肺高血压指南解读肺高血压指南解读n医学博士，副主任医师医学博士，副主任医师n卫生部心脏介入培训导师卫生部心脏介入培训导师n欧洲心脏病学会欧洲心脏病学会(ESC)，欧洲心脏节律协会，欧洲心脏节律协会(EHRA)会员会员n被被ESC邀请为邀请为E-journal of Cardiology Practice的撰稿人的撰稿人n擅长房颤、室性心动过速的射频消融治疗，华西擅长房颤、室性心动过速的射频消融治疗，华西医院房颤镶嵌治疗学组负责人医院房颤镶嵌治疗学组负责人n负责多项省科技厅、卫生厅、国家自然科学基金负责多项省科技厅、卫生厅、国家自然科学基金项目。近期发表及已接收项目。近期发表及已接收SCI文章文章8篇篇个人简介个人简介病例病例v38岁，女性岁，女性v心累气促心累气促3+年，晕厥年，晕厥2次次v心界不大，心律齐，心界不大，心律齐，P2亢进，未闻及杂音亢进，未闻及杂音诊断是什么？诊断是什么？v肺动脉高压的原因？肺动脉高压的原因？v需要做什么检查？需要做什么检查？肺动脉高压的定义肺动脉高压的定义v肺高血压（pulmonary hypertension，PH）是一大类以肺动脉压力增高，伴或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡vPH诊断标准：在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉平均压（mPAP）25 mm Hg定义的辨析定义的辨析v肺高血压肺高血压是指肺内循环系统发生高血压，包括PAH、肺静脉高压和混合性肺高血压 pulmonary hypertension PHv肺动脉高压肺动脉高压是指孤立的肺动脉血压增高，而肺静脉压力正常，主要原因是小肺动脉原发病变或其他的相关疾病导致肺动脉阻力增加，表现为肺动脉压力升高而肺静脉压正常pulmonary arterial hypertension PAH肺动脉高压指南的变迁肺动脉高压指南的变迁肺动脉高压指南的变迁肺动脉高压指南的变迁2008年年Dana Point会议肺循环高压临会议肺循环高压临床诊断分类床诊断分类v1 PAHv1.1 IPAHv1.2 遗传性遗传性PAHv1.2.1 骨形成蛋白受体骨形成蛋白受体基因（基因（BMPR2）突变）突变v1.2.2 活化素受体样激酶活化素受体样激酶（ALK-1），转化生），转化生长因子长因子-受体受体（endoglin）（伴或不伴遗传）（伴或不伴遗传性出血性毛细血管增多症）基因突变性出血性毛细血管增多症）基因突变v1.2.3 未知基因突变未知基因突变v1.3 药物和毒物诱导药物和毒物诱导v1.4 相关因素所致相关因素所致v1.4.1 结缔组织病结缔组织病v1.4.2 HIV感染感染v1.4.3 门脉高压门脉高压v1.4.4 先天性心脏病先天性心脏病v1.4.5 血吸虫病血吸虫病v1.4.6 慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血v1.5 新生儿持续性新生儿持续性PHv1肺静脉闭塞病（肺静脉闭塞病（PVOD）和（或）肺毛细血）和（或）肺毛细血管瘤样增生症（管瘤样增生症（PCH）v2 左心疾病相关性PHv2.1 收缩功能障碍v2.2 舒张功能障碍v2.3 心脏瓣膜疾病2008年年Dana Point会议肺循环高压会议肺循环高压临床诊断分类临床诊断分类v3 3 与呼吸系统疾病或缺氧相关与呼吸系统疾病或缺氧相关的的PHPHv3.1 3.1 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病v3.2 3.2 间质性肺疾病间质性肺疾病v3.3 3.3 其他同时存在限制性和阻其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病塞性通气功能障碍的肺疾病v3.4 3.4 睡眠呼吸障碍睡眠呼吸障碍v3.5 3.5 肺泡低通气综合征肺泡低通气综合征v3.6 3.6 慢性高原病慢性高原病v3.7 3.7 肺泡肺泡- -毛细血管发育不良毛细血管发育不良v5 5 机制不明或多种因素所致机制不明或多种因素所致PHPHv5.1 5.1 