第十二章第十二章 抗抗 生生 素素 Antibiotics Antibiotics张彦文张彦文知识目标知识目标：学习目标u掌握掌握-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构和青内酰胺类抗生素各种类型的基本结构和青霉素类典型药物的合成霉素类典型药物的合成u掌握掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点u掌握掌握各类抗生素典型药物的化学结构与结构特点各类抗生素典型药物的化学结构与结构特点 、理化性质、作用机制及作用特点、理化性质、作用机制及作用特点u熟悉各类抗生素的体内代谢或过敏反应及青霉素、熟悉各类抗生素的体内代谢或过敏反应及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造头孢菌素、大环内酯类的结构改造u了解抗生素的来源及新进展了解抗生素的来源及新进展能力目标：能力目标：学习目标u能写出青霉素类、头孢菌素类的基本能写出青霉素类、头孢菌素类的基本 结构与主要结构特点，大环内酯类、结构与主要结构特点，大环内酯类、 氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式u能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题题抗抗抗抗 生生生生 素素素素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素同同同同 步步步步 测测测测 试试试试本章结构图本章结构图简简 介介定义定义: : 抗生素（抗生素（AntibioticsAntibiotics）是某些微生）是某些微生物的代谢产物或合成的相同结构或结构物的代谢产物或合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对其他微生物有选修饰物，在低浓度下对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的药物。择性抑制或杀灭作用的药物。抗生素按化学结构分为：抗生素按化学结构分为：-内酰胺类内酰胺类四环素类四环素类氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类其他类其他类简简 介介抗生素的抗菌谱抗生素的抗菌谱 青霉素类：青霉素类： G G+ +有效，对有效，对G G- -抑制作用很弱。抑制作用很弱。 半合成的羧苄对绿脓有效。半合成的羧苄对绿脓有效。 链霉素：主要对链霉素：主要对G G- -有效。有效。 氯霉素、四环素、红霉素氯霉素、四环素、红霉素: :广谱抗生素，对立广谱抗生素，对立 克次氏体及部分滤过性病毒有抑制作用。克次氏体及部分滤过性病毒有抑制作用。 头孢菌素类头孢菌素类: :广谱抗生素广谱抗生素 多肽多烯类多肽多烯类: :对霉菌有显著抑制作用。对霉菌有显著抑制作用。 阿霉素、丝裂霉素阿霉素、丝裂霉素C C、博来霉素等有抗癌作用，、博来霉素等有抗癌作用， 称为抗肿瘤抗生素。称为抗肿瘤抗生素。抗生素杀菌作用的主要机制抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。殖。(-(-内酰胺抗生素内酰胺抗生素) )抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成使细胞存活必需的酶不能被合成。使细胞存活必需的酶不能被合成。( (利福霉素，氨基苷类，利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素四环素类和氯霉素) )抑制细菌抑制细菌DNADNA合成合成( (多粘菌素多粘菌素) )抑制细菌抑制细菌RNARNA合成合成损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。头孢地嗪，亚胺培南头孢地嗪，亚胺培南耐药机制耐药机制使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞抗生素的来源为：抗生素的来源为：生物合成生物合成人工半合成或全合成人工半合成或全合成简简 介介抗生素的来源抗生素的来源（生物合成）（生物合成） 发酵发酵 提纯提纯 溶剂法溶剂法 离子交换（树脂）法离子交换（树脂）法 吸附法吸附法 沉淀法沉淀法第一节第一节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素的分类与结构特征内酰胺类抗生素的分类与结构特征分分 类类 青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型的非典型的-内内酰胺抗生素类酰胺抗生素类碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂天然青霉素类天然青霉素类半合成青霉素类半合成青霉素类按按结结构构及及作作用用特特点点分分类类基本结构基本结构-内酰胺内酰胺 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺类抗生素的结构特征内酰胺类抗生素的结构特征u都有一个四元的都有一个四元的-内酰胺环。内酰胺环。u-内酰胺环是平面结构。内酰胺环是平面结构。u与与N N相邻的碳原子（相邻的碳原子（2 2位）连有一个羧基。位）连有一个羧基。u-内酰胺环的内酰胺环的位连接一个酰胺侧链。位连接一个酰胺侧链。u抗菌活性与旋光性密切相关。抗菌活性与旋光性密切相关。相关链接相关链接-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）。由于。由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-D-丙氨酰丙氨酰- -D-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。用。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制-内酰胺抗生素的作用机制青霉素和粘肽的末端结构类似青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-AlaD-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中，竞争性地和酶活性中心以共价键结合心以共价键结合不可逆的抑制肽聚糖转肽酶不可逆的抑制肽聚糖转肽酶使其催化的转肽反应不能进行使其催化的转肽反应不能进行从而阻碍细胞壁的形成从而阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡导致细菌死亡本类药物的毒性（选择性）本类药物的毒性（选择性）哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁细菌细胞有细胞壁G G+ +的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G G- -高高青霉素青霉素G G对对G G+ +的活性比较高的活性比较高也造成其抗菌谱比较窄的原因也造成其抗菌谱比较窄的原因青霉素类青霉素类天然青霉素天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有得到，共有7 7种，包括青霉素种，包括青霉素G G、F F、X X、K K等。其中等。其中以青霉素以青霉素G G的作用最强且产量最高，具有临床应用的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素价值。目前青霉素G G虽然可以全合成，但成本高，虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。所以还是以粮食发酵生产为主。相关链接相关链接青霉素的发现青霉素的发现 青霉素的发现纯属偶然：青霉素的发现纯属偶然：19281928年年9 9月的一天，从事葡萄球月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（菌研究的弗莱明（Alexander FlemingAlexander Fleming）度假回来后发现在一）度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillinpenicillin），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。多种病原菌。19401940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。生素。19451945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。青霉素类抗生素的结构特征青霉素类抗生素的结构特征u基本结构：都有一个四元的基本结构：都有一个四元的-内酰胺环，母核为内酰胺环，母核为-内酰胺环并氢化噻唑环。内酰胺环并氢化噻唑环。u-内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠。两环沿稠合边折叠。u有一个羧基，有一个羧基， -内酰胺环的内酰胺环的位连接一个酰胺侧位连接一个酰胺侧链。链。u有有3 3个手性碳原子，所有个手性碳原子，所有8 8个异构体中，只有绝对构个异构体中，只有绝对构型为型为2 2S S、5 5R R、6 6R R者有活性。者有活性。典型药物典型药物化学名：化学名：（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（2-2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）- - 7- 7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸。甲酸。 又名苄青霉素、天然青霉素又名苄青霉素、天然青霉素G G、青霉素、青霉素G G（缩写（缩写PGPG） 青霉素青霉素 BenzylpenicillinBenzylpenicillin性性 状：状：本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有 机溶剂。青霉素钠（或钾）盐为白色机溶剂。