化学药药学研究指导原则的化学药药学研究指导原则的技术要求及常见问题技术要求及常见问题国家食品药品监督管理局药品审评中心国家食品药品监督管理局药品审评中心 原副主任、研究员原副主任、研究员 孔英梅孔英梅9/23/20241化学药药学部分技术指导原则化学药药学部分技术指导原则1原料药制备和结构确准研究技术指导原则；原料药制备和结构确准研究技术指导原则；2制剂研究基本指导原则；制剂研究基本指导原则；*3质量控制分析方法验证技术指导原则；质量控制分析方法验证技术指导原则；*4杂质研究技术指导原则；杂质研究技术指导原则；*5有机溶剂残留量研究技术指导原则；有机溶剂残留量研究技术指导原则；*6质量标准建立的规范化过程技术指导原则；质量标准建立的规范化过程技术指导原则；7稳定性研究技术指导原则。稳定性研究技术指导原则。（本部分内容为带（本部分内容为带*的技术指导原则）的技术指导原则）幻灯片幻灯片19/23/20242化学药物质量控制分析方法、验证及常见问题化学药物质量控制分析方法、验证及常见问题验证目的：验证目的：1 1判判断断采采用用分分析析方方法法是是否否科科学学、合合理理，是是否否有有效效控控制产品的内在质量。制产品的内在质量。2 2质质量量研研究究和和质质量量控控制制的的组组成成部部分分，确确定定质质量量标标准准基础。基础。幻灯片幻灯片29/23/20243质量控制分析方法验证的一般原则质量控制分析方法验证的一般原则1 1每每个个控控制制项项目目采采用用的的分分析析方方法法，均均需需进进行方法验证。行方法验证。2 2不不同同的的检检测测项项目目采采用用同同一一分分析析方方法法，验验证要求重点不同。（实测分析）证要求重点不同。（实测分析）幻灯片幻灯片39/23/20244方法验证的三个要素方法验证的三个要素1 1检测项目；检测项目；2 2分析方法；分析方法；3 3验证内容。验证内容。幻灯片幻灯片49/23/20245检测项目检测项目鉴别鉴别杂质检查（限度试验、定量试验）；杂质检查（限度试验、定量试验）；定定量量测测定定（含含量量测测定定、溶溶出出度度、释释放放度度等）；等）；其其它它特特定定检检查查项项目目：粒粒经经分分布布、旋旋光光度度、分子量分布等。分子量分布等。幻灯片幻灯片59/23/20246分析方法分析方法化学分析方法和仪器分析方法原理。化学分析方法和仪器分析方法原理。仪器及仪器参数仪器及仪器参数试剂试剂系系统统适适用用性性试试验验，供供试试品品制制备备，对对照照品品溶液制备、测定、计算、试验结果报告。溶液制备、测定、计算、试验结果报告。幻灯片幻灯片69/23/20247验证内容验证内容专属性、线性、范围、准确度、精密度、专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性。检测限、定量限、耐用性和系统适用性。 幻灯片幻灯片79/23/20248专属性专属性专专属属性性系系指指在在其其他他成成分分（如如杂杂质质、降降介介物物、辅辅料料等等）可可能能存存在在下下采采用用的的分分析析方方法法能能够够准确测定被分析物质的特性的能力准确测定被分析物质的特性的能力测测定定项项目目：鉴鉴别别反反应应、杂杂测测检检查查、含含量量测定。有机溶媒残留量检查。测定。有机溶媒残留量检查。幻灯片幻灯片89/23/20249线性线性线线性性系系指指在在设设计计的的范范围围内内，检检测测结结果果与与试试样样中中被被分分析析物物的的浓浓度度（量量）直直接接呈呈线线性性比比例例关关系系的的能能力力，即即制制备备一一系系列列被被检检测测物物质质浓浓度度系系列列（至至少少5个个浓浓度度）进进测测测测定定，以以测测得得的的响响应应信信号号作作为为被被测测物物浓浓度度的的函函数数作作图图，考考察察是是否否线线性性，用最小二乘法进行线性回归。用最小二乘法进行线性回归。 测定项目：杂质量测定、含量测定。溶出度测测定项目：杂质量测定、含量测定。溶出度测定、有机溶媒残留量检查。定、有机溶媒残留量检查。幻灯片幻灯片99/23/202410范围范围范范围围系系指指能能够够达达到到一一定定准准确确度度、精精密密度度和和线线性性，测测试试方方法法适适用用的的试试样样中中被被分分析析物物的的高高低低限限浓浓度度或或量的区间。量的区间。测定的项目：测定的项目：1含含量量测测定定：范范围围应应为为测测试试浓浓度度的的80%-100%或更宽或更宽2制制剂剂含含量量均均匀匀度度；范范围围应应为为测测试试浓浓度度的的70%130%3溶溶出出度度或或释释放放度度：溶溶出出度度应应为为规规定定限限度度范范围围20%，释释放放度度规规定定限限度度范范围围，从从1小小时时后后为为20%至至24小时后为小时后为90%，验证范围，验证范围0110%4杂质：拟定出规定限度的杂质：拟定出规定限度的20%幻灯片幻灯片109/23/202411准确度（真实度）准确度（真实度）准准确确度度系系指指采采用用分分析析方方法法测测定定的的结结果果与与真真实实值值或认可的参照值之间接近的程度，一般以回收率或认可的参照值之间接近的程度，一般以回收率（%）表示。）表示。准准确确度度试试验验设设计计需需考考证证在在规规定定范范围围内内制制备备3个个不不同同浓浓度度的的样样品品，各各测测定定3次次（共共测测定定9次次）。报报告告已已知知加加入入量量的的回回收收率率（%）或或测测定定结结果果平平均均值值与与真实值之差及其可性限。真实值之差及其可性限。检测项目：检测项目：1含含量量测测定定，原原料料药药可可用用已已知知纯纯度度对对照照品品或或样样品品进进行行测测定定，制制剂剂可可用用含含已已知知量量被被测测物物的的各各组组份份混混合合物物进进行行测测定定。若若全全部部组组份份测测得得困困难难，可可向向制制剂剂中中加加入入已已知知量量的的被被测测物物进进行行测测定定，必必要要时时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。与另一个已建立准确度的方法比较结果。幻灯片幻灯片119/23/2024122 2杂质定量试验杂质定量试验加入已知杂质进行测定；加入已知杂质进行测定；本本法法测测量量结结果果，与与另另一一个个成成熟熟方方法法比比较较，如如药药典方法或已经验证过的方法。典方法或已经验证过的方法。已已测测定定杂杂质质或或降降解解物物的的相相关关数数据据如如采采用用二二极极管管陈陈列列检检测测器器测测定定紫紫外外光光谱谱，当当杂杂质质的的光光谱谱与与主主成成份份光光谱谱相相似似，可可用用原原料料药药的的响响应应因因子子近近似似计计算算杂杂质质含含量量（自自身身对对照照法法），应应明明确确作作单单个个杂杂质质与与杂杂质质总总量量相相当当于于主主成成份份重重量量的的比比（%）或或面积比。面积比。幻灯片幻灯片129/23/202413精密度精密度精精密密度度系系指指在在规规定定的的测测试试条条件件下下，同同一一均均质质样样品品，经经多多次次（至至少少6次次）取取样样，进进行行一一系系列列检检测测所所得得结结果果之之间间的的接接近近程程度度（离离散散程程度度），精精密密度度一一般般用用偏偏差差、标标准准偏偏差差或或相相对对标标准准偏偏差差表示。表示。精精密密度度可可以以从从三三个个角角度度考考察察：重重复复性性、中中间间精精离度、重现性。离度、重现性。1.重重复复性性：是是指指在在同同样样的的操操作作条条件件下下，在在较较短短的时间间隔内，由一个分析人员测定所得的的时间间隔内，由一个分析人员测定所得的 结果的精密度，重复性测定可在规定范围内制结果的精密度，重复性测定可在规定范围内制备备3个不同浓度的样品各测定个不同浓度的样品各测定3次（共次（共9次）结次）结果进行评价，或采用同一批样品（把被测物质果进行评价，或采用同一批样品（把被测物质当作当作100%），用至少），用至少6次结果进行评价。次结果进行评价。幻灯片幻灯片139/23/2024142中中间间精精密密度度：系系指指在在同同一一个个试试验验室室，由由于于试试验验室室内内部部条条件件改改变变（如如：时时间间、分分析人员、仪器设备）测定结果。析人员、仪器设备）测定结果。3重重现现性性：指指不不同同实实验验室室之之间间，不不同同分分析析人人员员。测测定定结结果果，分分析析方方法法进进入入法法定定标标准，需进行重现性试验。准，需进行重现性试验。幻灯片幻灯片149/23/202415检测限（灵敏度）检测限（灵敏度）检测限系指试样中被分析物能够被检测检测限系指试样中被分析物能够被检测到的最低量。到的最低量。1直直观观法法：通通过过一一系系列列已已知知浓浓度度及及被被分分析析物物的的样样品品进进行行分分析析并并能能准准确确地地检检测测被被分分析物的最小量及最低浓度。析物的最小量及最低浓度。2信信噪噪比比法法：用用于于能能显显示示基基线线噪噪音音的的分分析析方方法法，一一般般以以信信噪噪比比3：1或或2：1时时相相应应的浓度或注入仪器的量确定检测限。的浓度或注入仪器的量确定检测限。