血液系统疾病：骨髓增生血液系统疾病：骨髓增生性疾病，脾切除性疾病，脾切除v5.2 5.2 全身性疾病：结节病，肺全身性疾病：结节病，肺朗格汉斯组织细胞增多症，淋朗格汉斯组织细胞增多症，淋巴管肌瘤病，多发性神经纤维巴管肌瘤病，多发性神经纤维瘤，血管炎瘤，血管炎v5.3 5.3 代谢性疾病：糖原累积病，代谢性疾病：糖原累积病，戈谢病，甲状腺疾病戈谢病，甲状腺疾病v5.4 5.4 其他：肿瘤性阻塞，纤维其他：肿瘤性阻塞，纤维性纵膈炎，长期透析的慢性肾性纵膈炎，长期透析的慢性肾衰竭衰竭4 4 慢性血栓栓塞性肺高压慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPHCTEPH）肺动脉高压的病理肺动脉高压的病理v内膜、中膜肥厚，增殖和纤维化v血管周围炎症细胞浸润、局部血栓形成等肺动脉高压的病理肺动脉高压的病理v丛样病变丛样病变Plexiform lesions（严重（严重PH的的特异性病变）特异性病变）肺动脉高压的病理肺动脉高压的病理v炎症细胞炎症细胞浸润肺血浸润肺血管管病理生理及发病机制病理生理及发病机制如何诊断肺动脉高压如何诊断肺动脉高压v最常见的症状：最常见的症状： 活动时气短（劳力性呼吸困难，右心功能不全）活动时气短（劳力性呼吸困难，右心功能不全）（98.6%） 乏力（心输出量下降，组织缺氧）乏力（心输出量下降，组织缺氧） 晕厥（肺小动脉痉挛，心律失常，脑组织供血减少晕厥（肺小动脉痉挛，心律失常，脑组织供血减少) )（26.4%）v少见的严重症状：少见的严重症状： 咯血（肺毛细血管破裂）咯血（肺毛细血管破裂）（20.8%） 声嘶（肺动脉扩张压迫喉返神经）声嘶（肺动脉扩张压迫喉返神经） 心绞痛（右心室肥厚，冠脉灌流减少）心绞痛（右心室肥厚，冠脉灌流减少） 外周性水肿及腹胀（右心衰竭）外周性水肿及腹胀（右心衰竭） 症状症状( (非特异性非特异性非特异性非特异性) ) ) )病史病史v既往史：有无先天性心脏既往史：有无先天性心脏病、结缔组织病、病、结缔组织病、HIV感感染史、肝病、贫血和鼻出染史、肝病、贫血和鼻出血血v个人史：有无接触油类、个人史：有无接触油类、减肥药服用史及吸毒史减肥药服用史及吸毒史*婚育史：有无习惯性流产婚育史：有无习惯性流产史史v家族史：家族中有无其他家族史：家族中有无其他PAH患者患者v提示肺高压的表现：提示肺高压的表现： P2亢进亢进 右心室抬举感右心室抬举感 收缩期杂音（肺动脉瓣区喷射性，三尖瓣区返流性）收缩期杂音（肺动脉瓣区喷射性，三尖瓣区返流性） 舒张期杂音（相对的肺动脉瓣关闭不全）舒张期杂音（相对的肺动脉瓣关闭不全） 右心室右心室S4奔马律奔马律v提示右心室衰竭的表现：提示右心室衰竭的表现： 颈静脉怒张颈静脉怒张 右心室右心室S3奔马律奔马律 肝肿大肝肿大 水肿水肿 腹水腹水体体 征征诊断诊断PAH之前之前诊断诊断PAH之后之后超声心动图超声心动图v估测肺动脉收缩压。伯努利公式：RVSP=4V2+RAP（右房压）v评估右房压、左右室大小、三尖瓣收缩期位移（TAPSE）、Tei指数、有无心包积液。v病因诊断：发现心内畸形、大血管畸形等，并可排除左心病变所致的被动性肺动脉压力升高肺通气灌注扫描v诊断CTEPH的敏感性优于CT肺动脉造影敏感性特异性准确性Planar V/Q0.760.850.81V/Q SPECT0.970.910.94CTPA0.860.980.93胸部高分辨率胸部高分辨率CT（HRCT）及）及CT肺动肺动脉造影（脉造影（CTPA）v了解有无肺间质病变及其程度、肺及胸腔有无占位病变、肺动脉内有无占位病变、血管壁有无增厚睡眠监测睡眠监测v约有15%阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并PHMRI评价评价PAH心导管检查：金标准v心率、体循环血压和动脉血氧饱和度心率、体循环血压和动脉血氧饱和度v上下腔静脉压力、血氧饱和度和氧分压上下腔静脉压力、血氧饱和度和氧分压v右心房、右心室压力，血氧饱和度右心房、右心室压力，血氧饱和度v肺动脉压力（肺动脉压力（PAP）和混合静脉血氧饱和度（）和混合静脉血氧饱和度（SvO2）vPCWPvCO、心指数（、心指数（CI）v全肺阻力、肺动脉阻力和体循环阻力全肺阻力、肺动脉阻力和体循环阻力v对疑诊门脉高压相关对疑诊门脉高压相关PAH患者还需测量肝静脉压力梯度患者还需测量肝静脉压力梯度（5 