第八章第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体及其编码分子贵阳医学院免疫学教研室 二0一一年九月 教学内容1. MHC结构及其多基因特性2. MHC的多态性3. MHC分子和抗原肽的相互作用4. MHC的生物学功能5. HLA与临床医学 n掌握：掌握：1. MHC1. MHC及及HLAHLA复合体的概念复合体的概念 分子的结构、分布及功能分子的结构、分布及功能n 熟悉：熟悉：的基因结构及多基因特性的基因结构及多基因特性 分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用n 了解：了解：与临床医学的关系与临床医学的关系 教学要求4MHCMHC分子的发现分子的发现 19391939年，年，SnellSnell发现小鼠红细胞血型抗原发现小鼠红细胞血型抗原IIII与皮肤组织移与皮肤组织移植排斥有关，称为植排斥有关，称为H-2H-2分子分子(histocompatibility-2(histocompatibility-2）。）。 随随后确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染后确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。色体上的多个基因决定。 19581958年年DaussetDausset发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原，并称细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原，并称为人类白细胞抗原（为人类白细胞抗原（HLAHLA分子）。分子）。 Genetically, the rejection of grafts depends on both MHCand minor H antigen (mH) loci 各种动物都有各种动物都有MHCMHC，人类的，人类的MHCMHC统称为统称为HLAHLA基因基因复合体，小鼠的复合体，小鼠的MHCMHC称为称为H-2H-2复合体。复合体。主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC） 是位于脊椎动物某染色体上一组紧密连锁的基是位于脊椎动物某染色体上一组紧密连锁的基因群，其编码的分子因群，其编码的分子在启动特异性免疫应答中起重在启动特异性免疫应答中起重要作用要作用。 MHC MHC 编码蛋白抗原的基因组编码蛋白抗原的基因组 MHCMHC分子分子 MHCMHC编码的蛋白分子（抗原）编码的蛋白分子（抗原）第一节 MHC结构及其多基因特性多基因性是指多基因性是指MHCMHC由一组位置相邻的基因座位由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。组成，各自的产物具有相同或相似的功能。一、一、MHC结构结构（一）MHC在染色体上的定位HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。H-2复合体位于小鼠第17号染色体。（二）经典（二）经典MHC-I类和类和MHC-II类基因结构类基因结构经典HLA-I类基因包括B、C、A三个座位。经典HLA-II类基因包括DP、DQ、DR三个亚区组成。FGHAECBC2BfC4AC4BDRADRBDQADQBDPADPBDRADRB9DRB3DRB2DRB1DQA1DQB1DQB3DQA2DQB2DOBTAP2PSMB8TAP1PSMB9DMBDMADOADPABDPB1DPA2DPB2TAPBPCLASS IIMICAMICBIBLLTATNFLTBB144HSP70C2BfC4ACY021C4BCLASS IIICLASS ICentromerePseudogenesClassical class I and II genesImmune function-related genes（三）免疫功能相关基因（三）免疫功能相关基因1、血清补体成分编码基因、血清补体成分编码基因2、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因3、非经典、非经典I类基因类基因4、炎症相关基因、炎症相关基因二、二、HLA I类和类和II类基因的表达类基因的表达产物产物-HLA分子分子HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。I类分子分布于所有有核细胞表面II类分子由仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞。（一）（一）HLA-I类分子类分子1、组成、组成： a a链链: HLA-I类基因区编码类基因区编码; b b2m链链: 15号染色体编码号染色体编码b b2mS Sa a2a a3S Sa a1S S与与CD8分子分子结合的部位结合的部位2、结构：、结构：1）抗原结合槽：）抗原结合槽： 1和和22、Ig样区：样区： 3（结合（结合CD8）和）和2m（稳定）（稳定）3、跨膜区：锚定、跨膜区：锚定4、胞内区：信息传递、胞内区：信息传递 1 1、组成：、组成： 由由a a链和链和 b b链组成，均由链组成，均由HLA-II类基因区编码。类基因区编码。S SS Sb b1b b2a a2a a1S S与与CD4分子分子结合的部位结合的部位（二）（二）HLA-II类分子类分子2、结构：、结构：1）抗原结合槽：）抗原结合槽：1和和1组成组成2）Ig样区：样区：2和和2 （结合（结合CD4）组成）组成3）跨膜区：锚定）跨膜区：锚定4）胞内区：信息传递）胞内区：信息传递（三）两类等位基因表达具有共显性特点（三）两类等位基因表达具有共显性特点第二节第二节 MHC的多态性的多态性多态性多态性(polymorphism): 一个基因座位一个基因座位上存在多个等位基因（上存在多个等位基因（allele）。即）。即群体群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别差别。