幻灯片幻灯片159/23/202416定量限定量限定定量量限限系系指指试试样样中中的的被被分分析析物物能能够够被被定定量量测测定定的的最最低低量量，其其测测结结果果应应具具有有一一定定准准确确度度和和精精密密度度。通通常常3倍倍于于检检测测限限或或以以信信噪噪比比为为10：1时时相应的浓度或注入仪器的量进行确定相应的浓度或注入仪器的量进行确定1直直观观法法：通通过过对对一一系系列列含含有有已已知知浓浓度度及及被被测测物物的的样样品品进进行行分分析析在在准准确确度度和和精精密密度度都都符符合合要要求的情况下来确定被测物被定量的最小量求的情况下来确定被测物被定量的最小量2信噪比法：可接受信噪比是信噪比法：可接受信噪比是10：1幻灯片幻灯片169/23/202417耐用性耐用性耐耐用用性性是是指指测测定定条条件件发发生生细细小小变变动动时时，测测定定结结果果保保持持不不变变影影响响的的承承受受程程度度，能能否否通通过过设设计计的的系系统统适适用用性性试试验验，尤尤其其测测试试条条件件要要求求苛苛刻刻，方方法法中中性性予予以以说说明明细细小小变变动动，HPLC中中包包括括流流动动相相组组成成或或PH值值，不不用用厂厂牌牌或或不不同同批批号号的的同同类类色色谱谱柱柱，柱柱温温流流速速等等，GC中中包包括括载载气气及及流流速速，不不同同厂厂牌牌或或批批号号色色谱谱柱柱、固固定定相相、担担体体、柱柱温温、进进样样器和检测器温度等。器和检测器温度等。幻灯片幻灯片179/23/202418系统适用性试验系统适用性试验采采用用仪仪器器测测试试方方法法进进行行验验证证时时，将将分分析析设设备备、电电子子仪仪器器与与实实验验操操作作，被被测测样样品品等等一一起起完完整整的的系系统统进进行行评评估估，系系统统适适用用性性即即为为对对整整个个系系统统进进行行评评估估的的指指标标。所所有有色色谱谱方方法法均均应应进进行行该该指指标标验验证证，并并将系统适用性作为分析方法的组成部分。将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参照中国药典有关规定。具体验证参数和方法参照中国药典有关规定。幻灯片幻灯片189/23/202419方法再验证方法再验证1原原料料药药合合成成方方法法改改变变，可可能能引引入入新新杂杂质质，杂杂质情况，含测专属性再验证。质情况，含测专属性再验证。2制制剂剂处处方方改改变变，可可能能影影响响检检测测的的专专属属性性，溶溶出度含测的准确度。出度含测的准确度。3分分析析方方法法改改变变，如如检检测测波波长长改改变变，须须重重新新进进行方法学研究。行方法学研究。4已已有有国国家家标标准准的的药药品品质质量量研研究究基基于于1、2情情况况与与已已上上市市品品比比较较无无法法一一致致性性，因因此此需需对对分分析析方方法再验证。法再验证。幻灯片幻灯片199/23/202420方法验证注意问题方法验证注意问题1方方法法验验证证内内容容选选择择和和验验证证设设计计方方案案合合理理充充分分，验证过程规范严谨。验证过程规范严谨。2方方法法验验证证整整体体性性和和系系统统性性，验验证证内内容容相相互互关关联，是一个整体，如鉴别项目要求专属性。联，是一个整体，如鉴别项目要求专属性。一一般般采采用用二二种种以以上上方方法法体体现现鉴鉴别别项项目目的的整整体体专专属属性。性。3方方法法验验证证之之间间关关联联性性、相相互互补补充充，如如原原料料药药含含测测采采用用容容量量滴滴定定法法，方方法法本本身身专专属属性性差差，杂杂质质检检测测采采用用专专属属性性较较高高色色谱谱法法，体体现现整整体体检检测测方法具有专属性。方法具有专属性。幻灯片幻灯片209/23/202421项项目目鉴别试验鉴别试验杂质限度试验杂质限度试验杂质定量试验杂质定量试验含量测定含量测定溶出度检查溶出度检查有机溶媒残有机溶媒残留量检查留量检查准确度准确度+精密度精密度+专属性专属性+检测限检测限+定量限定量限+线线性性+范范围围+质量控制分析方法检测项目质量控制分析方法检测项目幻灯片幻灯片219/23/202422常见主要问题：常见主要问题：1验证内容不全；验证内容不全；2验验证证重重点点不不突突出出，如如对对有有关关物物质质检检查查重重点为专属性和灵敏度；点为专属性和灵敏度；3验验证证方方法法不不科科学学，如如破破坏坏性性试试验验，条条件件太激烈或无效。太激烈或无效。幻灯片幻灯片229/23/202423化学药物的杂质研究化学药物的杂质研究一、研究的意义一、研究的意义二、杂质的来源二、杂质的来源三、杂质的分类三、杂质的分类四、分析方法学研究四、分析方法学研究五、数据积累五、数据积累六、限度确定六、限度确定幻灯片幻灯片239/23/202424一、杂质研究的意义一、杂质研究的意义控制产品纯度，保证安全有效控制产品纯度，保证安全有效促促进进生生产产工工艺艺、制制剂剂处处方方工工艺艺、包包装装的的优优化化为药品贮藏条件及有效期的预测提供依据为药品贮藏条件及有效期的预测提供依据幻灯片幻灯片249/23/202425二、杂质来源二、杂质来源（一）工艺杂质（一）工艺杂质（二）降解物（二）降解物（三）反应物及试剂中混入杂质（外源性（三）反应物及试剂中混入杂质（外源性 杂质）杂质）幻灯片幻灯片259/23/202426（一）工艺杂质（一）工艺杂质1.原料药在合成过程中产生（实例分析）原料药在合成过程中产生（实例分析）2.制制剂剂在在不不合合理理处处方方和和制制备备工工艺艺过过程程中中产产生生（实实例分析）例分析）3溶剂、试剂、中间体残留溶剂、试剂、中间体残留4痕痕迹迹量量的的催催化化剂剂如如Ag、Hg的的使使用用,Pd-C的的使使用。用。5无机杂质，硫酸盐，卤化物。无机杂质，硫酸盐，卤化物。幻灯片幻灯片269/23/202427（二）降解产物（二）降解产物降解产物的产生与药物本身的结构、理化特性和稳定性有密切关系。降解产物的产生与药物本身的结构、理化特性和稳定性有密切关系。如酯类结构药物：阿司达林如酯类结构药物：阿司达林 O-C=OOHCH3+H2O +CH3COOHCOOHCOOH如酰胺类结构药物如酰胺类结构药物青霉素类抗生素青霉素类抗生素SCH3R-CONH-CH-CHACCH3CNCHCOOHSH2OCH3RCONHCHCHCCH3CHCOOHCA环为内酰胺环环为内酰胺环OOH幻灯片幻灯片27NHO9/23/202428如甙类结构药物：如甙类结构药物：氨氨糖甙类抗生素氨氨糖甙类抗生素链霉素链霉素NHNHH2NCHNNHCNH2链霉狐链霉狐CHCHO链霉糖链霉糖幻灯片幻灯片28OHOHCCH3CHOOHCCHNHCH3HCOHHO-C-HCHCH2OHON-甲基葡萄糖甲基葡萄糖HOOH本品二键断裂生成链霉胍、链霉糖、本品二键断裂生成链霉胍、链霉糖、N-甲基葡萄糖甲基葡萄糖9/23/202429药物结构中易被氧化功能团：羟基、巯基、羰基、氨基、碳碳双键等药物结构中易被氧化功能团：羟基、巯基、羰基、氨基、碳碳双键等1羟基，主要酚羟基、醇羟基，如羟基，主要酚羟基、醇羟基，如VCOOCCCOOHCOOH1/2o2H2O+VC脱氢脱氢VC二酮克洛糖酸二酮克洛糖酸二羟基丁酸二羟基丁酸草酸草酸C-OHC-OHHCHO-CHCH2OHC=OC=OHCHOCHCH2OHOC=OC=OHOCHH-C-OHCH2OHHOCHHC-OHCH2OH幻灯片幻灯片29OCOOHCOOH9/23/2024302巯巯基基脂脂肪肪性性或或芳芳香香性性巯巯基基均均易易氧氧化化，一一般般形形成成二二硫硫化合物化合物CH2CHCOOH CH2CHCOOHSNH2SCH2CHCOOHNH2半胱氨酸半胱氨酸胱氨酸胱氨酸幻灯片幻灯片30SHNH29/23/2024313羰基羰基主要是醛类化合物主要是醛类化合物如：中药中鱼醒草的有效成份癸酰乙醛（鱼醒草素）如：中药中鱼醒草的有效成份癸酰乙醛（鱼醒草素）易氧化成癸酰二酸易氧化成癸酰二酸OOOCH3（CH2）8CCH3（CH2）8CCH2CH2COOH幻灯片幻灯片31OCH9/23/2024324氨基氨基主要是芳香佰胺主要是芳香佰胺易氧化生成易氧化生成醌或偶氮化合物醌或偶氮化合物如：磺胺类药物如：磺胺类药物NH2RHNSO2N2 ORHNSO2NSO2NHR或或RHNSO2 N=N SO2NHRO幻灯片幻灯片329/23/2024335碳碳双键：典型的游离基链式反应。碳碳双键：典型的游离基链式反应。初初始始在在日日光光热热，或或其其他他因因素素影影响响产产生生微微量量游游离离R，此此游游离离基基又可使双键邻近的碳原子变成带有一个电子的游离基。又可使双键邻近的碳原子变成带有一个电子的游离基。