐药8(13%)21(35%).0060060060066(6%)22(20%).004.004.004.00413(13%)26(25%).03.03.03.03伊达比星的临床应用ArcamoneF,CancerResearch1985;45:5995-5999.静脉注射伊达比星15mg/m15mg/m2 2后的平均血浆浓度伊达比星伊达比星代谢产物血浆浓度（ng/mlng/ml）505010105 51 11 1 4 48 824243636484872729696小时代谢产物半衰期时间更长伊达比星的临床应用CCSGCCSG研究显示，伊达比星静脉注射后18-3018-30小时，脑脊液中伊达比星与伊达比星活性代谢产物的药物检出率分别为9.5%9.5%和95.2%95.2%JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-6528代谢产物可穿过血脑屏障 9.5%9.5%95.2%95.2%n=21n=21脑脊液中药物检出率% %伊达比星伊达比星代谢产物伊达比星醇10010080806060404020200 0伊达比星的临床应用内容艾诺宁产品介绍艾诺宁在AML（ Non-APL）的临床应用艾诺宁在APL的临床应用伊达比星的临床应用法国ALFA-9801研究患者来源：1999年12月-2006年9月间入组的478例50-70岁的初发非M3的AML患者 (中位年龄60岁)，比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效第一组柔红霉素80mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第二组伊达比星12mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第三组伊达比星12mg/m2d1-4阿糖胞苷200mg/m2d1-7巩固第一疗程柔红霉素80mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4巩固第一疗程伊达比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4巩固第二疗程柔红霉素80mg/m2d1-2阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4巩固第二疗程伊达比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4第1次随机分组+挽救治疗CRCRCR无后续治疗rIL-2维持第2次随机分组PautasC,etal.JClinOncol2010;28(5):808-814.伊达比星的临床应用伊达比星方案比大剂量柔红疗效更好伊达比星的临床应用AML92研究化疗流程图（芬兰白血病研究组）研究方案特点诱导治疗和巩固治疗都使用伊达比星进行治疗巩固治疗多次中大剂量的阿糖胞苷联合化疗对327例非移植患者进行10年生存随访KoistinenP,etal.EurJHaematol2007;78(6):477-486.*60岁初治患者伊达比星12mg/m2IVD1,3,5巯基嘌呤75mg/m2POBIDD1(-7)-9初始原发AML患者中位年龄48(16-65)岁(N=327)阿糖胞苷50mg/m2IV推注D1100mg/m2IV滴注D1(-7)-9伊达比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5*米托蒽醌12mg(8mg)/m2IVD2-5依托泊苷100mg/m2IVD1-4阿糖胞苷1.0g(0.5g)/m2IVBIDD1-4安吖啶115mg/m2IVD1-5阿糖胞苷3.0g/m2BIDD1-2伊达比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5第1疗程诱导治疗第2疗程*第3疗程第4疗程第5疗程*如第1疗程达到CR则视第2疗程为巩固治疗，如第1疗程未达到CR则视第2疗程为再次诱导治疗*首轮87例患者接受阿糖胞苷2.0g(1.5g)/m2治疗括号中为56岁患者的剂量伊达比星的临床应用诱导治疗结果Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441伊达比星的临床应用OS（1）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441未移植202202例病人中位生存时间：2.22.2年 5 5年生存率：4343，1010年生存率：37%37%伊达比星的临床应用OS （2）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441P=NSP=NS55年生存率 1010年生存率 6060岁患者 45%38%45%38%6060岁患者 39%31%39%31%伊达比星的临床应用SwedenSweden研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究，为同期瑞典进行的最大规模的瞻性临床研究，为同期瑞典进行的最大规模的AMLAML临床研究临床研究患者来源患者来源：19971997年年1 1月月20032003年年6 6月间入组的月间入组的279279例初发的非例初发的非M3M3的的AMLAML患者，中位年龄患者，中位年龄5151岁（岁（18186060岁）；岁）；涉及瑞典的涉及瑞典的1818家医院和家医院和4 4家骨髓移植中心；覆盖全国一家骨髓移植中心；覆盖全国一半人口，约半人口，约350350万；入组患者占同期万；入组患者占同期AMLAML患者的患者的77%77%。研究目的：研究目的：以标准以标准IAIA方案诱导治疗方案诱导治疗AMLAML，按危险分层进行大，按危险分层进行大剂量剂量Ara-CAra-C联合方案巩固及干细胞移植，长期随访疗效数据。联合方案巩固及干细胞移植，长期随访疗效数据。Sweden研究Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.伊达比星的临床应用Sweden研究WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.