第三节第三节 MHCMHC的多态性的多态性一、多态性： HLA是人体多态性最丰富的基因系统。二、多态性的产生及其意义 赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭,是长期自然选择的结果。多基因性（polygeny ）：指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。多态性(polymorphism)：指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。不同个体具有不同DNA序列，编码不同的蛋白分子。 DPB DPA DQB DQA DRB DRA C4B C4A Bf C2 B C E A F G others Class II class III class I1102257284583175325592.1885 alleles In 22 Loci-Data up to July 20041241552连锁不平衡（linkage disequilibrium):分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。北方汉族人群分属HLA两个II类基因座位的等位基因频率是：DRB1*0901: 15.6%； DQB1*0701: 21.9%它们同时出现在一条染色体上的理论值为:3.4%（0.034 = 0.156 ）；但实际值为11.3%。后者明显增高，表明在自然选择的作用下，北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型。单体型(haplotype): 染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽与一、抗原肽与HLAHLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础抗原肽的锚定氨基酸与抗原肽的锚定氨基酸与HLA分子的抗原结合沟槽。分子的抗原结合沟槽。HLAHLA分子的肽结合沟槽分子的肽结合沟槽HLA-I类分子凹类分子凹槽接纳槽接纳8-10个氨个氨基酸残基基酸残基HLA-II类分子类分子凹槽接纳凹槽接纳13-17个氨基酸残基个氨基酸残基二、抗原肽与二、抗原肽与HLAHLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点一定的专一性，但非严格的一对一。一定的专一性，但非严格的一对一。包容性：一种类型包容性：一种类型HLAHLA分子识别一群带有分子识别一群带有特定共同基序的肽段。特定共同基序的肽段。T L W V D P YLVL L D V PIAVS L L P AIVLY M N G T M SLM L L A LL YLA L W LF F GLDIIRPQPEDK E L KNIEAEQCVKFTDRWDA P N TSLYYTKFTPEY L LTERYPTALADD PILVVVVVTSLKDK KLYK G PA Y D 1 2 3 4 5 6 7 8 9等位基因 抗原肽氨基酸残基组成 残基数 抗原肽来源HLA-A* 0201 （I 类）HLA-DRB1* 0405 （II 类） 9 910 9 9 91413141715蛋白磷酸酶389-397BCTI蛋白103-111IP-30信号肽27-35酪氨酸激酶369-377酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原热休克蛋白68-81ras相关蛋白86-982微球蛋白83-96PKM2 101-117组织蛋白酶C62-76 核心序列残基（锚着位） 核心序列残基 非核心序列残基抗原肽与MHC分子相互作用的包容性共用基序 x L/M x x x x x x L/V第四节第四节 MHCMHC分子的生物学功能分子的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫对抗原肽和MHC分子的双重识别 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽形成MHC分子-抗原肽复合物 供T细胞识别 形成MHC 抗原肽- TCR三分子复合体 启动特异性免疫应答。抗原抗原X特异性的特异性的TCR与与APC之间之间MHC型型别相同别相同识别识别抗原相同，但抗原相同，但MHC型别不同型别不同 不识别不识别MHC型别相同，型别相同，但抗原不同但抗原不同 不识别不识别MHC限制性MHC限制性2.2.参与构成自身免疫性，参与参与构成自身免疫性，参与T T细胞的分化细胞的分化3.3.决定疾病易感者个体差异决定疾病易感者个体差异4.4.参与构成种群基因结构的异质性参与构成种群基因结构的异质性二二. .作为调节分子参与固有免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答 1.1.编码补体基因编码补体基因2.2.非经典非经典I I类基因类基因3.3.炎症相关基因炎症相关基因 第四节 HLA与临床医学HLAHLA与器官移植与器官移植HLAHLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联HLAHLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学强直性脊柱炎 ankylosing spondylitis 1947 1957 1967 1977100 80 60 40 20 0 20 （RR） 354 376 90 98 55 109 213 270HLA-B27 positive（） relative riskOrientalCaucasoidBlackArabianIndianSingaporeAScontrolThe subject with HLA-B27 allele is highly susceptibleto ankylosing spondylitis (AS)强直性脊柱炎肺肾综合症谷蛋白敏感性肠病遗传性血色素沉着胰岛素依赖性糖尿病多发性硬化重症肌无力睡眠病反应性关节炎Reiter综合症类风湿性关节炎干燥综合症系统性红斑狼疮