青霉素钠（或钾）盐为白色 结晶性粉末，味微苦，有引湿性。结晶性粉末，味微苦，有引湿性。稳定性：稳定性：本品性质不稳定，本品性质不稳定，-内酰胺环是该化合内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分，易发生水解物结构中最不稳定的部分，易发生水解 开环而失去抗菌活性。开环而失去抗菌活性。青霉素青霉素青霉素的分解反应青霉素的分解反应OHOH- -，H H2 2O O青霉素酶，醇青霉素酶，醇青霉酸青霉酸pH=2pH=2pH=4pH=4青霉二酸青霉二酸青霉烯酸青霉烯酸95%95%乙醇乙醇HgClHgCl2 2,H,H2 2O OD-青霉胺青霉胺青霉醛青霉醛H H+ +酸性条件酸性条件青霉酸青霉酸u不耐碱。不耐碱。u不耐酸。不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在应的同时，进行分子重排：在pH=2pH=2时，分解时，分解为青霉二酸；在为青霉二酸；在pH=4pH=4时，分解为青霉烯酸时，分解为青霉烯酸u不耐酶。不耐酶。这是细菌易对青霉素耐药的原因。这是细菌易对青霉素耐药的原因。青霉素青霉素鉴别：鉴别： 具有具有-内酰胺环的共同鉴别反应。内酰胺环的共同鉴别反应。 作用：作用： 本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。特效药。青霉素青霉素 课堂活动课堂活动不可以。不可以。因为青霉素结构中的因为青霉素结构中的-内酰胺环很不稳定，制成内酰胺环很不稳定，制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。讨论：讨论：青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？拓展提高拓展提高青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的的-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。过敏反应越强。实例分析实例分析下列用药合理吗？下列用药合理吗？ 某女，某女，5050岁，肺部感染，发热数日，并出现代岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素谢性酸中毒。医生拟用青霉素G G钠与钠与5%5%碳酸氢钠合碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？用静滴治疗。试分析该用药是否合理？分析：不合理。因青霉素在分析：不合理。因青霉素在pHpH低于低于5 5和高于和高于8 8时极易分解失时极易分解失活。处方中两者混合后活。处方中两者混合后pH8pH8，使青霉素，使青霉素G G失效。其他碱性失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素霉素G G钠合用。青霉素钠合用。青霉素G G钠还不能与下列药物的酸性注射液钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素合用：维生素C C、维生素、维生素B B6 6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。青霉素的问题青霉素的问题即青霉素的缺点：即青霉素的缺点：u不耐酸（不能口服）不耐酸（不能口服）u不耐酶（易引起耐药性）不耐酶（易引起耐药性）u易发生过敏反应，且交叉过敏易发生过敏反应，且交叉过敏u抗菌谱窄。抗菌谱窄。半合成青霉素半合成青霉素u主要类型：主要类型： 耐酸青霉素耐酸青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素 广谱青霉素广谱青霉素u改造方法：以改造方法：以6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-6-APAAPA）为中间原料）为中间原料, ,在氨基上接上不同在氨基上接上不同的取代基。的取代基。6 6APAAPA6-Aminopenicillanic Acid6-Aminopenicillanic Acid半合成青霉素改造方法半合成青霉素改造方法半合成青霉素的结构特征半合成青霉素的结构特征u耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上碳原子上引入吸电子基团引入吸电子基团, ,如如非萘西林非萘西林（苯氧乙基青霉素）。（苯氧乙基青霉素）。u耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上碳原子上引入空间位阻大的基团，。如引入空间位阻大的基团，。如萘夫西林萘夫西林（乙氧萘（乙氧萘青霉素）等。青霉素）等。u广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上碳原子上引入极性、亲水性基团，本类药物有引入极性、亲水性基团，本类药物有氨苄西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。1. 1. 耐酸青霉素耐酸青霉素 设计思路设计思路： 特点：耐酸，不易被胃酸破坏，可以口服特点：耐酸，不易被胃酸破坏，可以口服与青霉素与青霉素G的结构差别的结构差别 青霉素青霉素V 苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素非奈西林（非奈西林（Pheneticillin）阿度西林阿度西林Azidocillin位：位：O、N、X 2. 耐酶青霉素耐酶青霉素 设计思路设计思路： 耐药性原因耐药性原因 三苯甲基青霉素三苯甲基青霉素设计方法设计方法设计方法：设计方法：（1 1）6-6-位酰胺侧链引入空间位阻较大的基团位酰胺侧链引入空间位阻较大的基团（2 2）6-HOCH6-HOCH3 3、甲酰氨基，、甲酰氨基，耐酶抗生素结构共同的特点：耐酶抗生素结构共同的特点： 侧链上都有较大取代基，占用较大的空间侧链上都有较大取代基，占用较大的空间苯唑西林钠（苯唑西林钠（Oxacillin SodiumOxacillin Sodium）又名：苯唑青霉素纳又名：苯唑青霉素纳第一个耐酸耐酶的青霉素第一个耐酸耐酶的青霉素在苯环的邻位引入卤素：在苯环的邻位引入卤素： 使耐酶耐酸的性能提高。使耐酶耐酸的性能提高。 如氯唑西林、双氯西林如氯唑西林、双氯西林。 氯唑西林钠氯唑西林钠 Cloxacillin Sodium3. 3. 广谱青霉素广谱青霉素 设计思路设计思路： 阿地西林阿地西林 Adicillin 研究发现：研究发现： 改变药物的极性，易透过细胞膜，扩大抗菌谱。改变药物的极性，易透过细胞膜，扩大抗菌谱。 极性亲水性基团：极性亲水性基团：-NH-NH2 2、COOHCOOH、-SO-SO3 3H H等等 A. A. 亲水性越亲水性越 ，对，对G G- -作用作用 ，对绿脓杆菌有效，对绿脓杆菌有效， 有利口服吸收，有利口服吸收， B. B. 对青霉素结合蛋白的亲和力。对青霉素结合蛋白的亲和力。设计方法：设计方法：（1 1）在青霉素侧链导入）在青霉素侧链导入NHNH2 2（亲水性）（亲水性）氨苄西林钠（氨苄西林钠（Ampicillin Sodium） 又名：氨苄青霉素又名：氨苄青霉素阿莫西林阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素又名羟氨苄青霉素（2 2）设计）设计COOHCOOH、-SO-SO3 3H H：对对G G+ +、G G- -、绿脓杆菌和变形杆菌有效、绿脓杆菌和变形杆菌有效羧苄西林羧苄西林磺苄西林磺苄西林（3 3）设计含氮杂环：）设计含氮杂环：美洛西林美洛西林对绿脓杆菌更为有效对绿脓杆菌更为有效（4）前药的设计：前药的设计： 2-COOH 2-COOH亲水性强，口服吸收效果差亲水性强，口服吸收效果差 将将COOHCOORCOOHCOOR：应用：应用前药前药原理设计原理设计 提高药物的亲酯性，改善吸收效果，提高药物的亲酯性，改善吸收效果， 提高生物利用度。提高生物利用度。匹氨西林：氨苄西林酯匹氨西林：氨苄西林酯 小结小结（1 1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度（2 2）耐霉青霉素：位阻大的取代基）耐霉青霉素：位阻大的取代基（3 3）广谱：增强极性）广谱：增强极性（4 4）成酯：长效前药，口服）成酯：长效前药，口服口服不吸收，须注射给药，抗菌活口服不吸收，须注射给药，抗菌活性与羧苄西林相似，主要用于铜绿性与羧苄西林相似，主要用于铜绿假单孢菌的感染假单孢菌的感染磺苄西林磺苄西林SulbenicillinSulbenicillin口服不易吸收，须注射给药，毒性口服不易吸收，须注射给药，毒性较低，体内分布广，主要用于铜绿较低，体内分布广，主要用于铜绿假单孢菌、大肠埃希菌等引起的感假单孢菌、大肠埃希菌等引起的感染染羧苄西林羧苄西林CarbennicillinCarbennicillin对革兰氏阳性和阴性菌都有效，但对革兰氏阳性和阴性菌都有效，但口服效果差，主要用于肠球菌、痢口服效果差，主要用于肠球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌及疾杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌及流感杆菌等引起的感染流感杆菌等引起的感染氨苄西林氨苄西林AmpicillinAmpicillin耐酸耐酶，抗菌作用较强，可口服耐酸耐酶，抗菌作用较强，可口服或注射，但半衰期较短。主要用于或注射，但半衰期较短。主要用于耐青霉素耐青霉素G G的金黄色葡萄球菌和表的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染皮葡萄球菌的周围感染苯唑西林苯唑西林OxacillinOxacillin对酸稳定，对耐青霉素对酸稳定，对耐青霉素G G的金黄色的金黄色葡萄球菌的作用较强葡萄球菌的作用较强萘夫西林萘夫西林NafcillinNafcillin耐酸，口服吸收良好耐酸，口服吸收良好C C6 6H H5 5OCH(CHOCH(CH3 3)-)-非奈西林非奈西林PhenethicillinPhenethicillin作用特点作用特点R R药药 物物结构通式结构通式常见半合成青霉素常见半合成青霉素化学名化学名: :（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（5-5-甲基甲基- - 3- 3-苯基苯基-4-4-异异噁噁唑甲酰氨基）唑甲酰氨基）-7-7-氧代氧代-4-4-硫硫 杂杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸钠盐一甲酸钠盐一 水合物。