原发/继发AML患者 (N=279)中位年龄：51岁 (18-60岁)IA方案伊达比星12mg/m2/d3阿糖胞苷200mg/m2/d7高危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5安吖啶150mg/m2/d5阿糖胞苷100mg/m2/d7依托泊苷110mg/m2/d5未CRCR中低危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6伊达比星8mg/m2/d3+阿糖胞苷800mg/m2/d3+依托泊苷150mg/m2/d3高危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6中低危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5巩固治疗第1疗程巩固治疗第2疗程巩固治疗第3疗程诱导治疗中位随访期：90(61137)个月入组患者中93%为中高危患者CR伊达比星的临床应用伊达比星方案的总缓解率高达伊达比星方案的总缓解率高达80%80%WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.伊达比星的临床应用4 4年总生存率22伊达比星的临床应用伊达比星方案是高缓解率和高生存率的保障不同年龄段、不同危险程度，伊达比星经多个国际临床验证，CRCR率均80%80%多个国际多中心临床研究证实标准剂量的伊达比星CRCR率 80%80%伊达比星的临床应用小结AML（Non-APL）伊达比星全程治疗AML缓解率高、生存率高药物作用机制证实，伊达比星是更具优势的蒽环类药物；伊达比星全程治疗AMLCR率可达82%，5年OS 43%，10年OS可达37%；相对于柔红霉素，伊达比星的累积心脏毒性风险低；NCCN指南和急性髓系白血病中国诊疗指南推荐：伊达比星用于AML一线治疗。伊达比星的临床应用艾诺宁定位：AML全程治疗的关键药物诱导治疗首选艾诺宁足剂量一个疗程巩固治疗至少再使用艾诺宁足剂量一个疗程维持治疗（第五疗程）建议使用艾诺宁足剂量一个疗程伊达比星的临床应用内容艾诺宁产品介绍艾诺宁在AML（ Non-APL）的临床应用艾诺宁在APL的临床应用伊达比星的临床应用艾诺宁全反式维甲酸(ATRA) APL(M3)的最佳治疗伊达比星的临床应用APL的临床特征 早幼粒细胞浆内充满异常颗粒 常伴有出血倾向，发生率达72%94%，严重者出现 DIC； 90%的患者出现特异性染色体t（15；17）（q22；q12） 改变； 对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在细胞毒药物化 疗时，约有10%20%患者死于出血； 维A酸诱导APL细胞分化，砷剂诱导细胞凋亡； 持续缓解时间较长，是可治愈的恶性疾病。伊达比星的临床应用2000年以“诱导分化+伊达比星”研究结论成为国际公认的个体化分层治疗的标准PETHEMA协作组(LPA96)和GIMEMA协作组(AIDA0493)联合研究显示：初始白细胞和血小板计数不同的患者，生存数据存在显著差异。自2000年联合研究结果公布后，后续LPA99/2005和AIDA2000研究，以APL2000等所有研究均依据此标准进行分层治疗。并成为NCCN指南的分层标准SanzMA,etal.Blood2000;96:1247-1253.NCCNGuidelineTMAcuteMyeloidLeukemiaGuidelineVersion2.2011.伊达比星的临床应用为什么要按危险度分层治疗为什么要按危险度分层治疗LPA96PFSEFSaccordingtopresentingWBCcount高WBC患者复发率高LPA96_Blood_1999伊达比星的临床应用低危低危中危中危高危高危WBC（109/L）101010PLT（109/L）40 40 不定不定JointStudyofPETHEMAandGIMEMASanzMA,etal.Blood2000;96:1247依据什么标准进行分层治疗伊达比星的临床应用LPA96LPA96不分层与不分层与LPA99LPA99分层治疗的比较分层治疗的比较LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，加大了伊达比星用药剂量62.5%MTZ（米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。Blood.2004;103:1237LPA993年随访Blood.2008;112:3130LPA995年随访伊达比星的临床应用LPA96LPA96、LPA99LPA99的的DFSDFS与与CIRCIR的比较的比较LPA99中3年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为9%和88%。这一结果优于LPA96研究的结果（P值分别为0.02及 0.03）Blood.2004;103:1237LPA993年随访Blood.2008;112:3130LPA995年随访伊达比星的临床应用加大加大IDAIDA剂量后，剂量后，3 3年累积复发率降低年累积复发率降低50%50%通过增加伊达比星剂量，中高危患者复发率下降50%全体患者复发率下降47%Blood.2004;103:1237LPA993年随访Blood.2008;112:3130LPA995年随访伊达比星的临床应用LPA99LPA99研究高危患者研究高危患者5 5年复发率仍高！年复发率仍高！不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P.0001。如何进一步降低高危组复发率？如何优化中低危治疗方案？Blood.2008;112:3130LPA995年随访伊达比星的临床应用分层巩固的持续优化分层巩固的持续优化-从从LPA96LPA96、LPA99LPA99到到LPA2005LPA2005LPA2005在LPA99危险分层治疗的基础上：1、所有巩固治疗均使用ATRA2、高危加用中剂量Ara-C3、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%以减轻化疗负担MTZ减量40%Blood.2010;115:5137LPA2005伊达比星的临床应用LPA2005LPA2005研究结果研究结果高危组:增加中剂量Ara-C后，CIR显著降低 P=0.03中低危组:降低MTN剂量后，疗效没有降低。LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异Blood.2010;115:5137LPA2005伊达比星的临床应用增加中剂量增加中剂量Ara-CAra-C，高危组患者，高危组患者4 4年复发率再次下降近年复发率再次下降近50%50%Blood.2010;115:5137LPA2005伊达比星的临床应用中国诊疗指南推荐中国诊疗指南推荐APLAPL诱导和巩固治疗诱导和巩固治疗全程使用伊达比星全程使用伊达比星伊达比星的临床应用定位：艾诺宁-全反式维甲酸(ATRA) 治疗APL(M3)的最佳伙伴诱导治疗首选艾诺宁1个疗程巩固治疗使用艾诺宁2个疗程伊达比星的临床应用小结APL伊达比星联合ATRA是APL个体化分层治疗的基石伊达比星联合诱导分化：高危患者复发率降低近50%；相对于柔红霉素，伊达比星累积心脏毒性风险更低；国内外权威诊疗指南推荐，伊达比星作为APL诱导加 巩固的全程治疗用药。伊达比星的临床应用谢谢！伊达比星的临床应用伊达比星的临床应用