R+R1CH2CH=CHR2 RH+R1CHCH=CHR2生成物与空气中氧结合形成过氧化物生成物与空气中氧结合形成过氧化物OOR1CHCH=CHR2+O2R1CHCH=CHR2幻灯片幻灯片339/23/202434此游离基再与其它分子反应此游离基再与其它分子反应OOR1CCH=CHR2+R1CH2CH=CHR2OOHRCCH=CHR2+RCHCH=CHR2如此反复连续进行，而生成的过氧化物，再分解生成醛如此反复连续进行，而生成的过氧化物，再分解生成醛或酸类化合物（不饱和脂肪酸变质机制）或酸类化合物（不饱和脂肪酸变质机制）其他如沙星类合成抗菌素遇光、光解反应，产生光解物质。其他如沙星类合成抗菌素遇光、光解反应，产生光解物质。幻灯片幻灯片33(续续)9/23/202435（三）反应物及试剂中混入杂质（外源性杂质）（三）反应物及试剂中混入杂质（外源性杂质）起始原料带入起始原料带入合合成成头头孢孢氨氨苄苄时时，终终产产物物中中的的异异构构体体由由起起始始原原料料-7ACA中残留的中残留的2异构体引入。异构体引入。起起始始原原料料L-半半胱胱氨氨酸酸，由由于于光光学学纯纯度度未未控控制制影影响响终终产产品质量品质量盐盐酸酸格格拉拉司司琼琼一一采采用用关关键键中中间间体体托托品品醇醇，其其由由托托品品酮酮还还原原托托品品醇醇，还还原原剂剂有有立立体体选选择择性性反反应应温温度度时时间间对对托托品品醇醇质质量量影影响响极极大大，可可能能产产生生立立体体异异构构体体托托品品醇，若醇，若托品醇质托品醇质控差影响产物质量。控差影响产物质量。合合成成洛洛美美利利嗪嗪，起起始始原原料料2、3、4三三甲甲氧氧基基苯苯甲甲醛醛，双双（4氟氟苯苯基基）甲甲基基呱呱嗪嗪的的合合成成使使用用甲甲苯苯，乙乙腈腈等等二二类类以上有机溶剂，终产物须观察二类有机溶剂残留。以上有机溶剂，终产物须观察二类有机溶剂残留。痕痕迹迹量量的的催催化化剂剂如如Ag、Hg的的使使用用，无无机机杂杂质质硫硫酸酸盐盐，卤化物。卤化物。幻灯片幻灯片349/23/202436三、杂质的分类三、杂质的分类按毒性和生物活性分：按毒性和生物活性分：一般杂质、毒性杂质、有生物活性杂质。一般杂质、毒性杂质、有生物活性杂质。按化学类别和性质分：按化学类别和性质分：有机杂质、无机杂质、残甾溶剂。有机杂质、无机杂质、残甾溶剂。按结构分：按结构分：几何异构体、光学异构体、聚合物，其他甾体，几何异构体、光学异构体、聚合物，其他甾体，氨基酸等。氨基酸等。幻灯片幻灯片359/23/202437杂质的分类杂质的分类有有机机杂杂质质包包括括工工艺艺中中产产生生的的杂杂质质和和降降解解物物化化学学结结构构与与目目标标化化合合物物的的分分子子式式类类似似或或具具渊渊源源关系，通常称有关物质。关系，通常称有关物质。无无机机杂杂质质在在原原料料药药及及制制剂剂生生产产或或输输送送过过程程中产生的无机物质，如无机盐，重金属，中产生的无机物质，如无机盐，重金属，活性炭等。活性炭等。残甾溶剂残甾溶剂在起始原料、关键中间体、原料在起始原料、关键中间体、原料药合成及制剂生产过程中使用的有机溶剂。药合成及制剂生产过程中使用的有机溶剂。幻灯片幻灯片369/23/202438杂质的来源类别说明什么？杂质的来源类别说明什么？1杂质研究和工艺研究有关；杂质研究和工艺研究有关；2杂质研究和药物结构有关；杂质研究和药物结构有关；3杂质研究和稳定性研究有关；杂质研究和稳定性研究有关；4杂质研究和质量研究有关；杂质研究和质量研究有关；5杂质研究和标准制定有关；杂质研究和标准制定有关；6杂质研究和药理毒理、临床研究有关。杂质研究和药理毒理、临床研究有关。幻灯片幻灯片379/23/202439四、杂质分析方法的研究四、杂质分析方法的研究常用色谱法常用色谱法单一方法不能对多个杂质的检测可采用单一方法不能对多个杂质的检测可采用两种或两种以上的方法互为补充。（实例两种或两种以上的方法互为补充。（实例分析）分析）幻灯片幻灯片389/23/202440方法的建立方法的建立常常用用RP-HPLC法法，色色谱谱柱柱多多选选用用C18柱柱、C8柱柱、苯苯基基柱柱，氨氨基基柱柱也也有有使使用用。流流动动相相甲甲醇醇水水系系统统，必必要要时时加加入入乙乙腈腈或或少少量量酸酸碱碱溶溶液液，缓缓冲冲液等。液等。采用采用C18柱柱流动相中有机溶剂加入通常流动相中有机溶剂加入通常5%流流动动相相PH值值2-8PH8溶溶解解硅硅胶胶载载体体宜宜选选用用耐耐碱填充剂。碱填充剂。PH2键合相易水解脱落宜选用耐酸填充剂。键合相易水解脱落宜选用耐酸填充剂。检测器：紫外检测器。检测器：紫外检测器。幻灯片幻灯片399/23/202441方法的建立方法的建立注意：注意：1检测器氘灯老化，降低检测灵敏度；检测器氘灯老化，降低检测灵敏度；2极性小的化合物可能难以被洗脱，采用梯度极性小的化合物可能难以被洗脱，采用梯度洗脱法；洗脱法；3.某某些些杂杂质质无无紫紫外外吸吸收收或或其其特特征征波波长长与与检检测测波波长长相相差差较较大大，考考虑虑各各杂杂质质吸吸收收特特征征，特特定定波波长长检检测测特特定定杂杂质质，改改用用其其他他类类型型检检测测器器，如如糖糖类类药药物采用折光检测器。物采用折光检测器。幻灯片幻灯片409/23/202442方法的建立方法的建立TLC法设备简单、操作简便，适用于限度检查。法设备简单、操作简便，适用于限度检查。对照品比较法对照品比较法已知杂质；已知杂质；自身对照法自身对照法已知杂质，未知杂质，注意色调已知杂质，未知杂质，注意色调一致；一致；检测方法检测方法显色法，荧光扫描法（化学药一般显色法，荧光扫描法（化学药一般不用薄层扫描法）等。不用薄层扫描法）等。幻灯片幻灯片419/23/202443分析方法的验证分析方法的验证专属性（分离度）专属性（分离度）1杂杂质质可可获获得得：粗粗品品，中中间间体体、辅辅料料与与主主要要成成份的分离试验。份的分离试验。2杂杂质质难难易易获获得得：据据化化合合物物结结构构特特点点、制制剂剂、处处方方工工艺艺，强强制制降降解解试试验验（酸酸、碱碱、温温度度、氧氧化、光等条件）化、光等条件）3.峰峰纯纯度度考考核核：二二极极管管阵阵列列、质质谱谱，改改变变流流动动相比例。相比例。幻灯片幻灯片429/23/202444专属性研究中注意问题：专属性研究中注意问题：1重视中间体、粗品在方法专属性验证中的作用；重视中间体、粗品在方法专属性验证中的作用；2破坏条件中摸索破坏后的主峰为原主峰破坏条件中摸索破坏后的主峰为原主峰8090%3注意目标化合物敏感条件下的破坏试验。注意目标化合物敏感条件下的破坏试验。4. 4. 考察最难与主峰分离物质分离情况。考察最难与主峰分离物质分离情况。分析方法验证分析方法验证幻灯片幻灯片439/23/202445幻灯片幻灯片44灵敏度：通常用检测限及定量限表示灵敏度：通常用检测限及定量限表示可直观评价；可直观评价；信噪比。信噪比。分析方法验证分析方法验证9/23/202446幻灯片幻灯片45分析方法验证分析方法验证灵敏度检测中常见问题灵敏度检测中常见问题1方法定量限高于杂质限度（实例分析）方法定量限高于杂质限度（实例分析）2忽视检测方法筛选（包括检测波长选择，及流动忽视检测方法筛选（包括检测波长选择，及流动相本底吸收的测定）相本底吸收的测定）3检测限及定量限试验观察方法及结果计算不当。检测限及定量限试验观察方法及结果计算不当。4TLC法未进行灵敏度考察。法未进行灵敏度考察。9/23/202447分析方法验证分析方法验证精密度精密度准确度准确度线性线性 同分析方法技术指导原则要求同分析方法技术指导原则要求范围范围耐用性耐用性幻灯片幻灯片469/23/202448定量方法（定量方法（HPLC）已知杂质：已知杂质：1杂质对照品法杂质对照品法需备杂质对照品。需备杂质对照品。2加校正因子主成分自身对照法，加校正因子主成分自身对照法，一次性提供杂质对照品。一次性提供杂质对照品。未知杂质：不加校正因子的主成分自身对照。未知杂质：不加校正因子的主成分自身对照。峰面积归一化法：峰面积归一化法：1主成份与杂质含量相差大。主成份与杂质含量相差大。2仪仪器器对对微微量量杂杂质质和和常常量量主主成成份份的的积积分分精精密密度度和和准准确确度度可可能能不不相相同同，造造成成仪仪器器响响应应值值与与浓浓度度不不一一定定在在同同一一线线性性范范围围内内，所所以以一一般般不不采用。采用。幻灯片幻灯片479/23/202449五、数据的积累五、数据的积累目的：目的：确定杂质限度提供依据确定杂质限度提供依据优化处方和制备工艺提供信息优化处方和制备工艺提供信息方法：方法：列表汇总药品研制过程所有批次样品，列表汇总药品研制过程所有批次样品，尤其是安全性试验和临床研究用样品尤其是安全性试验和临床研究用样品对可能影响影响杂质情况的因素和杂对可能影响影响杂质情况的因素和杂质测定结果分析比较。质测定结果分析比较。