水合物。 半合成青霉素的典型药物半合成青霉素的典型药物苯唑西林钠苯唑西林钠 Oxacillin Sodium Oxacillin Sodium合成方法：合成方法：苯唑西林苯唑西林性性 状：状：本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶 于水，微溶于丙酮。于水，微溶于丙酮。稳定性：稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加热本品在弱酸性条件下，在水浴中加热3030分分 钟，放冷后在钟，放冷后在339nm339nm处有最大吸收。因苯唑西处有最大吸收。因苯唑西 林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。作作 用：用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主要用于耐本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主要用于耐 青霉素青霉素G G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 感染。感染。苯唑西林钠苯唑西林钠 氨苄西林钠氨苄西林钠 Ampicillin SodiumAmpicillin Sodium化学名：化学名：(2S,5R,6R)-3,3-(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-6-(R)-(-)-2-氨氨基基-2-2-苯基苯基) )乙酰氨基乙酰氨基-7-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸三水化合物。甲酸三水化合物。 合成方法：合成方法：氨苄西林氨苄西林性状：性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，有引湿性，水本品为白色结晶或结晶性粉末，有引湿性，水中易溶中易溶, ,有一手性碳原子，有一手性碳原子，R R构型，临床使用右旋体。构型，临床使用右旋体。稳定性：稳定性：本品的水溶液不太稳定。本品的水溶液不太稳定。鉴鉴 别：别：本品具有本品具有-氨基酸的性质。氨基酸的性质。作作 用：用：本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐酸，可以口服，但口服效果差。酸，可以口服，但口服效果差。氨苄西林钠氨苄西林钠 课堂活动课堂活动 因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两种因素都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌种因素都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。讨论：讨论：氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射 液合用，而溶于生理盐水中静滴？液合用，而溶于生理盐水中静滴？6 位侧链是结构修饰的主要部位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各式各样的作用位，能产生各式各样的作用甲基或甲氧基取甲基或甲氧基取代空间位阻，耐代空间位阻，耐酶酶三个手性中心是三个手性中心是活性必需的活性必需的羰基是保持活性的必需基团，简单酯化羰基是保持活性的必需基团，简单酯化可失活，但有时也可做成前药。变成硫可失活，但有时也可做成前药。变成硫代酸或酰胺活性保持，还原成醇失活代酸或酰胺活性保持，还原成醇失活四元环及五元环骈四元环及五元环骈合是活性必需的合是活性必需的此两个甲基不是此两个甲基不是活性必需的活性必需的青霉素类的构效关系青霉素类的构效关系 实例分析实例分析 根据阿莫西林（根据阿莫西林（AmoxicillinAmoxicillin）的结构式，试）的结构式，试分析其可能具有的理化性质和作用特点。分析其可能具有的理化性质和作用特点。 分析：分析：微溶于水。微溶于水。本品既含酸性基团羧基和酚羟基，又含碱性基团氨基，呈酸碱两本品既含酸性基团羧基和酚羟基，又含碱性基团氨基，呈酸碱两性。性。侧链引入对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，侧链引入对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R R构型，右旋体。构型，右旋体。会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。能与能与FeClFeCl3 3反应显色，且易氧化变质，应避光密封贮存。反应显色，且易氧化变质，应避光密封贮存。本品为广谱青霉素类药物，对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感本品为广谱青霉素类药物，对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，易产生杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，易产生耐药性。口服吸收良好。耐药性。口服吸收良好。实例分析实例分析 根据替莫西林（根据替莫西林（TemocillinTemocillin）的结构式，试分）的结构式，试分析其可能具有的理化性质和作用特点。析其可能具有的理化性质和作用特点。 分析：分析：微溶于水。微溶于水。本品含酸性基团羧基，呈酸性。本品含酸性基团羧基，呈酸性。侧链引入酸基，有一手性碳原子，右旋体活性强。侧链引入酸基，有一手性碳原子，右旋体活性强。会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。本品为广谱青霉素类药物，对革兰阴性菌如大肠埃希菌、布氏杆本品为广谱青霉素类药物，对革兰阴性菌如大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，对多种质粒和染色体介导的菌等的作用较强，对多种质粒和染色体介导的-内酰胺酶高度稳定，内酰胺酶高度稳定，不易产生耐药性。口服吸收良好，主要用于敏感不易产生耐药性。口服吸收良好，主要用于敏感革兰阴性菌引起的革兰阴性菌引起的尿路和软组织感染。尿路和软组织感染。头孢菌素类头孢菌素类结构特点及稳定性结构特点及稳定性u基本结构：基本结构：7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA），是由），是由- 内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。u稳定性：比青霉素类稳定。原因：稳定性：比青霉素类稳定。原因：氢化噻嗪环中的双键与氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子未内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使成对电子形成共轭，使-内酰胺环趋于稳定；内酰胺环趋于稳定；头孢菌素是四元头孢菌素是四元- -六元环稠合系统，比青霉素是四六元环稠合系统，比青霉素是四元元- -五元环稠合系统稳定。五元环稠合系统稳定。 青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定簇不同。少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定簇不同。过敏反应过敏反应拓展提高拓展提高头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的叉过敏，取决于是否有相同的或相似的7 7位（位（6 6位）位）侧链。侧链。青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较抗原决定簇抗原决定簇半合成头孢菌素半合成头孢菌素 半合成头孢菌素是以头孢菌素半合成头孢菌素是以头孢菌素C C水解得到的水解得到的7-7-ACAACA或以青霉素或以青霉素G G扩环得到扩环得到7-ADCA7-ADCA（7-7-氨基去乙酰氧氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯）为中间体，在基头孢烷酸三氯乙酯）为中间体，在7-7-位或位或3-3-位接位接上不同取代基得到。上不同取代基得到。D-D-氨基己二酸氨基己二酸（7-ACA7-ACA）头孢菌素头孢菌素C C临床上常用的半合成头孢菌素药物临床上常用的半合成头孢菌素药物对革兰氏阳性菌有对革兰氏阳性菌有中度的抗菌作用，中度的抗菌作用，对革兰氏阴性菌的对革兰氏阴性菌的作用强。在消化道作用强。在消化道不吸收。不吸收。 头孢他定头孢他定 对革兰氏阴性菌活对革兰氏阴性菌活性较强，对性较强，对-内酰内酰胺酶稳定，注射给胺酶稳定，注射给药。药。 头孢拉定头孢拉定 口服的头孢菌素，口服的头孢菌素，临床上用于敏感菌临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组尿道、皮肤和软组织感染以及中耳炎织感染以及中耳炎等。等。 头孢唑林头孢唑林 作用特点作用特点R R2 2 R R1 1药物药物结构通式结构通式化学名：化学名：（6 6R R，7 7R R）-3-3-甲基甲基-7-7-（R R）-2-2-氨基氨基-2-2-苯苯 乙酰氨基乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环 4.2.0 4.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸一水合物。甲酸一水合物。 又名先锋霉素又名先锋霉素号、头孢力新。号、头孢力新。 典型药物典型药物头孢氨苄头孢氨苄 Cefalexin Cefalexin 性状：性状：本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型 二种，微溶于水。