mm Hg）提示门脉压力增高）提示门脉压力增高急性肺血管扩张试验药物使用方法急性肺血管扩张试验药物使用方法药药物物给药给药途径途径半衰期半衰期起始起始剂量剂量使用方法使用方法腺苷静脉注射510秒50 g/（kgmin） 1、每2分钟增加25 g/（kgmin），至最大量200300 g/（kgmin）或最大耐受量2、在泵入过程中采集肺动脉压力最大下降幅度值，而非在停止泵入时采集伊洛前列素雾化吸入525分钟20 g1、可使空气压缩或超声雾化吸入设备，需保证雾化颗粒大小适合雾化颗粒大小适合雾粒沉积于肺泡组织2、吸入需持续10分钟以上3、一般可直接应用伊洛前列素原液进行雾化吸入。对于气道高反应患者或吸入过程中出刺激性咳嗽的患者可使用生理盐水或注射用1:1稀释后再行吸入4、采集从吸入开始后至吸入停止后15分钟内肺动脉压力最大下降幅度急性肺血管扩张试验阳性标准急性肺血管扩张试验阳性标准vmPAP下降幅度超过10 mm Hg且绝对值40 mm Hg，同时CO增加或不变。vIPAH患者中仅约10%急性肺血管扩张试验呈阳性，阳性患者可以口服CCBs治疗。但治疗12个月后需复查急性肺血管扩张试验，以判断患者对CCBs是否持续敏感。病例的心导管检查病例的心导管检查对对PH预后的评估预后的评估WHO心功能分级评价标准心功能分级评价标准v级 患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或黑蒙v 患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥v 患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥v 患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都可加重症状6 6分钟步行距离分钟步行距离v美国原发性肺动脉高压研究小组美国原发性肺动脉高压研究小组 (NEJM 1996):(NEJM 1996): 6 6分钟步行距离、心功能和血流动力分钟步行距离、心功能和血流动力学与生存率相关学与生存率相关vHoeper et al (NEJM 2000):Hoeper et al (NEJM 2000): 6 6分钟步行距离和血流动力学相关分钟步行距离和血流动力学相关vMiyamoto et al (AJRCCM 2000):Miyamoto et al (AJRCCM 2000):6 6分钟步行距离与生存率相关分钟步行距离与生存率相关vSitbon et al. (JACC 2002):Sitbon et al. (JACC 2002): 静脉注射前列环素的患者静脉注射前列环素的患者6 6分钟步行分钟步行距离与生存率相关距离与生存率相关Miyamoto et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-492Sitbon et al. JACC 2002; 40:780-8Borg呼吸困难分级指数呼吸困难分级指数v0级没有任何呼吸困难症状级没有任何呼吸困难症状v级呼吸困难症状非常非常轻微（刚刚能察觉到）级呼吸困难症状非常非常轻微（刚刚能察觉到）v1级呼吸困难症状非常轻微级呼吸困难症状非常轻微v2级呼吸困难症状轻微（轻）级呼吸困难症状轻微（轻）v3级有中等程度的呼吸困难症状级有中等程度的呼吸困难症状v4级呼吸困难症状稍微有点重级呼吸困难症状稍微有点重v5级呼吸困难症状严重（重）级呼吸困难症状严重（重）v6级级v7级呼吸困难症状非常重级呼吸困难症状非常重v8级级v9级级v10级呼吸困难症状非常非常重（最重）级呼吸困难症状非常非常重（最重）评价评价PAH患者病情严重程度、稳定性患者病情严重程度、稳定性和预后的重要参数和预后的重要参数预后较好预后较好预后相关因素预后相关因素预后较差预后较差无右室衰竭的临床证据有慢症状进展速度快无晕厥有I 级或级WHO心功能分级级500 m6MWT300 m500 pg/ml血浆BNP水平180 pg/ml300 pg/ml血浆NT-proBNP水平1500 