幻灯片幻灯片489/23/202450幻灯片幻灯片49数据的积累数据的积累原料药杂质研究记录表原料药杂质研究记录表样样品品批批号号工艺工艺（代（代码）码）工工艺艺参参数数制制备备规规模模制备制备厂所厂所试验试验者者杂质杂质检测检测方法方法（代（代码）码）样样品品用用途途杂质情况杂质情况杂杂1杂杂n9/23/202451幻灯片幻灯片49(续）续）制剂杂质研究的记录表制剂杂质研究的记录表样样品品批批号号工工艺艺代代码码工工艺艺参参数数制制备备规规模模制制备备厂厂所所试试验验者者杂质杂质检测检测方法方法（代（代码）码）原原料料药药批批号号内内包包装装样样品品用用途途杂质情况杂质情况杂杂1杂杂n9/23/202452幻灯片幻灯片50药物杂质研究与安全性和临床研究关系药物杂质研究与安全性和临床研究关系样样品品批批号号杂质情况杂质情况安全性试验安全性试验临临床床上上毒毒副副反反应应杂杂1杂杂n急急毒毒试试验验长长毒毒试试验验一一般般药药理理试试验验三三致致试试验验依依赖赖性性试试验验刺刺激激性性试试验验试试验验9/23/202453幻灯片幻灯片51原料药制备规模与杂质关系原料药制备规模与杂质关系样样品品批批号号制备规模制备规模工艺工艺参数参数试验试验目的目的杂质含量杂质含量杂质归属杂质归属投投料料量量成成品品量量杂杂1杂杂n杂杂1杂杂n9/23/202454幻灯片幻灯片51(续续)制剂制备规模与杂质关系制剂制备规模与杂质关系样样品品批批号号制备规模制备规模工工艺艺参参数数试试验验目目的的杂质含量杂质含量杂质归属杂质归属投投料料量量成成品品量量原料药杂质原料药杂质制剂杂质制剂杂质杂杂1杂杂n杂杂1杂杂n杂杂1杂杂n9/23/202455幻灯片幻灯片52杂质限度分类（杂质限度分类（ICH）报报告告限限度度：高高于于此此限限度度的的杂杂质质均均在在检检测测报报告告中中报报告告应报具体的检测数据应报具体的检测数据鉴鉴定定限限度度：高高于于此此限限度度的的杂杂质质均均应应进进行行定定量量分分析析确定其化学结构确定其化学结构质质控控限限度度：在在质质量量标标准准中中高高于于此此限限度度的的杂杂质质均均应应提供充分的依据。提供充分的依据。9/23/202456幻灯片幻灯片53原料药的杂质限度原料药的杂质限度最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度2g0.05%0.10%或或1mg（取最取最小值）小值）0.15%或或1mg（取最取最小值）小值）2g0.03%0.05%0.05%9/23/202457幻灯片幻灯片54制剂的杂质限度制剂的杂质限度报报 告告限度限度每每日日最最大大剂量剂量1g1g限度限度0.1%0.05%鉴鉴 定定限度限度每每日日最最大大剂量剂量1mg1mg-10mg10mg-2g2g限度限度1.0%或或5g（取取最最小值）小值）0.5%或或20g（取最小值）取最小值）0.2%或或2mg（取取最最小值）小值）0.1%质质 控控限度限度每每日日最最大大剂量剂量10mg10mg-100mg100mg-2g2g限度限度1.0%或或50g（取取最最小值）小值）0.5%或或200mg（取取最最小值）小值）0.2%或或2mg（取取最最小值）小值）0.15%9/23/202458六六杂质限度的确定杂质限度的确定稳定性考察稳定性考察原料药的制备工艺原料药的制备工艺制剂工艺制剂工艺降解途径降解途径上述四方面研究结果和批次检测结果预测正式生上述四方面研究结果和批次检测结果预测正式生产时产品的杂质概况产时产品的杂质概况幻灯片幻灯片559/23/202459杂质限度的确定杂质限度的确定基本原则基本原则1杂质的特性（毒性、生物活性）杂质的特性（毒性、生物活性）安全性试验和临床研究用样品的安全性试验和临床研究用样品的杂杂质情况及试验结果质情况及试验结果药品稳定性药品稳定性适当考虑大生产的可行性及其批间适当考虑大生产的可行性及其批间的正常波动性。的正常波动性。幻灯片幻灯片569/23/202460杂质限度的确定杂质限度的确定基本原则基本原则2在在确确保保安安全全性性前前提提下下，根根据据中中试试以以上上规规模模产产品品实实测测情情况况,考考虑虑实实际际生生产产的的波波动动性性及及产产品品稳稳定定性性限限度可适当放宽。度可适当放宽。3来来源源于于原原料料药药杂杂质质，若若不不是是本本身身降降解解产产物物，且且限限度度已已在在原原料料药药标标准准中中控控制制，则则制制剂剂中中可可重重点点控控制制降解产物。降解产物。幻灯片幻灯片579/23/202461杂质限度的确定杂质限度的确定创新药创新药1杂质单体进行药理、毒理试验杂质单体进行药理、毒理试验2汇总进行药理毒理试验时药物样品含杂质情况。汇总进行药理毒理试验时药物样品含杂质情况。幻灯片幻灯片589/23/202462杂质限度的确定杂质限度的确定 创新药：创新药：3药理毒理试验结果，无明显反映杂质有关的药理毒理试验结果，无明显反映杂质有关的毒副作用若超出表中报告限度，亦可认为毒副作用若超出表中报告限度，亦可认为杂杂质含量已过安全试验质含量已过安全试验4新药上市后继续监测不良反应，并对新增不新药上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应进行分析，是否与杂质有关的质量问题。良反应进行分析，是否与杂质有关的质量问题。5特殊药物，据用药人群、剂量，用药周期，特殊药物，据用药人群、剂量，用药周期，临床经验等权衡利弊，对杂质的限度适当调整。临床经验等权衡利弊，对杂质的限度适当调整。幻灯片幻灯片599/23/202463杂质限度的确定杂质限度的确定仿制药仿制药1根据已有国家药品标准，制定相应杂质限度根据已有国家药品标准，制定相应杂质限度2与已上市品种（首选原发厂效期内产品）进行全与已上市品种（首选原发厂效期内产品）进行全面质量对比研究，参考稳定性、考察结果，决定面质量对比研究，参考稳定性、考察结果，决定是否在标准中进行杂质检测及制订相应限度。是否在标准中进行杂质检测及制订相应限度。3仿制品中产生的新杂质量高于杂质限度的规定时，仿制品中产生的新杂质量高于杂质限度的规定时，或高于已上市仿制品的杂质实测值的两倍，应考或高于已上市仿制品的杂质实测值的两倍，应考虑优化处方和工艺，使杂质含量降到规定限度内，虑优化处方和工艺，使杂质含量降到规定限度内，若达不到要求，则应做必要的安全性研究。若达不到要求，则应做必要的安全性研究。幻灯片幻灯片609/23/202464杂质限度的确定杂质限度的确定其他类新药其他类新药1改变给药途径的改剂型产品，其杂质限改变给药途径的改剂型产品，其杂质限度的度的确定，参照创新药的要求进行。确定，参照创新药的要求进行。2若能获得已上市的对照品，在详细的质若能获得已上市的对照品，在详细的质量对比研究的基础上确定杂质限度，若量对比研究的基础上确定杂质限度，若不能获得上市对照品，则应参照创新药不能获得上市对照品，则应参照创新药物的要求确定杂质限度，或通过详细的物的要求确定杂质限度，或通过详细的安全性试验，证实已有杂质限度是安全的。安全性试验，证实已有杂质限度是安全的。幻灯片幻灯片60(续续)9/23/202465无机杂质的研究无机杂质的研究研研究究原原则则：结结合合生生产产工工艺艺与与产产品品稳稳定定性性，选选择择需需要要研研究究的的杂杂质质可可采采用用药药典典收收载载杂杂质质及及其其检检测测方法方法分分析析方方法法：药药典典附附录录方方法法，炽炽灼灼、重重金金属属、砷砷盐盐等等。对对新新杂杂质质，提提倡倡采采用用新新技技术术离离子子色色谱谱法法，ICP-MS等。等。限限度度确确定定参参照照药药典典附附录录规规定定，注注意意给给药药途途径，用药人群，适应症，剂量等。径，用药人群，适应症，剂量等。幻灯片幻灯片619/23/202466复方制剂的杂质研究复方制剂的杂质研究1复复方方中中最最不不稳稳定定主主药药的的降降解解产产物物，和和其其他他主主药药带带进进的的毒毒理理杂杂质质或或含含量量较较高高杂杂质质（尤尤其其已已知知杂质）作杂质检测的目标杂质）作杂质检测的目标2杂杂质质研研究究重重点点，主主药药之之间间、主主药药与与辅辅料料之之间间相容性研究（实例分析）相容性研究（实例分析）幻灯片幻灯片629/23/202467复方制剂的杂质研究复方制剂的杂质研究主药之间相容性试验：主药之间相容性试验：按按处处方方比比例例组组合合后后，据据影影响响因因素素，试试验验条条件件观观察察结结果果，各各项项主主要要指指标标比比较较前前后后变变化化，必必要要时时与与各各原原料料药药分分别别作作平平行行对对照照、制制定定本本身身变变化化还还是相互作用的影响。是相互作用的影响。检检测测方方法法：同同单单方方制制剂剂杂杂质质研研究究，难难以以实实现现杂杂质质的的控控制制，综综合合质质量量研研究究的的其其他他项项目目，总总体体把把握杂质的控制。握杂质的控制。幻灯片幻灯片639/23/202468复方制剂的杂质研究复方制剂的杂质研究检测方法：检测方法：1.HPLC专属性，复方成分极性相差较大专属性，复方成分极性相差较大常采用梯度洗脱或不同色谱系统分别测定常采用梯度洗脱或不同色谱系统分别测定注意避免杂质的漏检测或重复计标注意避免杂质的漏检测或重复计标2.