二种，微溶于水。鉴别：鉴别：本品具有本品具有-内酰胺环的共同鉴别反应。本内酰胺环的共同鉴别反应。本 品与茚三酮试液呈颜色反应。品与茚三酮试液呈颜色反应。作用：作用：本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸 道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿 路感染有特效。路感染有特效。头孢氨苄头孢氨苄 实例分析实例分析 根据头孢唑啉钠根据头孢唑啉钠(Cefazolin Sodium)的结构的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。 易溶于水，微溶于有机溶剂。易溶于水，微溶于有机溶剂。有有R R和和S S两种构型，两种构型，R R构型活性很强。构型活性很强。具有具有-内酰胺环的共同鉴别反应。内酰胺环的共同鉴别反应。本品是广谱抗生素，对酸、对本品是广谱抗生素，对酸、对-内酰胺酶均稳定，半衰期长，内酰胺酶均稳定，半衰期长，注射给药，用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感注射给药，用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感染等。染等。实例分析实例分析 根据头孢拉定根据头孢拉定(Cefradine)的结构式，试分析的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。其可能具有的理化性质及作用特点。 理化性质与头孢氨苄相类似。理化性质与头孢氨苄相类似。本品是广谱抗生素，对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效，可口本品是广谱抗生素，对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效，可口服或注射给药。服或注射给药。实例分析实例分析 根据头孢他定根据头孢他定(Ceftazidime)的结构式，试分的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。析其可能具有的理化性质及作用特点。 易溶于水。易溶于水。有有R R和和S S两种构型，两种构型，R R构型活性很强。构型活性很强。具有具有-内酰胺环的共同鉴别反应。内酰胺环的共同鉴别反应。本品是广谱抗生素，对革兰阳性菌的作用与第一代相似，对本品是广谱抗生素，对革兰阳性菌的作用与第一代相似，对革兰阴性菌的作用突出，对铜绿假单胞军菌作用强，超过其他革兰阴性菌的作用突出，对铜绿假单胞军菌作用强，超过其他抗生素。抗生素。本品在本品在7 7位侧链上引入甲氧肟基和位侧链上引入甲氧肟基和2-2-氨基氨基噻唑基噻唑基, ,这两个基团的结合使该药物具有耐酶这两个基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。和广谱的特点。头孢噻肟钠头孢噻肟钠 Cefotaxime sodium Cefotaxime sodium稳定性：稳定性：甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型在光照的情况下，发生顺、反异构化，使疗在光照的情况下，发生顺、反异构化，使疗效降低。效降低。通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。立即使用。头孢噻肟钠头孢噻肟钠 作用：作用：本品属于第三代头孢菌素的衍生物。本品属于第三代头孢菌素的衍生物。对革氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二对革氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代头孢菌素，尤其对大肠埃希菌作用强。对代头孢菌素，尤其对大肠埃希菌作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制作用。大多数厌氧菌有强效抑制作用。头孢噻肟钠头孢噻肟钠 拓展提高拓展提高 大量的实践证明，头孢菌素可进行结构改造大量的实践证明，头孢菌素可进行结构改造的位置有四处：的位置有四处： 头孢菌素的结构改造头孢菌素的结构改造I.I.7 7位酰氨基上取代基：位酰氨基上取代基：II.II. 抗菌谱决定基团，扩大抗菌谱，提高活性；抗菌谱决定基团，扩大抗菌谱，提高活性；II . 7 HII . 7 HOCHOCH3 3： 增加内酰胺环增加内酰胺环稳定性稳定性；III. III. 环中的环中的 S S原子：原子： 影响抗菌效力，可影响抗菌效力，可提高活性提高活性；IV. 3IV. 3位取代基：位取代基： 提高活性，影响药物代谢动力学的性质。提高活性，影响药物代谢动力学的性质。 7位侧链引人亲酯性基团：位侧链引人亲酯性基团： 苯环、噻吩、含氮杂环、苯环、噻吩、含氮杂环、3位位杂环，杂环， 扩大抗菌话，增强抗菌活性。扩大抗菌话，增强抗菌活性。 7位酰胺的位酰胺的位引入亲水性基团：位引入亲水性基团： -SO3，-NH2 -COOH，扩大抗菌谱，扩大抗菌谱 极大地改变抗菌活性和对酶的稳定性极大地改变抗菌活性和对酶的稳定性. 7-顺式顺式-甲氧亚氨基甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链，氨噻唑侧链， 提高对提高对-内酰胺酶稳定性，扩大抗菌谱内酰胺酶稳定性，扩大抗菌谱7位侧链肟型的位侧链肟型的OCH3COOH，避免交叉过敏。，避免交叉过敏。2-COOH：抗菌活性基团，不能改变。：抗菌活性基团，不能改变。 改善药代性质，利用改善药代性质，利用前药原理前药原理酯，酯， 改善口服吸收，延长作用时间。改善口服吸收，延长作用时间。 7位引入位引入OCH3的衍生物（头霉素类）的衍生物（头霉素类）: OCH3的空间位阻作用，增加药物稳定性。的空间位阻作用，增加药物稳定性。 5-S生物电子等排体生物电子等排体 -O-，-CH2-取代时：取代时： 碳头孢烯类：碳头孢烯类： 广谱、耐酶、长效作用。广谱、耐酶、长效作用。 5-S-CH2-：药物在体内的稳定性。：药物在体内的稳定性。3位改造，位改造，增强抗菌活性，改善药代动力学性质增强抗菌活性，改善药代动力学性质（1）乙酰甲氧基）乙酰甲氧基-CH3，CI等基团：等基团： 抗菌活性，改变吸收、分布抗菌活性，改变吸收、分布 和对细胞的渗透等药代性质。和对细胞的渗透等药代性质。（2）杂化取代，）杂化取代，对细胞的渗透性对细胞的渗透性（3）含酸性功能基的取代，蛋白结合力）含酸性功能基的取代，蛋白结合力 ， 半衰期半衰期 ，长效抗生素，长效抗生素， 如头孢曲松如头孢曲松 （4）3位含有带正电荷季铵，位含有带正电荷季铵，药物对细胞膜药物对细胞膜 的穿透力，作用迅速。的穿透力，作用迅速。非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂非经典非经典-内酰胺抗生素包括内酰胺抗生素包括非典型的非典型的-内酰胺抗生素类：内酰胺抗生素类：碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环的单环的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素拓展提高拓展提高碳青霉烯类和单环碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素u碳青霉烯类。本类药物结构与青霉素结构的差异在：碳青霉烯类。本类药物结构与青霉素结构的差异在：噻唑环噻唑环S S原子被原子被C C原子取代原子取代噻唑环内引入一双键噻唑环内引入一双键本类药物不仅是本类药物不仅是-内酰胺酶抑制剂，且本身还具广谱抗内酰胺酶抑制剂，且本身还具广谱抗菌活性。菌活性。缺点：缺点： （1）水溶液稳定性差，水溶液稳定性差， （2 2）在体内易受肾脱氢肽酶的降解；）在体内易受肾脱氢肽酶的降解； （3 3）不能口服）不能口服常用药物有硫霉素、亚胺培南等。常用药物有硫霉素、亚胺培南等。亚胺培南亚胺培南碳青霉烯类碳青霉烯类抗菌活性高、抗菌谱广、耐酶抗菌活性高、抗菌谱广、耐酶法罗培南青霉烯类青霉烯类 为了克服缺点，对其进行结构修饰：为了克服缺点，对其进行结构修饰： 4位引入取代基：位引入取代基： 空间位阻增加，对脱氢肽酶稳定性增加；空间位阻增加，对脱氢肽酶稳定性增加； 3位引入亚氨基：位引入亚氨基： 结构稳定性结构稳定性 ，对酶稳定性，对酶稳定性 ； 将其经化学结构修饰，做成甲脒、甲氧乙酰基将其经化学结构修饰，做成甲脒、甲氧乙酰基 的衍生物，发展成临床上作用较好的一类药物。的衍生物，发展成临床上作用较好的一类药物。拓展提高拓展提高碳青霉烯类和单环碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素u单环单环-内酰胺类。又称为单环菌素，其优点表现内酰胺类。又称为单环菌素，其优点表现在：在：对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏结构简单，易全合成。结构简单，易全合成。氨曲南是第一个全合成的单环氨曲南是第一个全合成的单环-内酰胺抗生素内酰胺抗生素氨曲南氨曲南AztreonamAztreonam是第一个全合成的单环的是第一个全合成的单环的-内酰胺抗生内酰胺抗生素，并用于临床素，并用于临床氨曲南作用特点氨曲南作用特点对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性强的活性对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种对各种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应小副反应小临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好感染、败血症等，疗效良好-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 本类药物对本类药物对-内酰胺酶具有很强内酰胺酶具有很强的抑制作用，按化学结构分为：的抑制作用，按化学结构分为： 氧青霉素类和青霉烷砜酸类两类。氧青霉素类和青霉烷砜酸类两类。克拉维酸克拉维酸, ,又名棒酸，属氧青霉素类。又名棒酸，属氧青霉素类。