pg/ml无心包积液超声心动图有心包积液右房压8 mm Hg血流动力学右房压15 mm Hg心指数2.5 L/（minm2）心指数2.0 L/（minm2）TAPSAE1.5 cmTAPSAE2.0 cm PAH患者随访内容及间隔时间流程患者随访内容及间隔时间流程基线基线每每3-6月月初治或改变治疗后初治或改变治疗后3-4月月临床恶化时临床恶化时临床评价，WHO心功能分级、ECG6MWTBNP/NT-proBNP动脉血气分析超声心动图右心导管检查治治 疗疗分类和治疗之间的关联分类和治疗之间的关联肺动脉高压肺动脉高压特发性特发性可遗传性可遗传性药物和毒物药物和毒物相关性相关性PAH前列环素前列环素, 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶磷酸二酯酶5抑制剂抑制剂左心疾病相关的肺动脉高压左心疾病相关的肺动脉高压舒张和收缩功能不全舒张和收缩功能不全瓣膜疾病瓣膜疾病ACEI, 受体受体阻滞剂阻滞剂瓣膜置换、其它瓣膜置换、其它与肺部疾病或缺氧相关的肺动脉高压与肺部疾病或缺氧相关的肺动脉高压改善通气，长期氧疗改善通气，长期氧疗慢性血栓慢性血栓/栓塞性肺动脉高压栓塞性肺动脉高压肺动脉血栓内膜剥脱术肺动脉血栓内膜剥脱术内科治疗与肺动脉高压相同内科治疗与肺动脉高压相同原因不明或多因素所致原因不明或多因素所致PH无建议无建议分分分分 类类类类治治 疗疗肺静脉闭塞症肺静脉闭塞症 和肺毛细血管瘤相和肺毛细血管瘤相 使用上述药物要十分小心使用上述药物要十分小心n一般措施一般措施避免剧烈的体力活动避免剧烈的体力活动 (以症状的出现为指导以症状的出现为指导)避免前往高海拔地区避免前往高海拔地区(1000 m)禁忌妊娠禁忌妊娠+ (采取合适的避孕措施采取合适的避孕措施 +)尽可能避免外科手术尽可能避免外科手术避免使用鼻腔解充血药、避免使用鼻腔解充血药、 受体阻滞剂受体阻滞剂n“传统传统” 治疗治疗口服抗凝药口服抗凝药+（华法令（华法令; INR 2-3)：C级级根据需要吸氧：根据需要吸氧：C级级 根据需要使用利尿剂：根据需要使用利尿剂：C级级地高辛：地高辛： C级级钙离子拮抗剂：钙离子拮抗剂：C级级PAH的的“传统” 治治疗 强烈建议对没有进行强烈建议对没有进行急性血管扩张药物试验急性血管扩张药物试验的患者的患者或者急性血管扩张药物试验结果阴性的患者禁忌应用或者急性血管扩张药物试验结果阴性的患者禁忌应用钙离子拮抗剂。钙离子拮抗剂。 我国肺动脉高压专家共识我国肺动脉高压专家共识服用地尔硫卓服用地尔硫卓1年年Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36PAH患者的肺血管中内皮素过度表达患者的肺血管中内皮素过度表达特发性肺动脉高压患者小肌性肺动脉的丛样病变特发性肺动脉高压患者小肌性肺动脉的丛样病变Giaid，et al. NEJM. 1993; 326：1732内皮素内皮素内皮素拮抗剂内皮素拮抗剂 波生坦波生坦(bosentan)是这类药中是这类药中最早被合成最早被合成,能同时阻滞能同时阻滞ETA受体受体和和ETB受体受体,具有抗肥大效应，抗炎症反应，具有抗肥大效应，抗炎症反应，抗纤维，血管扩张效应等特性抗纤维，血管扩张效应等特性.全可利（波生坦）全可利（波生坦）v 我国注册的适应征：我国注册的适应征： 特特发性肺动脉高压、硬皮病相关性肺动脉高压。发性肺动脉高压、硬皮病相关性肺动脉高压。 美国适应症美国适应症: WHO功能分级功能分级III级和级和IV级的级的所有类型所有类型的肺动脉高压，的肺动脉高压，包括先心。包括先心。 v治疗起始剂量治疗起始剂量62.5 mg bid，4 W后后125 mg bid 维持。维持。v全可利价格：全可利价格： 125 mg *56 粒粒/盒盒 元元/盒盒 慈善计划：慈善计划： 购赠药比例购赠药比例 1：4 3000元元+-/月月安立生坦（安立生坦（AMBRISENTAN）v可有效改善可有效改善IPAH、结缔组织病和、结缔组织病和HIV感染相关性感染相关性PAH患者的症状、活动耐量、血流动力学及到达患者的症状、活动耐量、血流动力学及到达临床恶化时间等指标临床恶化时间等指标v在欧美已被批准用于在欧美已被批准用于WHO功能功能及及级的患者级的患者v突出优点是突出优点是目前肝功能不良反应报道较少目前肝功能不良反应报道较少v安立生坦上市后国家安立生坦上市后国家IV期临床即将在北京启动，期临床即将在北京启动，由北大医院霍勇教授和上海肺科医院荆志成教授由北大医院霍勇教授和上海肺科医院荆志成教授牵头，国内多家三甲医院参加。