检测波长兼顾各成份的杂质或降解产物检测波长兼顾各成份的杂质或降解产物当当UV吸收相差较大可采用不同检测波长吸收相差较大可采用不同检测波长分别测定或换用通用型检测器分别测定或换用通用型检测器幻灯片幻灯片649/23/202469复方制剂杂质控制复方制剂杂质控制标准控制标准控制原料药质量控制、制备工艺原料药质量控制、制备工艺的过程控制的过程控制建立有效的检测方法建立有效的检测方法对主要不稳定主药质控对主要不稳定主药质控幻灯片幻灯片659/23/202470杂质研究的阶段性杂质研究的阶段性申申报报临临床床前前，对对已已有有批批次次产产品品的的杂杂质质进进行行较较全全面面的的检检测测，根根据据安安全全性性研研究究用用样样品品的的杂杂质质含含量量情况来证明临床前研究用药品是安全的。情况来证明临床前研究用药品是安全的。临临床床研研究究期期间间，对对杂杂质质分分析析进进一一步步数数据据积积累累和和方法改进。方法改进。申申报报生生产产时时随随生生产产规规模模扩扩大大若若产产生生新新杂杂质质或或已已有有杂杂质质含含量量超超出出原原有有限限度度，应应据据表表幻幻灯灯片片53表表幻幻灯灯片片54判判断断含含量量合合理理性性，杂杂质质研研究究是是药药物物研研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。幻灯片幻灯片669/23/202471有机溶剂残留量研究有机溶剂残留量研究残留溶剂的定义残留溶剂的定义有机溶剂来源、分类有机溶剂来源、分类质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订溶剂残留量研究原则溶剂残留量研究原则检测方法的建立检测方法的建立申报资料中常见问题申报资料中常见问题幻灯片幻灯片679/23/202472残留溶剂的定义残留溶剂的定义在在原原料料药药或或辅辅产产的的生生产产中中和和在在制制剂剂制制备备过过程程中中使使用用或或产产生生的的，但但在在工工艺艺过过程程中中未能安全去除的有机溶剂未能安全去除的有机溶剂幻灯片幻灯片689/23/202473溶剂允许量表示方法溶剂允许量表示方法允允许许日日暴暴露露量量（PermitteddailyexposurePDE）指指某某一一溶溶剂剂被被允允许许摄摄入入而而不不产产生生毒毒性性的的日平均最大剂量以日平均最大剂量以mg/天计。天计。日摄入总量不超过日摄入总量不超过10g无需进一步计标浓度限度无需进一步计标浓度限度幻灯片幻灯片699/23/202474幻灯片幻灯片70有机溶剂分类有机溶剂分类类类别别毒毒性性PDE第一类溶剂第一类溶剂人体致癌物、疑为人体致癌物或环境人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物危害物0.1以下（以下（1.1.1三氯乙烷除外）三氯乙烷除外）第二类溶剂第二类溶剂有非遗传致癌性、或其他不可逆毒性有非遗传致癌性、或其他不可逆毒性或其他产生的可逆性毒性或其他产生的可逆性毒性0.550第三类溶剂第三类溶剂对人体低毒对人体低毒50以上以上第四类溶剂第四类溶剂尚没有足够毒性资料尚没有足够毒性资料9/23/202475有机溶剂分类有机溶剂分类第一类溶剂：苯、四氯化碳、第一类溶剂：苯、四氯化碳、1.2二氯乙烷、二氯乙烷、1.1二二氯乙烯氯乙烯、1.1.1三氯乙烷等应避免使用三氯乙烷等应避免使用第二类溶剂：乙腈、氯仿、甲醇、吡啶、四氢呋喃、甲第二类溶剂：乙腈、氯仿、甲醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯等苯等27种应该限制使用种应该限制使用第三类溶剂：乙酸、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙醚正丙第三类溶剂：乙酸、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙醚正丙醇等醇等27种应种应GMP或质、量要限制使用或质、量要限制使用第四类溶剂：石油醚、三氯乙酸、导辛烷、第四类溶剂：石油醚、三氯乙酸、导辛烷、2.2二甲基二甲基丙烷等丙烷等10种，尚无足够毒理学资料种，尚无足够毒理学资料幻灯片幻灯片719/23/202476药物中有机溶剂来源药物中有机溶剂来源原料药原料药/辅料辅料作为合成原料或反应溶剂引入作为合成原料或反应溶剂引入反应的付产物引入反应的付产物引入由其他合成原料或其他溶剂带入由其他合成原料或其他溶剂带入制制剂剂各种成分（原料药、各辅料）带入各种成分（原料药、各辅料）带入制剂制备过程引入制剂制备过程引入幻灯片幻灯片729/23/202477何类有机溶剂进行研究的原则何类有机溶剂进行研究的原则第一类溶剂：无论任何步骤使用均需进行检测第一类溶剂：无论任何步骤使用均需进行检测第二类溶剂：无论任何步骤使用均需进行检测第二类溶剂：无论任何步骤使用均需进行检测第三类溶剂：仅对用于终产品精制的进行研究第三类溶剂：仅对用于终产品精制的进行研究 检测检测幻灯片幻灯片739/23/202478何类有机溶剂进行研究的原则何类有机溶剂进行研究的原则第四类：第四类：1.若结构与毒性大的溶剂非常接近，建若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用议尽量不使用2.中间体处理时尽量除尽中间体处理时尽量除尽3.据结构、理化特性参考其他有机溶剂据结构、理化特性参考其他有机溶剂检测和控制检测和控制4.检测图上出现未知峰，应分析归属，检测图上出现未知峰，应分析归属，否则控制挥发性杂质总量否则控制挥发性杂质总量幻灯片幻灯片749/23/202479质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订第一类溶剂第一类溶剂1.均需订入标准均需订入标准（1.1.1三氯乙烷可参照第二类溶剂三氯乙烷可参照第二类溶剂要求）要求）2.尽量避免使用，采用替代溶尽量避免使用，采用替代溶剂，质量标准随之修订剂，质量标准随之修订幻灯片幻灯片759/23/202480质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订第二类溶剂第二类溶剂1.临床用质量标准，据研究结临床用质量标准，据研究结果制订果制订无残留无残留可暂不订入可暂不订入有残留有残留订入质量标准订入质量标准2.试行试行/正式标准正式标准根据对多批中试根据对多批中试和工艺化生产和工艺化生产规模研究结果规模研究结果无残留无残留不订入不订入有残留有残留保留或增加残留量检查保留或增加残留量检查幻灯片幻灯片769/23/202481质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订第三类溶剂第三类溶剂1.临床用质量标准，据临床前研究结果临床用质量标准，据临床前研究结果将有残留的溶剂订入标准。将有残留的溶剂订入标准。2.试行试行/正式标准，据多批中试和工业化生正式标准，据多批中试和工业化生产产规模研究结果，在临床用质量标准基规模研究结果，在临床用质量标准基础上进一步完善修订后形成。础上进一步完善修订后形成。幻灯片幻灯片779/23/202482检测方法建立检测方法建立常用检测方法：常用检测方法：GC特特点：灵敏度高、选择性好、样品用点：灵敏度高、选择性好、样品用量少量少检测条件的确定检测条件的确定据药物和待测溶剂性质据药物和待测溶剂性质方法学验证结果方法学验证结果尽量采用同检测条件控制多种类的尽量采用同检测条件控制多种类的有机溶剂有机溶剂幻灯片幻灯片789/23/202483检测方法建立检测方法建立进样方法进样方法溶液直接进样溶液直接进样沸点高溶剂沸点高溶剂顶空进样法顶空进样法沸点低溶剂，样品干扰测定沸点低溶剂，样品干扰测定样品配制法样品配制法1)水或其他合适溶剂配制，溶液直接进样水或其他合适溶剂配制，溶液直接进样2)水或不挥发性酸、碱液配制，顶空进样水或不挥发性酸、碱液配制，顶空进样3)N、N一二甲基甲酰胺或二甲基亚砜配制非一二甲基甲酰胺或二甲基亚砜配制非水溶性药物顶空进样水溶性药物顶空进样4)对照品溶液与供试品溶液配制方法相同对照品溶液与供试品溶液配制方法相同幻灯片幻灯片799/23/202484检测方法验证检测方法验证专属性专属性检测限检测限*定量限定量限精密度精密度线线性性准确度准确度耐用性耐用性幻灯片幻灯片809/23/202485申报资料中常见问题申报资料中常见问题1.不不合合理理采采用用第第一一类类溶溶剂剂，如如：采采用用四四氯氯化化碳碳对对中中间体重结晶间体重结晶2.近期文献合成中已改用第二类溶剂，研究者仍采近期文献合成中已改用第二类溶剂，研究者仍采用远期文献一类溶剂用远期文献一类溶剂3.无法避免第一类溶剂，但又未检测。无法避免第一类溶剂，但又未检测。4.仿制药合成中采用二类溶剂，由于原国家标准未仿制药合成中采用二类溶剂，由于原国家标准未制订残留溶媒检查因而本品亦不检测。制订残留溶媒检查因而本品亦不检测。5.