舒巴坦，属青霉烷砜酸类，是一种广谱的舒巴坦，属青霉烷砜酸类，是一种广谱的酶抑制剂，它的抑酶活性比克拉维酸稍差，酶抑制剂，它的抑酶活性比克拉维酸稍差，化学稳定性比克拉维酸大。化学稳定性比克拉维酸大。克拉维酸克拉维酸舒巴坦舒巴坦相关链接相关链接 - -内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂组成复内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，既抗菌又耐酶。此复方制剂已广泛应用于临方制剂，既抗菌又耐酶。此复方制剂已广泛应用于临床，取得优良效果。如奥格门汀为阿莫西林与克拉维床，取得优良效果。如奥格门汀为阿莫西林与克拉维酸酸2:12:1的复方制剂，泰门汀为替卡西林与克拉维酸的复方制剂，泰门汀为替卡西林与克拉维酸15:115:1的复方制剂，舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠的复方制剂，舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠2:12:1的复方制剂的复方制剂, ,此外还有舒普深（头孢哌酮与舒巴坦此外还有舒普深（头孢哌酮与舒巴坦钠组方钠组方) )、泰能（亚氨培南与西司他丁组方）等。、泰能（亚氨培南与西司他丁组方）等。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素与与-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂第二节第二节四环素类抗生素四环素类抗生素 简简 介介四环素类抗生素是一类广谱抗生素，包四环素类抗生素是一类广谱抗生素，包括由放线菌产生的天然四环素类抗生素（金括由放线菌产生的天然四环素类抗生素（金霉素、土霉素及四环素等）和一系列半合成霉素、土霉素及四环素等）和一系列半合成四环素类抗生素。四环素类的抗菌机制主要四环素类抗生素。四环素类的抗菌机制主要是作用于细菌的是作用于细菌的30S30S核糖体而干扰细菌蛋白质核糖体而干扰细菌蛋白质的生物合成。的生物合成。四环素类抗生素的基本结构四环素类抗生素的基本结构四环素类抗生素的基本结构是十二氢化四环素类抗生素的基本结构是十二氢化并四苯结构，由并四苯结构，由A A、B B、C C、D D四个环组成。半四个环组成。半合成四环素类是对天然四环素结构的合成四环素类是对天然四环素结构的5 5、6 6、7 7位取代基进行改造而得到的一类广谱抗生位取代基进行改造而得到的一类广谱抗生素。素。 十二氢化并四苯十二氢化并四苯四环素类抗生素的结构通式四环素类抗生素的结构通式 R R1 1R R4 4土霉素土霉素OHOHH H金霉素金霉素H HClCl四环素四环素H HH H天然四环素类药物主要有：天然四环素类药物主要有：四环素四环素(Tetracycline)(Tetracycline)、金霉素（、金霉素（ChlortetracyclineChlortetracycline）土霉素（土霉素（OxytetracyclineOxytetracycline）等。）等。半合成四环素类药物主要有：半合成四环素类药物主要有：美他环素（美他环素（MethacyclineMethacycline）、多西环素（）、多西环素（DoxycyclineDoxycycline）米诺环素（米诺环素（MinocyclineMinocycline）等。）等。u四个环是生物活性所必需，四个环是生物活性所必需，A A环中环中C C1 1C C4 4的取代基是的取代基是抗菌活性的的基本基团，改变破坏抗菌活性。抗菌活性的的基本基团，改变破坏抗菌活性。uC C5 5C C9 9的改造则可以保留及增加活性的改造则可以保留及增加活性 uC C6 6羟基对药效无影响，但却易于脱水及开环，且影羟基对药效无影响，但却易于脱水及开环，且影响吸收，对其进行改造，可提高稳定性和促进吸收响吸收，对其进行改造，可提高稳定性和促进吸收 uC C1111C C12a12a的双酮系统结构对抗菌活性很重要，如改的双酮系统结构对抗菌活性很重要，如改变则破坏了抗菌活性变则破坏了抗菌活性 。四环素类抗生素的构效关系四环素类抗生素的构效关系四环素类抗生素的理化性质四环素类抗生素的理化性质u物理性质物理性质 均为黄色结晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均为酸碱两性均为黄色结晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均为酸碱两性化合物。化合物。u化学性质化学性质u在干燥状态下稳定，遇光变色，应避光保存。在干燥状态下稳定，遇光变色，应避光保存。u酸碱条件下均不稳定，在不同的酸碱条件下均不稳定，在不同的pHpH溶液中生成不同的产物溶液中生成不同的产物在在pHpH2 2条件下条件下在在pH2pH26 6条件下条件下在碱性条件下在碱性条件下酸性条件下，脱水：抗菌活性减弱或完全消失酸性条件下，脱水：抗菌活性减弱或完全消失反式消除反式消除黄色脱水物黄色脱水物活性消失活性消失抗菌活性抗菌活性差向异构化：差向异构化：C C4 4位上的二甲胺基易发生差向异构化，位上的二甲胺基易发生差向异构化，酸性条件下（酸性条件下（pH 2pH 2 6 6）发生差向异构化。）发生差向异构化。阴离子：磷酸根，醋酸根等，可加速阴离子：磷酸根，醋酸根等，可加速异构化异构化。 活性活性无活性无活性碱性条件，开环生成具有内酯的异构体。碱性条件，开环生成具有内酯的异构体。u结构结构中具有酚羟基，可与三氯化铁试液呈颜色中具有酚羟基，可与三氯化铁试液呈颜色反反应。应。u结构结构中有酚羟基和烯醇基，能与金属离子形成不中有酚羟基和烯醇基，能与金属离子形成不溶性的有色螯合物，如可与钙离子、铝离子形成溶性的有色螯合物，如可与钙离子、铝离子形成黄黄色螯合色螯合物，与铁离子形成红物，与铁离子形成红色螯合物。色螯合物。四环素类抗生素的理化性质四环素类抗生素的理化性质与金属离子螯合：与金属离子螯合： 四环素类：四环素类： C C10-10-酚羟基和酚羟基和 C C12-12-烯醇基，与金属离子螫合，烯醇基，与金属离子螫合， 形成有色络合物。形成有色络合物。相关链接相关链接20012001年年8 8月在湖南株洲出现震惊全国的月在湖南株洲出现震惊全国的“梅花梅花K”K”事事件，件，5050多人因服用多人因服用“梅花梅花K”K”而导致中毒，其中数人甚至而导致中毒，其中数人甚至因此而终身残疾。因此而终身残疾。“梅花梅花K”K”是广西某制药厂生产的中药是广西某制药厂生产的中药胶囊，为什么会出现中毒呢？原因是在制剂中掺入已变胶囊，为什么会出现中毒呢？原因是在制剂中掺入已变质的四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素质的四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素，两者的毒性分别是四环素的和脱水差向四环素，两者的毒性分别是四环素的7070倍和倍和250250倍，特别是差向脱水四环素，服用后临床上表现为多倍，特别是差向脱水四环素，服用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合征，从而引起肾小管性酸中毒，发性肾小管功能障碍综合征，从而引起肾小管性酸中毒，导致乏力、恶心、呕吐等症状。由此可看出，防范药物导致乏力、恶心、呕吐等症状。由此可看出，防范药物的变质，控制药物的质量，非常重要。的变质，控制药物的质量，非常重要。梅花梅花K K事件事件相关链接相关链接当人的牙冠正在发育、钙化阶段时服用四环素当人的牙冠正在发育、钙化阶段时服用四环素类抗生素，其能与钙离子生成四环素钙的黄色灰类抗生素，其能与钙离子生成四环素钙的黄色灰色配合物，这种配合物就沉积在牙冠上，使牙齿发色配合物，这种配合物就沉积在牙冠上，使牙齿发育不全并出现黄染现象，被称为育不全并出现黄染现象，被称为“四环素牙四环素牙”。一。一般认为牙齿的着色，金霉素呈灰棕色，四环素和土般认为牙齿的着色，金霉素呈灰棕色，四环素和土霉素偏于黄色，去甲金霉素黄色最深。因此，妊娠霉素偏于黄色，去甲金霉素黄色最深。因此，妊娠期和授乳期的妇女及周岁换牙期前的儿童，期和授乳期的妇女及周岁换牙期前的儿童，禁用四环素类抗生素。禁用四环素类抗生素。四环素牙四环素牙实例分析实例分析下列处方合理吗？下列处方合理吗？ 某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该服用四环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？用药是否合理？分析：不合理。石膏中分析：不合理。石膏中CaCa2+2+能与四环素螯合，成为能与四环素螯合，成为难吸收的四环素钙，使两者药效同时降低。凡含金难吸收的四环素钙，使两者药效同时降低。凡含金属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类药物同用。药物同用。第三节第三节氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 简简 介介 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。抗革兰氏阴性杆菌活性强，在临床应用素。抗革兰氏阴性杆菌活性强，在临床应用较多，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、较多，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、新霉素等。妥布霉素、巴龙霉素、新霉素等。结构特点与理化性质结构特点与理化性质u属属苷类化合物。为苷类化合物。为环己多环己多元醇（苷元）与氨基糖元醇（苷元）与氨基糖（配糖体）两部分缩合而成，易发生水解反应。（配糖体）两部分缩合而成，易发生水解反应。u显显碱性。因苷元和配糖体都含碱性基团，如氨基碱性。因苷元和配糖体都含碱性基团，如氨基和胍基，常与强酸配制成注射剂。和胍基，常与强酸配制成注射剂。u固体固体对热稳定。除链霉素含醛基易被氧化外，本对热稳定。除链霉素含醛基易被氧化外，本类药物固体性质稳定，粉针剂可热压灭菌。类药物固体性质稳定，粉针剂可热压灭菌。u口服口服给药不易吸收。本类药物因含羟基，亲水性给药不易吸收。本类药物因含羟基，亲水性强，脂溶性差，故需注射给药。强，脂溶性差，故需注射给药。 