计划入选特发性，牵头，国内多家三甲医院参加。计划入选特发性，结缔组织病相关肺动脉高压等患者参加，结缔组织病相关肺动脉高压等患者参加，Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36万他维（万他维（Ventavis）u伊洛前列素伊洛前列素( iloprost)是一种化学性质稳定是一种化学性质稳定的前列环素类似物的前列环素类似物,可以雾化吸入给药。可以雾化吸入给药。u单次吸入可以使单次吸入可以使mPAP降低降低10% 20%,作用作用持持4560min。万他维万他维 2ml（伊洛前列素（伊洛前列素 20g）/支，支，550元元/支，每支，每天吸入天吸入6-9次次 ， 每次半支。每次半支。口含器口含器雾化容雾化容器器贝前列素贝前列素( Beraprost sodium， Berasil德纳德纳)v化学性质稳定化学性质稳定, 口服有效口服有效vBerasilv每片含贝前列素盐每片含贝前列素盐20 Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE) 抑制剂抑制剂v基本原理基本原理选择性抑制选择性抑制PDE5 PDE5 ，增加平滑肌细胞内的，增加平滑肌细胞内的cGMPcGMP浓度，舒张浓度，舒张血管平滑肌，扩张肺动脉，降低肺血管阻力，从而降低血管平滑肌，扩张肺动脉，降低肺血管阻力，从而降低肺动脉压肺动脉压v西地那非（西地那非（Sildenafil ，万艾可，万艾可，VIAGRA，）P伐地那非（伐地那非（Vardenafil，艾力达），艾力达） P 他达那非他达那非(Tadalafil) 服用相对方便服用相对方便v每月费用每月费用15002000元元5磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂v2005年年6月月,美国美国(FDA)已批准西地那非（已批准西地那非（sildenafil ）20 mg tid 用于用于PAH治疗。治疗。v但我国尚未批准西地那非用于但我国尚未批准西地那非用于PAH的治疗。的治疗。v我国也没有治疗肺动脉高压的专用剂型。我国也没有治疗肺动脉高压的专用剂型。 （辉瑞公司的西地那非：万艾可辉瑞公司的西地那非：万艾可 100mg /粒粒 128元元/盒盒 一盒一粒）一盒一粒）法舒地尔（法舒地尔（FASUDIL）v静脉注射法舒地尔（静脉注射法舒地尔（fasudil，商品名：川威），商品名：川威）v法舒地尔静脉注射对法舒地尔静脉注射对PAH患者的急性血流动力学影响患者的急性血流动力学影响与吸入伊洛前列素相似与吸入伊洛前列素相似vRho激酶抑制剂已被公认为比较有潜力的新兴激酶抑制剂已被公认为比较有潜力的新兴PAH治治疗药物疗药物其它其它v他汀类他汀类v吸入一氧化氮（吸入一氧化氮（NO）v雌激素雌激素IPHA患者中的雌激素悖论（患者中的雌激素悖论（estrogen paradox）vIPHA中女性发病率明显高于男性中女性发病率明显高于男性v动物实验提示雌激素有保护作用动物实验提示雌激素有保护作用v临床试验间接证实雌激素有减少临床试验间接证实雌激素有减少PAH发生的可能发生的可能v雌激素作用于不同细胞的受体，发挥不同作用雌激素作用于不同细胞的受体，发挥不同作用IPHA患者中的雌激素悖论（患者中的雌激素悖论（estrogen paradox）PAH的联合治疗的联合治疗n经皮球囊心房间隔造口术经皮球囊心房间隔造口术n单肺、双肺和心肺移植单肺、双肺和心肺移植肺肺动动脉脉高高压压治治疗疗流流程程四川大学华西医院肺血管诊疗中心四川大学华西医院肺血管诊疗中心病病 例例v波生坦口服，波生坦口服，3个月个月v肺动脉压下降后，行外科矫治手术肺动脉压下降后，行外科矫治手术v术后恢复良好术后恢复良好最严重的具有潜在致命性的慢性肺循环疾病最严重的具有潜在致命性的慢性肺循环疾病