第二类溶剂在合成中末三步前使用，但未检测第二类溶剂在合成中末三步前使用，但未检测幻灯片幻灯片819/23/202486申报资料中常见问题申报资料中常见问题6.第三类溶剂（如：常用丙酮）精制未检测第三类溶剂（如：常用丙酮）精制未检测7.不重视数据积累，不重视对中试、生产规模产品不重视数据积累，不重视对中试、生产规模产品中残留溶剂的研究中残留溶剂的研究8.把所有合成中采用溶剂均制订入质量标准中把所有合成中采用溶剂均制订入质量标准中9.供试品配制不合适，如：以水配置水难溶性药物供试品配制不合适，如：以水配置水难溶性药物10.发现残留溶剂已超出允许范围，如氯仿残留量发现残留溶剂已超出允许范围，如氯仿残留量高高于于0.006%，乙乙醇醇残残留留量量高高于于0.5%，不不分分析析原原因、不优化工艺降低残留量因、不优化工艺降低残留量幻灯片幻灯片829/23/202487化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量标准建立的规范化过程质量标准建立的基本过程质量标准建立的基本过程药品的质量研究药品的质量研究质量标准的制订质量标准的制订质量标准的修订质量标准的修订幻灯片幻灯片839/23/202488质量标准建立的基本过程质量标准建立的基本过程（一）质量研究的内容：（一）质量研究的内容：研制产品的特性：原料药结构特征、理化研制产品的特性：原料药结构特征、理化性质制剂剂型特点、临床用法、辅料对制性质制剂剂型特点、临床用法、辅料对制剂安全性有效性影响。剂安全性有效性影响。如：眼用制剂中防腐剂注射剂中的抗氧剂、如：眼用制剂中防腐剂注射剂中的抗氧剂、稳定剂稳定剂幻灯片幻灯片849/23/202489制备工艺对产品影响：制备工艺对产品影响：原料药合成过程起始原料、原料药合成过程起始原料、试剂、合成中间体及副反试剂、合成中间体及副反应产物以及有机溶剂应产物以及有机溶剂制剂所用辅料、工艺影响、制剂所用辅料、工艺影响、可能产生降解物，生产规模可能产生降解物，生产规模对产品影响。对产品影响。幻灯片幻灯片84（续）（续）药药品品的的稳稳定定性性：贮藏过程中质量可能发生变化。：贮藏过程中质量可能发生变化。9/23/202490质量标准建立的基本过程质量标准建立的基本过程（二）方法学研究（二）方法学研究包括方法的选择和方法的验证包括方法的选择和方法的验证方法选择的依据：文献依据、理论依据、试验依据方法选择的依据：文献依据、理论依据、试验依据常常规规项项目目可可采采用用药药典典收收载载方方法法如如：无无机机杂杂质质测测定定方方法法鉴别项：重点考察专属性鉴别项：重点考察专属性检查项：重点考察专属性、灵敏度和准确性检查项：重点考察专属性、灵敏度和准确性有有关关物物质质检检查查和和含含量量测测定定：二二种种以以上上方方法法进进行行对对比比研研究择优选择究择优选择选择到方法进行方法的验证选择到方法进行方法的验证幻灯片幻灯片859/23/202491质量标准建立的基本过程质量标准建立的基本过程（三）质量标准项目及限度的限定（三）质量标准项目及限度的限定设置通用项目设置通用项目针对产品自身特点项目针对产品自身特点项目限限度度基基于于安安全全性性、有有效效性性（包包括括对对工工业业化生产规模产品考察）化生产规模产品考察）一一般般性性杂杂质质参参照照中中国国药药典典有有关关的的规规定定限限度度特殊杂质基于试验结果和文献依据特殊杂质基于试验结果和文献依据幻灯片幻灯片869/23/202492质量标准的制订质量标准的制订一一般般包包括括药药品品名名称称（通通用用名名、汉汉语语拼拼音音名名、英英文文名名）、化化学学结结构构式式分分子子量量、分分子子式式、化化学学名名（原原料料药药）、含含量量限限度度、性性状状、理理化化性性质质（原原料料药药）鉴鉴别别、检检查查（原原料料药药的的纯纯度度检检查查项项目目、与与剂剂型型相相关关的的质质量量检检查查项项目目等等）含含量量（效效价价）测测定定、类类别别、规规格格（制制剂剂）贮贮存存制制剂剂（原原料料药药）有效期有效期幻灯片幻灯片879/23/202493各项目有相应的起草说明各项目有相应的起草说明参照现行版中国药典的规范用语和格式参照现行版中国药典的规范用语和格式制订合理可行质量标准制订合理可行质量标准幻灯片幻灯片87（续）（续）9/23/202494质量标准修订质量标准修订质量标准阶段性质量标准阶段性临床研究用质量标准：保证使用样品安全性临床研究用质量标准：保证使用样品安全性生产用试行质量标准：保证使用样品安全性有生产用试行质量标准：保证使用样品安全性有效性外标准的实用性效性外标准的实用性生产用正式质量标准：积累多批产品测定数据生产用正式质量标准：积累多批产品测定数据提供试行标准修订转正提供试行标准修订转正使标准更合理、实用。使标准更合理、实用。幻灯片幻灯片889/23/202495质量标准修订质量标准修订药品研发过程实践，验证方法的可行性和稳定性药品研发过程实践，验证方法的可行性和稳定性分析技术发展分析技术发展多批样品数据积累多批样品数据积累生产工艺放大成熟生产工艺放大成熟设置项目合理、方法成熟、稳定、操作简便、快捷设置项目合理、方法成熟、稳定、操作简便、快捷质量标准修订提高，更客观全面反映产品质量情况质量标准修订提高，更客观全面反映产品质量情况。幻灯片幻灯片899/23/202496三、药品的质量研究三、药品的质量研究（一）质量研究用样品（一）质量研究用样品（二）原料药质量研究的一般内容（二）原料药质量研究的一般内容（三）制剂质量研究的一般内容（三）制剂质量研究的一般内容（四）方法学研究（四）方法学研究幻灯片幻灯片909/23/202497质量研究用样品质量研究用样品工艺和质量稳定后试制至少三批样品。工艺和质量稳定后试制至少三批样品。中试放大或工业化生产规模的多批样品中试放大或工业化生产规模的多批样品进一步考察质量标准可行性。进一步考察质量标准可行性。幻灯片幻灯片919/23/202498原料药质量研究的一般内容原料药质量研究的一般内容1.性状性状3.检查检查2.鉴别鉴别4.含量测定含量测定幻灯片幻灯片929/23/202499原料药质量研究一般内容原料药质量研究一般内容1.性状性状外观：色泽、臭、味、结晶性等，注意贮存期内外观：色泽、臭、味、结晶性等，注意贮存期内变化，如：遇光变色，易吸湿等变化，如：遇光变色，易吸湿等溶解度：水和常用溶剂的溶解度溶解度：水和常用溶剂的溶解度常用溶剂：常用溶剂：与被测物溶介特性密切相关与被测物溶介特性密切相关配制制剂用配制制剂用制备溶液或精制用制备溶液或精制用熔点或熔矩，范围熔点或熔矩，范围3-4，熔矩，熔矩2幻灯片幻灯片939/23/2024100旋光度或比旋度，注意温度、浓度对测定影响旋光度或比旋度，注意温度、浓度对测定影响吸吸收收系系数数1%（g/ml）应应至至少少用用五五台台不不同同型型号号的的仪仪器器，按按照照规规范范的的方方法法测测定定。并并对对结结果果进进行行统计处理统计处理其其他他：相相对对密密度度、凝凝点点（液液体体原原料料药药）镏镏程程、折折光光率率（植植物物精精油油）粘粘度度、碘碘值值、酸酸值值、皂皂化化值、羟值（脂肪与脂肪油类）值、羟值（脂肪与脂肪油类）幻灯片幻灯片93（续）（续）9/23/2024101原料药质量研究一般内容原料药质量研究一般内容2.鉴别：常用方法：化学反应、色谱法、光谱法鉴别：常用方法：化学反应、色谱法、光谱法化学反应：选择功能团专属化学反应、显色反应、化学反应：选择功能团专属化学反应、显色反应、沉淀反应盐类离子反应沉淀反应盐类离子反应色色谱谱法法：气气相相色色谱谱（GC）、高高压压液液相相色色谱谱（HPLC）、）、薄层分析（薄层分析（TLC）光光谱谱法法：红红外外光光谱谱（IR）、紫紫外外可可见见光光谱谱（UV）指指定定溶溶剂剂中中最最大大吸吸收收波波长长或或几几个个最最大大吸吸波波长的吸收度比值长的吸收度比值幻灯片幻灯片949/23/2024102原料药质量研究的一般内容原料药质量研究的一般内容3.检查检查一一般般杂杂质质：氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、重重金金属属、砷砷盐盐、炽炽灼灼残残查查等等（试试制制产产品品在在检检验验时时应应配配制制不不同同浓浓度度系系列列溶溶液液考考察察多多批批数数据据、确定杂质范围）确定杂质范围）有有关关物物质质：起起始始原原料料、中中间间体体、聚聚合合物物、副反应产物、降解产物等副反应产物、降解产物等幻灯片幻灯片959/23/2024103有机溶剂有机溶剂晶型晶型粒度、粒度分析制订限度粒度、粒度分析制订限度溶液澄清与颜色、溶液酸碱度溶液澄清与颜色、溶液酸碱度干燥失重和水分干燥失重和水分异构体异构体其他：聚合物药物检查平均分子量其他：聚合物药物检查平均分子量（以上实例分析检查的必要性）（以上实例分析检查的必要性）幻灯片幻灯片95(续续)9/23/2024104原料药质量研究的一般内容原料药质量研究的一般内容4.