本类抗生素有较大的毒性，主要是作用本类抗生素有较大的毒性，主要是作用于第八对脑神经，引起不可逆性的听力损害，于第八对脑神经，引起不可逆性的听力损害，甚至耳聋，尤其对儿童毒性更明显。此外，甚至耳聋，尤其对儿童毒性更明显。此外，本类药物对肾脏也常有毒性。本类药物对肾脏也常有毒性。毒性作用毒性作用性状：性状：本品为白色或类白色粉末，味微苦，有引湿本品为白色或类白色粉末，味微苦，有引湿 性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。典型药物典型药物 硫酸链霉素硫酸链霉素 Streptomycin SulfateStreptomycin Sulfate 课堂活动课堂活动 因为阿托品是一元碱，只含一个碱性中心（叔因为阿托品是一元碱，只含一个碱性中心（叔胺），而链霉素为三元碱，含三个碱性中心（两个胺），而链霉素为三元碱，含三个碱性中心（两个胍基和一个甲氨基）；硫酸为二元酸。故有上述系胍基和一个甲氨基）；硫酸为二元酸。故有上述系数比。数比。讨论：讨论：硫酸阿托品结构中，阿托品与硫酸的硫酸阿托品结构中，阿托品与硫酸的 系数比为系数比为2 21 1，硫酸链霉素中链霉素，硫酸链霉素中链霉素 与硫酸的系数比为什么为与硫酸的系数比为什么为2 23 3？稳定性：稳定性：本品含苷键，在酸性和碱性条件下容易水本品含苷键，在酸性和碱性条件下容易水 解失效。在碱性溶液中迅速完全水解；在解失效。在碱性溶液中迅速完全水解；在 酸性条件下分步水解：先水解生成链霉胍酸性条件下分步水解：先水解生成链霉胍 和链霉双糖胺，后者进一步水解生成链霉和链霉双糖胺，后者进一步水解生成链霉 糖和糖和N-N-甲基葡萄糖胺。甲基葡萄糖胺。硫酸链霉素硫酸链霉素链霉素的水解反应式链霉素的水解反应式链霉素链霉素链霉胍链霉胍链霉双糖胺链霉双糖胺链霉糖链霉糖N-N-甲基葡萄糖胺甲基葡萄糖胺鉴别：鉴别：本品在碱性条件下，水解生成的链霉糖经脱水重本品在碱性条件下，水解生成的链霉糖经脱水重 排，产生麦芽酚，与铁离子形成紫红色配合物。排，产生麦芽酚，与铁离子形成紫红色配合物。麦芽酚反应麦芽酚反应 本品分子中的醛基受电子效应的影响，既有还原性又本品分子中的醛基受电子效应的影响，既有还原性又有氧化性。这在临床配伍使用时须注意。有氧化性。这在临床配伍使用时须注意。麦芽酚麦芽酚 紫红色配合物紫红色配合物硫酸链霉素硫酸链霉素 本品加氢氧化钠试液，水解生成的链霉胍与本品加氢氧化钠试液，水解生成的链霉胍与8-8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色，羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色，此反应称坂口氏反应，可用于鉴别。此反应称坂口氏反应，可用于鉴别。 另本品含硫酸根，显硫酸盐的鉴别反应。另本品含硫酸根，显硫酸盐的鉴别反应。作用：作用：本品临床主要用于抗结核，对尿道感染、肠本品临床主要用于抗结核，对尿道感染、肠 道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应 用有协同作用。缺点是易产生耐药性，对第用有协同作用。缺点是易产生耐药性，对第 八对脑神经有损害，可引起永久性耳聋。八对脑神经有损害，可引起永久性耳聋。硫酸链霉素硫酸链霉素庆大霉素庆大霉素 Gentamycin Gentamycin庆大霉素是小单孢菌产生的混合物。包括庆大霉素庆大霉素是小单孢菌产生的混合物。包括庆大霉素C C1 1、C C1a1a和和C C2 2，都是由脱氧链霉胺、紫素胺和，都是由脱氧链霉胺、紫素胺和N-N-甲基甲基-3-3-去氧去氧-4-4-甲基戊糖胺缩合而成的苷，三者抗菌活性和毒甲基戊糖胺缩合而成的苷，三者抗菌活性和毒性相似。性相似。庆大霉素庆大霉素C C1 1 R= -CH(CH R= -CH(CH3 3)NHCH)NHCH3 3庆大霉素庆大霉素C C1a1a R= -CHR= -CH2 2NHNH2 2庆大霉素庆大霉素C C2 2 R= -CH(CH R= -CH(CH3 3)NH)NH2 2性状：性状：本品因含多个氨基，显碱性，所以临床用其硫酸本品因含多个氨基，显碱性，所以临床用其硫酸 盐。硫酸庆大霉素为白色或类白色结晶性粉末，盐。硫酸庆大霉素为白色或类白色结晶性粉末， 无臭、有引湿性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、无臭、有引湿性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、 丙酮或氯仿中不溶。丙酮或氯仿中不溶。作用：作用：本品为广谱的抗生素，临床上主要用于铜绿假单本品为广谱的抗生素，临床上主要用于铜绿假单 孢菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症、尿孢菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症、尿 路感染、脑膜炎和烧伤感染。路感染、脑膜炎和烧伤感染。庆大霉素庆大霉素 阿米卡星（阿米卡星（AmikacinAmikacin）性状：性状：性状：性状：为白色或类白色结晶性粉末，无臭。在水中易溶，为白色或类白色结晶性粉末，无臭。在水中易溶，为白色或类白色结晶性粉末，无臭。在水中易溶，为白色或类白色结晶性粉末，无臭。在水中易溶，在乙醇中不溶。在乙醇中不溶。在乙醇中不溶。在乙醇中不溶。DLDLDLDL（）型外消旋体的活性为）型外消旋体的活性为）型外消旋体的活性为）型外消旋体的活性为L L L L（- - - -）型的）型的）型的）型的一半。一半。一半。一半。鉴别：本品与蒽酮的硫酸溶液反应显兰紫色。与茚三酮呈鉴别：本品与蒽酮的硫酸溶液反应显兰紫色。与茚三酮呈鉴别：本品与蒽酮的硫酸溶液反应显兰紫色。与茚三酮呈鉴别：本品与蒽酮的硫酸溶液反应显兰紫色。与茚三酮呈颜色反应。颜色反应。颜色反应。颜色反应。作用：作用：作用：作用：本品主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴本品主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴本品主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴本品主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性菌引起的尿路感染、下呼吸道、生殖系统等部位感染以性菌引起的尿路感染、下呼吸道、生殖系统等部位感染以性菌引起的尿路感染、下呼吸道、生殖系统等部位感染以性菌引起的尿路感染、下呼吸道、生殖系统等部位感染以及败血症等。及败血症等。及败血症等。及败血症等。相关链接相关链接据北京临床药学研究所分析据北京临床药学研究所分析10391039例聋哑患者，例聋哑患者，在各种致聋原因的人数中，因药物致聋的竟高达在各种致聋原因的人数中，因药物致聋的竟高达618618人（人（59.5%59.5%），而药物致聋又都是小儿时因病使），而药物致聋又都是小儿时因病使用氨基糖苷类抗生素引起的。特别是多种氨基糖苷用氨基糖苷类抗生素引起的。特别是多种氨基糖苷类抗生素联合应用，使很多发育正常的儿童造成终类抗生素联合应用，使很多发育正常的儿童造成终生残疾。生残疾。氨基糖苷类抗生素的耳毒性氨基糖苷类抗生素的耳毒性实例分析实例分析下列处方合理吗？下列处方合理吗？ 某男，某男，3838岁，严重呼吸道感染，药敏岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析该用药是否合理？该用药是否合理？分析：不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液分析：不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴，两药混合后，前者的中静滴，两药混合后，前者的-内酰胺环可与后内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后者失活。凡者的氨基糖连接而致后者失活。凡-内酰胺类和内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混合时，均产生类似结果。氨基糖苷类抗生素体外混合时，均产生类似结果。若临床需联用时，可将若临床需联用时，可将-内酰胺类抗生素静滴，内酰胺类抗生素静滴，氨基糖苷类抗生素肌注。氨基糖苷类抗生素肌注。第四节第四节大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 简简 介介大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。因分子中含有一个内酯结构的十四元或十抗生素。因分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环而得名。通过内酯环上的羟基和去氧氨基六元大环而得名。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或糖或6-6-去氧糖缩合成碱性苷。属于十四元大环的抗去氧糖缩合成碱性苷。属于十四元大环的抗生素，如红霉素及其衍生物；属于十六元大环的抗生素，如红霉素及其衍生物；属于十六元大环的抗生素，如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺生素，如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。旋霉素、白霉素等。相关链接相关链接本类药物的作用机制是作用于细菌的本类药物的作用机制是作用于细菌的50S50S核糖体核糖体而抑制细菌蛋白质的合成，从而抗菌。这类抗生素而抑制细菌蛋白质的合成，从而抗菌。这类抗生素对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等有对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等有较强的作用，与临床常用的其他抗生素之间无交叉较强的作用，与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但由于本类药物结构近似，故在本类药物耐药性，但由于本类药物结构近似，故在本类药物之间有交叉耐药性。之间有交叉耐药性。毒性较低，无严重不良反应。毒性较低，无严重不良反应。口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。吐、腹泻。大环内酯类抗生素的作用机制与特点大环内酯类抗生素的作用机制与特点本类药物具有相似的结构，故具有相似的本类药物具有相似的结构，故具有相似的理化性质。氨基显碱性，可与酸成盐，盐易溶理化性质。氨基显碱性，可与酸成盐，盐易溶于水；内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，降低于水；内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，降低或丧失抗菌活性。或丧失抗菌活性。理化性质理化性质红霉素红霉素A A Erythromycin AErythromycin A典型药物典型药物 红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素素A A、B B、C C三种。红霉素三种。红霉素A A为抗菌的主要成分，为抗菌的主要成分，C C的活的活性较弱，性较弱，B B不仅活性低且毒性大。红霉素不仅活性低且毒性大。红霉素A A由十四元由十四元环的红霉内酯环在环的红霉内酯环在C C3 3、C C5 5上分别与红霉糖和碱性的脱上分别与红霉糖和碱性的脱氧氨基己糖缩合而成的苷。氧氨基己糖缩合而成的苷。性状：性状：本品为白色或微红色的结晶性粉末；无臭，本品为白色或微红色的结晶性粉末；无臭， 味苦；微吸湿性。易溶于甲醇、乙醇或丙味苦；微吸湿性。易溶于甲醇、乙醇或丙 酮，极微溶解于水。酮，极微溶解于水。红霉素红霉素A A稳定性：稳定性：在酸、碱条件下均不稳定，水解和内酯环的破在酸、碱条件下均不稳定，水解和内酯环的破 裂外，还易发生脱水环合反应，在酸性条件下先裂外，还易发生脱水环合反应，在酸性条件下先 发生发生C C6 6羟基和羟基和C C9 9羰基脱水环合，进一步反应失活。羰基脱水环合，进一步反应失活。鉴鉴 别：别：本品溶于丙酮后，加盐酸即显橙黄色，渐变为本品溶于丙酮后，加盐酸即显橙黄色，渐变为 紫红色，转入氯仿中则显蓝色。紫红色，转入氯仿中则显蓝色。作作 用：用：本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌等亦有效，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌等亦有效， 对大多数肠道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药金对大多数肠道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药金 黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药红霉素红霉素A A红霉素分子内环合红霉素分子内环合酸性条件下不稳定，分子内脱水环合酸性条件下不稳定，分子内脱水环合红霉素衍生物和类似物红霉素衍生物和类似物 由于红霉素水溶性较小，只能口服，且由于红霉素水溶性较小，只能口服，且在酸碱中都不稳定，易分解失活，半衰期短在酸碱中都不稳定，易分解失活，半衰期短（1 1小时小时2 2小时），所以为改良其性质，研小时），所以为改良其性质，研制出一批衍生物和类似物，在临床上广泛应制出一批衍生物和类似物，在临床上广泛应用。用。 为红霉素的酯类或盐类半合成衍生物。红霉素为红霉素的酯类或盐类半合成衍生物。红霉素硬脂酸酯和依托红霉素（无味红霉素）均比红霉素硬脂酸酯和依托红霉素（无味红霉素）均比红霉素稳定。稳定。红霉素衍生物红霉素衍生物 药药 物物 R A R A 依托红霉素依托红霉素 _ _C C2 2H H5 5CO CO _ _C C1212H H2525SOSO3 3H H 醋硬酯红霉素醋硬酯红霉素 _ _CHCH3 3CO CO _ _CHCH3 3（CHCH2 2) )1616COOHCOOH 药药 物物 R R 红霉素碳酸乙酯红霉素碳酸乙酯 _ _C C2 2H H5 5OCOOCO红霉素硬脂酸酯红霉素硬脂酸酯 _ _CHCH3 3（CHCH2 2) )1616CO CO 将将C C9 9位酮基转化成肟得到罗红霉素位酮基转化成肟得到罗红霉素将将C C6 6位羟基变为甲氧基得克拉霉素位羟基变为甲氧基得克拉霉素将将C C8 8位氢用氟取代，得到氟红霉素位氢用氟取代，得到氟红霉素经重排可得阿奇霉素，为十五元大环内经重排可得阿奇霉素，为十五元大环内酯，比十四元环具有更为广泛的抗菌谱。酯，比十四元环具有更为广泛的抗菌谱。红霉素结构改造得到类似物红霉素结构改造得到类似物 药物名称药物名称 R R R R1 1 R R3 3 罗红霉素罗红霉素 _ _NOCHNOCH2 2O(CHO(CH2 2) )2 2OCHOCH3 3 _ _H H _ _H H 克拉霉素克拉霉素 _ _O O _ _CHCH3 3 _ _H H红霉素类似物红霉素类似物 罗红霉素：罗红霉素：C-9C-9肟的衍生物，肟的衍生物，对酸稳定对酸稳定口服吸收迅速口服吸收迅速具有最佳的疗效具有最佳的疗效抗菌作用比红霉素强抗菌作用比红霉素强抗菌作用比红霉素强抗菌作用比红霉素强6 6倍倍倍倍副作用小副作用小多用于儿科多用于儿科克拉霉素：红霉素克拉霉素：红霉素6-OHOCH6-OHOCH3 3 耐酸耐酸 对需氧菌、厌氧菌、对需氧菌、厌氧菌、 支原体、衣原体支原体、衣原体: : 活性红霉素强活性红霉素强2-42-4倍，倍， 毒性低毒性低毒性低毒性低2-122-122-122-12倍，用量较红倍，用量较红倍，用量较红倍，用量较红霉素小。霉素小。霉素小。霉素小。 取代红霉素用于对青霉取代红霉素用于对青霉取代红霉素用于对青霉取代红霉素用于对青霉素过敏的患者素过敏的患者素过敏的患者素过敏的患者2.2.经经Beckman重排重排阿奇霉素阿奇霉素 根据电子等排原理引入根据电子等排原理引入8-F：氟红霉素氟红霉素拓展提高拓展提高阿奇霉素（阿奇霉素（AzithromycinAzithromycin）的作用特点）的作用特点 本本品品是是红红霉霉素素的的类类似似物物，比比红红霉霉素素具具有有更更广广泛泛的的抗抗菌菌谱谱，对对流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌、-内内酰酰胺胺酶酶的的产产生生菌菌有有很很强强的的抑抑制制作作用用，半半衰衰期期为为6868小小时时7676小小时时，每每天天给给药药一一次次，组组织织浓浓度度高高。本本品品对对某某些些难难以以对对付付的的细细菌菌具具有有杀杀菌菌作作用用，还可用于治疗艾滋病患者的分支杆菌感染。还可用于治疗艾滋病患者的分支杆菌感染。重点提示重点提示u-内酰胺类抗生素的结构特征和作用机制内酰胺类抗生素的结构特征和作用机制u半合成青霉素的类型和结构特点半合成青霉素的类型和结构特点u青霉素青霉素G G、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的结构、理化性质及作用特点氯霉素的结构、理化性质及作用特点u青霉素青霉素G G的过敏反应、耐药性、抗菌谱，的过敏反应、耐药性、抗菌谱，-内酰胺类酶抑制内酰胺类酶抑制剂的结构类型，克拉维酸、舒巴坦的结构、作用特点和相剂的结构类型，克拉维酸、舒巴坦的结构、作用特点和相应的复方制剂应的复方制剂u氨基糖苷类抗生素的结构特点、毒性氨基糖苷类抗生素的结构特点、毒性u大环内酯类抗生素的结构特点与临床常用的红大环内酯类抗生素的结构特点与临床常用的红霉素类似物的主要结构特点与作用特点霉素类似物的主要结构特点与作用特点u硫酸链霉素、庆大霉素、阿米卡星、红霉素的硫酸链霉素、庆大霉素、阿米卡星、红霉素的u结构特点与作用特点等结构特点与作用特点等抗抗 生生 素素 -内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素概概述述四四 环环 素素 类类氨氨基基糖糖苷苷类类大大环环内内酯酯类类氯氯 霉霉 素素 类类作作 用用 机机 制制定义、来源、分类定义、来源、分类结构特征结构特征青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非经典非经典-内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素典型药物典型药物共同结构共同结构基本结构类型基本结构类型五五种种优点：广谱、高效、低毒、优点：广谱、高效、低毒、 过敏少、较稳定过敏少、较稳定理化性质理化性质: :不稳定不稳定半合成类半合成类耐酸、耐酶、广谱耐酸、耐酶、广谱青青霉霉素素，苯苯唑唑西西林林、氨氨苄苄西西林林、阿阿莫莫西西林林，头孢氨苄、头孢噻肟钠，克拉维酸，舒巴坦头孢氨苄、头孢噻肟钠，克拉维酸，舒巴坦-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类理化性质理化性质常见药物常见药物四环素、多西环素四环素、多西环素物理性质物理性质化学性质化学性质黄色、酸碱两性黄色、酸碱两性不稳定性、与不稳定性、与FeClFeCl3 3显色、显色、与金属离子配合反应与金属离子配合反应基本结构基本结构理化性质理化性质基本结构基本结构典型药物典型药物链霉素，庆大霉素，阿米卡星链霉素，庆大霉素，阿米卡星氨基糖氨基糖+ +苷元苷元碱性、水解、注射给药碱性、水解、注射给药基本结构基本结构典型药物典型药物红霉素，阿奇霉素红霉素，阿奇霉素十四或十六元内酯环所成的苷十四或十六元内酯环所成的苷典型药物典型药物氯霉素和甲砜霉素氯霉素和甲砜霉素抑细胞壁合成抑细胞壁合成抑蛋白质合成抑蛋白质合成如如四四环环素素类类、氨氨基基糖糖苷苷类类、大大环环内内酯酯类类、氯霉素等氯霉素等如青霉素类和头孢菌素类等如青霉素类和头孢菌素类等同步测试同步测试单项选择题单项选择题1 1属氨基糖苷类抗生素的药物是（属氨基糖苷类抗生素的药物是（ ）。）。A A青霉素青霉素 B B红霉素红霉素 C C链霉素链霉素 D D土霉素土霉素2 2青霉素分子结构中最不稳定的部分是（青霉素分子结构中最不稳定的部分是（ ）。）。A A侧链酰胺侧链酰胺 B B-内酰胺环内酰胺环 C C苄基苄基 D D噻唑环噻唑环C C链霉素链霉素 B B-内酰胺环内酰胺环 3 3青霉素在碱性条件下的最终分解产物是（青霉素在碱性条件下的最终分解产物是（ ）。）。A A青霉酸青霉酸 B B青霉二酸青霉二酸 C C青霉烯酸青霉烯酸 D DD-D-青霉胺和青霉醛青霉胺和青霉醛D DD-D-青霉胺和青霉醛青霉胺和青霉醛4 4耐酸青霉素酰胺侧链的结构特点是（耐酸青霉素酰胺侧链的结构特点是（ ）。）。