含含量量（效效价价）测测定定：理理化化方方法法测测定定药药品品含含量量称称“含含量量测测定定”，生生物物学学方方法法或或酶酶化化学学方方法法测测定定是是药药品品效效价价称称“效效价价测测定定”如：某些抗生素效价测定如：某些抗生素效价测定幻灯片幻灯片969/23/2024105制剂质量研究的一般内容制剂质量研究的一般内容1.性状性状3.检查检查2.鉴别鉴别4.含量测定含量测定幻灯片幻灯片979/23/2024106制剂质量研究的一般内容制剂质量研究的一般内容1.性状：考察样品的外形和颜色性状：考察样品的外形和颜色片片剂：压制片或包衣片（糖衣、薄膜衣）剂：压制片或包衣片（糖衣、薄膜衣）颜色颜色去包衣后片蕊颜色去包衣后片蕊颜色片子形状异形片（长条、椭圆、三角片子形状异形片（长条、椭圆、三角形等）形等）片面的印字或刻痕商标记号片面的印字或刻痕商标记号硬胶囊：形状、内容物颜色硬胶囊：形状、内容物颜色注射液：澄明、混悬、粘稠性液体、色泽、注射液：澄明、混悬、粘稠性液体、色泽、贮藏过程有否变化贮藏过程有否变化幻灯片幻灯片989/23/2024107制剂质量研究的一般内容制剂质量研究的一般内容2.鉴别：专属性强、操作简便方法鉴别：专属性强、操作简便方法二种以上不同类的方法如：化学法、二种以上不同类的方法如：化学法、HPLC法法3.检查：符合相应的中国药典制剂通则中检查：符合相应的中国药典制剂通则中的共性规定，另据剂型特点、工艺的共性规定，另据剂型特点、工艺及稳定性考察结果、制订其他的项及稳定性考察结果、制订其他的项目。目。幻灯片幻灯片999/23/2024108如：口服固体制剂：溶出度、杂质等检查如：口服固体制剂：溶出度、杂质等检查小剂量制剂：含量均匀度检查小剂量制剂：含量均匀度检查注射剂：注射剂：PH值、颜色、杂质检查值、颜色、杂质检查大输液：不溶性微粒、重金属检查大输液：不溶性微粒、重金属检查注射用粉末或冻干品：干燥失重或水分检查注射用粉末或冻干品：干燥失重或水分检查幻灯片幻灯片99（续）（续）9/23/2024109制剂质量研究的一般内容制剂质量研究的一般内容3.检查检查含量的均匀度：含量的均匀度：片片剂剂、胶胶囊囊、无无菌菌粉粉末末规规格格10mg的的品品种种或或主主药药含量小于每个重量含量小于每个重量5%品种品种其其它它制制剂剂，标标示示量量2mg，主主药药含含量量小小于于每每个个重重量量2%的品种的品种有有效效浓浓度度和和毒毒副副反反应应浓浓度度接接近近，混混匀匀工工艺艺困困难难，每个标示量小于每个标示量小于25mg幻灯片幻灯片1009/23/2024110溶出度：口服固体制剂溶出度：口服固体制剂水中难溶药物水中难溶药物治疗量与中毒量接近的品种治疗量与中毒量接近的品种易易溶溶水水的的药药物物、在在质质量量研研究究中中应应进进行行研研究究，但不一定订入质量标准但不一定订入质量标准幻灯片幻灯片100（续）（续）9/23/2024111制订质量研究的一般内容制订质量研究的一般内容3.检查检查释释放放度度：缓缓控控释释制制剂剂、肠肠溶溶制制剂剂、透透皮皮贴贴剂剂，测测定定释释放放曲曲线线和和释释放放度度均均一一性性、并并对对释药模式分析释药模式分析杂杂质：重点降解产物质：重点降解产物脆碎度：非包衣片、包衣片的片蕊应检查脆碎度：非包衣片、包衣片的片蕊应检查幻灯片幻灯片1019/23/2024112PH值值：注注射射剂剂、其其他他液液体体制制剂剂，如如：口口服溶液均应检查服溶液均应检查异异常常毒毒性性：升升压压物物质质、降降压压物物质质、注注射射剂需检查剂需检查有有机机溶溶剂剂残残留留：工工艺艺中中使使用用有有毒毒有有机机溶溶剂均应检查剂均应检查幻灯片幻灯片101（续）（续）9/23/2024113制剂质量研究的一般内容制剂质量研究的一般内容3.检查检查其他：影响产品安全性和有效性的辅料，其他：影响产品安全性和有效性的辅料，具体视情况，定量研究具体视情况，定量研究如：静脉注射剂中抗氧剂、增溶如：静脉注射剂中抗氧剂、增溶剂、眼用制剂中防腐剂剂、眼用制剂中防腐剂4.含量测定：采用专属、准确的方法对制含量测定：采用专属、准确的方法对制剂的含量（效价）进行测定剂的含量（效价）进行测定幻灯片幻灯片1029/23/2024114方法学研究方法学研究1.方法选择及验证一般原则方法选择及验证一般原则选择有依据：文献依据、理论依据、试选择有依据：文献依据、理论依据、试验依据。常规项目可采用验依据。常规项目可采用中国药典收载的方法。中国药典收载的方法。针对药品研究的试验方法，经详细方法针对药品研究的试验方法，经详细方法学验证，确认可行性。学验证，确认可行性。幻灯片幻灯片1039/23/2024115方法学研究方法学研究2.常常规规项项目目试试验验的的方方法法：参参考考中中国国药药典典附附录录方方法法如如：溶溶解解度度、溶溶点点旋旋光光度度或或比比旋旋度度、吸吸收收系系数数、凝凝点点、镏镏程程、相相对对密密度度、折折光光率率、粘粘度度碘碘值值、酸酸值值、皂皂化化值值、羟羟值值、PH值值、水水份份、干干燥燥失失重重、粒粒度度、重重金金属属、炽炽灼灼残残渣渣、砷砷盐盐、氯氯化化物物、硫酸盐、溶液的澄清度与颜色、硫酸盐、溶液的澄清度与颜色、幻灯片幻灯片1049/23/2024116崩崩解解时时限限、热热源源（剂剂量量实实际际探探索索或或参参考考文文献献）、细细菌菌内内毒毒素素、微微生生物物限限度度异异常常毒毒性性、升升压压物物质质、降降压压物物质质、不溶性微粒不溶性微粒、融变时限、重（装）量差异等。、融变时限、重（装）量差异等。注意：注意：样品、杂质、辅料等是否对测定有干扰样品、杂质、辅料等是否对测定有干扰若采用与药典不同方法，需进行详细方法学若采用与药典不同方法，需进行详细方法学 研究研究幻灯片幻灯片104（续）（续）9/23/2024117方法学研究方法学研究3.针对所研究药品的试验方法针对所研究药品的试验方法鉴别试验鉴别试验尽量采用与原料药相同方法，但辅尽量采用与原料药相同方法，但辅料干扰不料干扰不宜用，增订同类药物或化学结构近似药物相宜用，增订同类药物或化学结构近似药物相区别（实例分析）区别（实例分析）若制剂含量甚微，一般采用色谱法若制剂含量甚微，一般采用色谱法采采用用紫紫外外分分光光光光度度法法，可可用用含含测测的的最最大大吸吸收收波波长长或或特特定定波波长长下下的的吸吸收收度度或或吸吸收收度度比比值值（实实例分析）例分析）杂质检查：同原料药，注意排除辅料干扰杂质检查：同原料药，注意排除辅料干扰幻灯片幻灯片1059/23/2024118方法学研究方法学研究3.针对所研究药品的试验方法针对所研究药品的试验方法溶出度：溶出度：检测方法、转篮法、检测方法、转篮法、100转转/分；浆法分；浆法50转转/分分溶出量：溶出量：45分钟达到分钟达到75%小杯法用于小规格品种小杯法用于小规格品种溶溶出出解解质质：水水、0.1mol/L盐盐酸酸、缓缓冲冲液液（PH值值3-8）幻灯片幻灯片1069/23/2024119难难溶溶性性药药物物酌酌情情加加入入表表面面活活性性剂剂（如如：十十二二烷烷基基磺磺酸酸钠钠）加加入入有有机机溶溶剂剂应应有有文文献献依依据据，一一般般0.5%.注意：注意：介质脱气、温度控制、取样位置设定介质脱气、温度控制、取样位置设定仿制药应与被仿制药进行溶出仿制药应与被仿制药进行溶出/释放均释放均一性试验，比较每个时间点的溶出数据一性试验，比较每个时间点的溶出数据和和RSD值。必要时在不同值。必要时在不同PH值解质中比较值解质中比较幻灯片幻灯片106（续）（续）9/23/2024120方法学研究方法学研究3.针对所研究药品的试验方法针对所研究药品的试验方法释放度：释放度：缓释与控释制剂按中国药典释放度第一法缓释与控释制剂按中国药典释放度第一法检查并考察在不同检查并考察在不同PH值解质中的释放情况值解质中的释放情况肠溶制剂肠溶制剂按中国药典释放度第二法检查按中国药典释放度第二法检查透皮贴制透皮贴制按中国药典释放度第三法检查按中国药典释放度第三法检查幻灯片幻灯片1079/23/2024121注意：仿制药与被仿制药需同时平行比较释注意：仿制药与被仿制药需同时平行比较释放度放度含量测定含量测定若辅料不干扰，选用原料药的若辅料不干扰，选用原料药的含量测定方法含量测定方法采用对照品的紫外分色光度法采用对照品的紫外分色光度法色谱法色谱法比色法比色法幻灯片幻灯片107（续）（续）9/23/2024122质量标准的制订质量标准的制订（一）质量标准制订的一般原则（一）质量标准制订的一般原则（二）质量标准项目和限度的确定（二）质量标准项目和限度的确定（三）质量标准的格式和用语（三）质量标准的格式和用语（四）质量标准的起草说明（四）质量标准的起草说明幻灯片幻灯片1089/23/2024123四、质量标准制订的一般原则四、质量标准制订的一般原则1.充分考虑药品的安全性和有效性充分考虑药品的安全性和有效性2.在生产、流通、使用各环节影响在生产、流通、使用各环节影响3.采采用用的的方方法法经经过过验验证证、符符合合准准确确、灵灵敏敏、简便、快捷，有适用性和重现性简便、快捷，有适用性和重现性4.制剂质量标准与原料药质量标准关联性制剂质量标准与原料药质量标准关联性5.检测项目，分析方法和限度，合理可行检测项目，分析方法和限度，合理可行幻灯片幻灯片1099/23/2024124质量标准项目和限度的确定质量标准项目和限度的确定1.项目确定一般原则：项目确定一般原则：通用性、针对性通用性、针对性2.原原料料药药质质量量标标准准中中项项目目：药药品品名名称称（通通用用名名、汉汉语语拼拼音名、英文名）音名、英文名）化化学学结结构构式式、分分子子式式、分分子子量量、化化学学名名、含含量量限限度度、性性状状、理理化化性性质质、鉴鉴别别、检检查查、含含量量（效效份份）测测定定、类别、贮藏、制剂、有效期等项。类别、贮藏、制剂、有效期等项。检检查查项项包包括括：酸酸碱碱度度（盐盐类类、可可溶溶性性原原料料药药），溶溶液液的的澄澄清清度度与与颜颜色色（抗抗生生素素或或供供注注射射用用原原料料药药），一一般般杂杂质质（氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、重重金金属属、炽炽灼灼残残渣渣、砷砷盐盐等等）有关物质，有机溶剂残留，干燥失重或水分。有关物质，有机溶剂残留，干燥失重或水分。幻灯片幻灯片1109/23/2024125其他项目根据具体产品特点设置，其他项目根据具体产品特点设置，如如多多晶晶型型药药物物：不不同同晶晶型型生生物物活活性性有有差差别别对对晶晶型限定型限定手性药物：异构体控制手性药物：异构体控制直接分装无菌粉末：原料药的无菌（细菌直接分装无菌粉末：原料药的无菌（细菌内毒素、异常毒性、升（降）压物质进行控制）内毒素、异常毒性、升（降）压物质进行控制）幻灯片幻灯片110（续）（续）9/23/2024126质量标准项目和限度的确定质量标准项目和限度的确定3.制制剂剂质质量量标标准准中中的的项项目目主主要要包包括括：药药品品名称（通用名、汉语拼音名、英文名）名称（通用名、汉语拼音名、英文名）含含量量限限度度、性性状状、鉴鉴别别、检检查查（与与制制剂剂和剂型工艺相关的质量检查）和剂型工艺相关的质量检查）含含量量（效效价价）测测定定、类类别别、规规格格、贮贮藏藏、有效期等。有效期等。幻灯片幻灯片1119/23/2024127检查项：口服固体制剂：溶出度或释放度检查项：口服固体制剂：溶出度或释放度注射剂：注射剂：PH值、溶液的澄清与颜色、澄明度值、溶液的澄清与颜色、澄明度有关物质、重金属（大输液）有关物质、重金属（大输液）干燥失重或水分（注射用粉末或冻干品）干燥失重或水分（注射用粉末或冻干品）无菌、细菌内毒素或热源无菌、细菌内毒素或热源特殊剂型：脂质体、载药量、已封率、泄漏率特殊剂型：脂质体、载药量、已封率、泄漏率幻灯片幻灯片111（续）（续）9/23/2024128质量标准限度确定的一般原则质量标准限度确定的一般原则限定项目：限定项目：主药含量及相关项目（旋光度或比旋度、主药含量及相关项目（旋光度或比旋度、熔点）熔点）纯度检查（有机溶剂残留、一般杂质、纯度检查（有机溶剂残留、一般杂质、特殊杂质）特殊杂质）有关产品品质项目（酸碱度、有关产品品质项目（酸碱度、溶液溶液的澄清度与颜色、溶出度、释放度）的澄清度与颜色、溶出度、释放度）常规项目参照中国药典有关规定常规项目参照中国药典有关规定幻灯片幻灯片1129/23/2024129质量标准的格式和用语质量标准的格式和用语1.按现行版中国药典的格式和用语按现行版中国药典的格式和用语2.注意用词准确、语言简练、逻辑严谨注意用词准确、语言简练、逻辑严谨避免产生误解和歧义避免产生误解和歧义幻灯片幻灯片1139/23/2024130质量标准的起草说明质量标准的起草说明1.对质量标准的注释对质量标准的注释2.对对标标准准中中各各项项目目设设置置及及限限度度确确定定的的依依据据（列出研究数据、实测数据、文献数据）（列出研究数据、实测数据、文献数据）3.检检测测方方法法的的原原理理、实实际际测测定定结结果果及及综综合合评价评价4.部分研究项目不订入质量标准的理由部分研究项目不订入质量标准的理由幻灯片幻灯片1149/23/2024131五、质量标准的修订五、质量标准的修订（一）修订的必要性（一）修订的必要性（二）修订的一般原则（二）修订的一般原则（三）质量标准阶段性（三）质量标准阶段性1.临床用质量标准临床用质量标准2.生产用试行质量标准生产用试行质量标准3.生产用正式质量标准生产用正式质量标准（四）质量标准再验证的内容（四）质量标准再验证的内容幻灯片幻灯片1159/23/2024132质量标准修订必要性质量标准修订必要性生产规模的放大、工艺逐趋稳定成熟生产规模的放大、工艺逐趋稳定成熟多批产品实例数据的积累多批产品实例数据的积累临床应用情况临床应用情况分析技术发展分析技术发展幻灯片幻灯片1169/23/2024133质量标准修订一般原则质量标准修订一般原则使使质质量量标标准准更更客客观观、全全面面及及灵灵敏敏反反映映产产品品质量质量证实方法的可行性和稳定性证实方法的可行性和稳定性改进优化方法使操作更简便、快捷改进优化方法使操作更简便、快捷产品上市后影响质控的变更需作相应修订产品上市后影响质控的变更需作相应修订临临床床上上发发现现新新增增不不良良反反应应，若若与与质质量量有有关关，应作相关研究，修订质量标准应作相关研究，修订质量标准幻灯片幻灯片1179/23/2024134质量标准的阶段性质量标准的阶段性临床研究用质量标准：保证临床用样品安全性临床研究用质量标准：保证临床用样品安全性生生产产用用试试行行质质量量标标准准：据据中中试试放放大大和和工工业业化化生生产产结结合合临临床试验结果，适当调正修订，注意标准实用性床试验结果，适当调正修订，注意标准实用性生产用正式标准：生产用正式标准：严格质量标准、有效控制产品质量严格质量标准、有效控制产品质量检测方法的可行性和稳定性检测方法的可行性和稳定性改进优化检测方法，使操作简便快改进优化检测方法，使操作简便快捷捷 较长时间对安全性确认，应对质量较长时间对安全性确认，应对质量 进行修订进行修订幻灯片幻灯片1189/23/2024135四、质量标准再验证内容四、质量标准再验证内容变变更更原原料料药药的的合合成成工工艺艺：杂杂质质检检查查方方法法的的专专属属性含量测定方法的专属性，和准确度性含量测定方法的专属性，和准确度变变更更制制剂剂的的处处方方：鉴鉴别别、杂杂质质检检查查和和含含量量测测定定方法的专属性和准确度方法的专属性和准确度改改换换制制剂剂用用原原料料药药的的生生产产单单位位：杂杂质质检检查查方方法法专属性，含量测定方法准确度专属性，含量测定方法准确度幻灯片幻灯片1199/23/2024136改改变变分分析析方方法法：新新方方法法专专属属性性、准准确确度度、精密度、线性和范围精密度、线性和范围仿仿制制已已有有国国家家标标准准的的药药品品：参参考考原原料料药药合成工艺、制剂改变处方进行合成工艺、制剂改变处方进行幻灯片幻灯片119（续）（续）9/23/2024137参考书目参考书目1 1、现行版中国药典、现行版中国药典、USPUSP、BPBP、EPEP、JPJP2 2、国家药品标准工作手册国家药品标准工作手册3 3、化学药品原料药制备工艺指导原则、化学药品原料药制备工艺指导原则4 4、化学药品结构确证研究指导原则、化学药品结构确证研究指导原则5 5、化学药品原料药质量研究和质量标准指导原则、化学药品原料药质量研究和质量标准指导原则6 6、化学药品制剂处方和制备工艺研究指导原则、化学药品制剂处方和制备工艺研究指导原则7 7、化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则、化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则8 8、化学药品稳定性研究指导原则、化学药品稳定性研究指导原则9 9、溶出（释放）度试验指导原则、溶出（释放）度试验指导原则1010、ICHICH有关质量研究的要求有关质量研究的要求幻灯片幻灯片1209/23/202413811.11.化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则12.12.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则13.13.化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则14.14.化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则15.15.药审中心药品技术评价讲习班第一、三期讲义药审中心药品技术评价讲习班第一、三期讲义* *：11141114指导原则为征求意见稿指导原则为征求意见稿幻灯片幻灯片120(续续)9/23/20241399/23/2024140