A A引入吸电子基引入吸电子基 B B引入斥电子基引入斥电子基 C C引入空间位阻大的基团引入空间位阻大的基团 D D引入空间位阻小的基团引入空间位阻小的基团A A引入吸电子基引入吸电子基 5 5属耐酶青霉素类的药物是（属耐酶青霉素类的药物是（ ）。）。A A苄青霉素苄青霉素 B B氨苄西林氨苄西林 C C阿莫西林阿莫西林 D D苯唑西林苯唑西林6 6半合成青霉素的合成中间体是（半合成青霉素的合成中间体是（ ）。）。A A6-APA B6-APA B7-APA 7-APA C C6-ACA D6-ACA D7-ACA7-ACA7 7能够发生麦芽酚反应的药物是（能够发生麦芽酚反应的药物是（ ）。）。A A苄青霉素苄青霉素 B B氨苄西林氨苄西林 C C链霉素链霉素 D D红霉素红霉素 D D苯唑西林苯唑西林A A6-APA 6-APA C C链霉素链霉素 8 8氯霉素光学活性异构体的构型是（氯霉素光学活性异构体的构型是（ ）。）。A A5R,6R5R,6R型型 B B6R,7R6R,7R型型 C C1R,2R(-)1R,2R(-)型型 D D1R,2S(-)1R,2S(-)型型9 9具有具有-内酰胺环的共同鉴别反应的药物是（内酰胺环的共同鉴别反应的药物是（ ）。A A青霉素青霉素 B B红霉素红霉素 C C链霉素链霉素 D D氯霉素氯霉素1010固态游离体显黄色的药物是（固态游离体显黄色的药物是（ ）。）。A A青霉素青霉素 B B红霉素红霉素 C C四环素四环素 D D链霉素链霉素 C C1R,2R(-)1R,2R(-)型型A A青霉素青霉素 C C四环素四环素 多项选择题多项选择题1 1头孢菌素比青霉素稳定的原因是（头孢菌素比青霉素稳定的原因是（ ）。）。A A头孢菌素的六元环比青霉素的五元环稳定头孢菌素的六元环比青霉素的五元环稳定B B氢化噻嗪环中的双键与氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子孤电内酰胺环中的氮原子孤电子对形成共轭。子对形成共轭。 C C头孢菌素只有头孢菌素只有2 2个手性碳原子个手性碳原子D D头孢菌素的侧链在头孢菌素的侧链在7 7位位 E E头孢菌素的分子量比青霉素的大头孢菌素的分子量比青霉素的大 A A头孢菌素的六元环比青霉素的五元环稳定头孢菌素的六元环比青霉素的五元环稳定B B氢化噻嗪环中的双键与氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子孤电内酰胺环中的氮原子孤电子对形成共轭。子对形成共轭。 2 2青霉素的缺点是（青霉素的缺点是（ ）。）。A A不耐酸，不能口服不耐酸，不能口服 B B不耐酶，易产生耐药性不耐酶，易产生耐药性 C C易水解，可分解变质易水解，可分解变质 D D易氧化，可分解变质易氧化，可分解变质 E E会产生过敏反应会产生过敏反应3 3显酸碱两性的药物是（显酸碱两性的药物是（ ）。）。A A青霉素青霉素 B B阿莫西林阿莫西林 C C链霉素链霉素 D D四环素四环素 E E磺胺嘧啶磺胺嘧啶A A不耐酸，不能口服不耐酸，不能口服 B B不耐酶，易产生耐药性不耐酶，易产生耐药性 C C易水解，可分解变质易水解，可分解变质 E E会产生过敏反应会产生过敏反应B B阿莫西林阿莫西林 D D四环素四环素 E E磺胺嘧啶磺胺嘧啶4 4有关链霉素的叙述正确的是（有关链霉素的叙述正确的是（ ）。）。 A A有两个苷键有两个苷键 B B有两个糖基有两个糖基 C C有两个氨基有两个氨基 D D有两个胍基有两个胍基 E E两个分子链霉素与三个分子硫酸成盐两个分子链霉素与三个分子硫酸成盐A A有两个苷键有两个苷键 D D有两个胍基有两个胍基 E E两个分子链霉素与三个分子硫酸成盐两个分子链霉素与三个分子硫酸成盐5 5下列说法错误的有（下列说法错误的有（ ）。）。A A广谱青霉素同时耐酸耐酶广谱青霉素同时耐酸耐酶B B青霉素本身无致敏作用，其分解产物才有，故应青霉素本身无致敏作用，其分解产物才有，故应 严格控制生产条件严格控制生产条件C C使用头孢菌素不会出现过敏反应使用头孢菌素不会出现过敏反应 D D链霉素的麦芽酚反应是其水解后链霉胍所具有的链霉素的麦芽酚反应是其水解后链霉胍所具有的 反应反应E E四环素能与钙剂、铁剂同用四环素能与钙剂、铁剂同用A A广谱青霉素同时耐酸耐酶广谱青霉素同时耐酸耐酶C C使用头孢菌素不会出现过敏反应使用头孢菌素不会出现过敏反应 D D链霉素的麦芽酚反应是其水解后链霉胍所具有的链霉素的麦芽酚反应是其水解后链霉胍所具有的 反应反应E E四环素能与钙剂、铁剂同用四环素能与钙剂、铁剂同用6 6下列说法错误的是（下列说法错误的是（ ）。）。A A红霉素显红色红霉素显红色 B B四环素显黄色四环素显黄色 C C-内酰胺酶抑制剂通过阻碍细菌内酰胺酶抑制剂通过阻碍细菌DNADNA的合成而杀菌的合成而杀菌D D阿奇霉素为十四元环大环内酯类抗生素阿奇霉素为十四元环大环内酯类抗生素 E E氯霉素的四个旋光异构体都有抗菌活性氯霉素的四个旋光异构体都有抗菌活性A. A. 红霉素显红色红霉素显红色 C C-内酰胺酶抑制剂通过阻碍细菌内酰胺酶抑制剂通过阻碍细菌DNADNA的合成而杀菌的合成而杀菌D D阿奇霉素为十四元环大环内酯类抗生素阿奇霉素为十四元环大环内酯类抗生素 E E氯霉素的四个旋光异构体都有抗菌活性氯霉素的四个旋光异构体都有抗菌活性7 7应制成粉针剂的药物是（应制成粉针剂的药物是（ ）。）。A A青霉素钠青霉素钠 B B链霉素链霉素 C C红霉素红霉素 D D氯霉素氯霉素 E E四环素四环素8 8含酰胺结构的药物有（含酰胺结构的药物有（ ）。）。A A-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 B B氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 C C大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 D D氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 E E青霉素类抗生素青霉素类抗生素B B链霉素链霉素 A A青霉素钠青霉素钠 A A-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 D D氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 E E青霉素类抗生素青霉素类抗生素9 9含苷键的药物有（含苷键的药物有（ ）。）。A A-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 B B氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 C C大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 D D氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 E E头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素1010理论上分析能发生水解反应的药物有（理论上分析能发生水解反应的药物有（ ）。）。A A-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 B B氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 C C大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 D D氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 E E青霉素类抗生素青霉素类抗生素B B氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 C C大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 A A-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 B B氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 C C大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 D D氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 E E青霉素类抗生素青霉素类抗生素区别题区别题1 1青霉素与红霉素青霉素与红霉素青霉素青霉素红霉素红霉素无变化无变化 （青霉素）（青霉素）HClHCl丙酮丙酮橙黄橙黄 紫红（红霉素）紫红（红霉素） （用化学方法区别下列各组药物）（用化学方法区别下列各组药物）2 2链霉素与氯霉素链霉素与氯霉素 链霉素链霉素氯霉素氯霉素紫红色紫红色 （链霉素）（链霉素）无现象无现象 （氯霉素）（氯霉素）水解水解 （OHOH- -）硫酸铁铵（硫酸铁铵（H H+ +）问答题问答题1 1简述简述-内酰胺类抗生素的类型有哪些？内酰胺类抗生素的类型有哪些？青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型的非典型的-内内酰胺抗生素类酰胺抗生素类碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂天然青霉素类天然青霉素类半合成青霉素类半合成青霉素类按按结结构构及及作作用用特特点点分分类类答：按基本结构和按作用特点分类的类型见下图：答：按基本结构和按作用特点分类的类型见下图：2 2举例说明红霉素结构改造的主要位置和产物。举例说明红霉素结构改造的主要位置和产物。 基团基团 改造方法改造方法 优点优点 药物举例药物举例 2 2位羟基位羟基 酯化酯化 稳定、毒性下降稳定、毒性下降 依托红霉素依托红霉素6 6位羟基位羟基 甲基化甲基化 耐酸、强效低毒耐酸、强效低毒 克拉霉素克拉霉素9 9位酮基位酮基 转化为肟转化为肟 耐酸、副作用小耐酸、副作用小 罗红霉素罗红霉素8 8位氢位氢 氟取代氟取代 耐酸、毒性极低耐酸、毒性极低 氟红霉素氟红霉素 内酯环内酯环 重排为重排为1515元环元环 广谱、长效广谱、长效 阿奇霉素阿奇霉素 答：红霉素结构改造的主要位置和产物见下表答：红霉素结构改造的主要位置和产物见下表