从基因、染色体到临床特征从基因、染色体到临床特征萍乡市妇幼保健院萍乡市妇幼保健院欧阳宁欧阳宁20122012年年年年3 3月月月月3030日日日日示光学显微镜下所见的人细胞核照片 示电子显微镜下所见的人体淋巴细胞的细胞核照片可见染色质丝染色质丝 示染色质丝的电子显微镜照片由从串的核小体组成 示21号中期染色体的光学和电子显微照片 核小体 一个染色单体为一条染色质丝示一个男性细胞的染色体组成及配对分析照片示由一个DNA双螺旋分子经过多极螺旋化形成光学显微镜下一条中期染色体的过程（总计压缩了1/8400）示细胞核、染色质丝、染色体之间的关系照片示细胞核、染色质丝、染色体之间的关系照片DNA 一条染色体是一条染色质丝；一条染色质丝由一个脱氧一条染色体是一条染色质丝；一条染色质丝由一个脱氧核糖核酸分子（核糖核酸分子（DNA）组成）组成示脱氧核糖核酸分子（示脱氧核糖核酸分子（DNA）的组成）的组成 示示中中期期染染色色体体由由两两条条姊姊妹妹染染色色单单体体即即两两条条染染色色质质丝丝(两条两条DNA分子分子)组成组成 一条染色质丝是一一条染色质丝是一个个DNA分子分子示染色质丝、示染色质丝、DNADNA分子双螺旋结构、分子双螺旋结构、DNADNA分子的核苷酸组成分子的核苷酸组成染色质丝染色质丝DNADNA分子双螺旋结构分子双螺旋结构一条一条DNADNA单核苷酸链单核苷酸链DNA由两条互补的核苷酸链组成由两条互补的核苷酸链组成“遗传物质突变”所致的疾病称为“遗传病”，“遗传物质的突变”本质上是DNA分子在剂量或序列上的改变，是一个从分子水平到细胞水平的连续过程。“人类基因组计划”的完成，为开创一种通用的、能一次性完成全部“染色体病”、“基因组病”、部分“单基因病”的诊断和产前诊断方法，提供了理论与技术基础。染色体染色体号号单核苷酸数(Mb)基因数目染色体染色体号号单核苷酸数(Mb)基因数目染色体染色体号号单核苷酸数(Mb)基因数目1222.8(3.99倍)1988(0.11Mb,110kb)9117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.8(1倍)1337(0.04Mb,40kb)4187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876人类基因组计划公布的人类基因组计划公布的“各号染色体大小及基因数目各号染色体大小及基因数目” （1对核苷酸为1bp; 1000bp=1kb; 1000kb=1Mb; 1000Mb=1Gb)总计：总计：2.85Gb资料来源 Finishing the euchromatic sequence of the human genome Nature, Vol 431, 21 October 2004www.nature.com/nature www.ensenbl.org(28亿亿5千万个单核苷酸千万个单核苷酸)总计总计19531个基因个基因“遗遗传传病病”是是DNA分分子子在在剂剂量量或或序序列列上上的的改改变变所所致致的的疾疾病病，并并严严格格按按三三大大遗遗传传规规律律（分分离离律律、自自由由组组合合律律、连连锁锁、交交换换律律）遗遗传传；百百余余年年来来基基于于所所用用研研究究技技术术和和观观察察方方法法上上的的局局限限性性，而而人人为为的的将将“遗遗传传病病”分分为为了了”基基因因病病“、”基基因因组组病病“和和”染染色色体体病病“。“基基因因病病”从从分分子子水水平平的的单单个个核核苷苷酸酸改改变变到到数数个个、数数十十个个、数数百百个个、数数千千、数数万万个个核核苷苷酸酸改改变变所所致致的的疾疾病病（1bp1bp10kb10kb个个核核苷苷酸酸）, ,国国内内外外现现行行的的经经典典的的方方法法是是对对DNADNA分分子子进进行行测测序序；至至2010年年10月月18日日止止，已已确确定定的的人人类类单单基基因因病病总总数数为为10203种种，已克隆致病基因有已克隆致病基因有7951种。种。“基基因因组组病病”从从一一个个基基因因改改变变到到数数个个、数数十十个个、数数百百个个基基因因的的改改变变所所致致的的疾疾病病（10kb10kb 5Mb5Mb个个核核苷苷酸酸) )，又又称称为为微微缺缺失失、微微重重复复综综合合征征，国国内内外外综综合合采采用用染染色色体体FISHFISH、Q-Q-PCRPCR、ArrayArray-CGH-CGH技术相结合进行检测；技术相结合进行检测；至今已记录有至今已记录有70余种。余种。“染染色色体体病病”染染色色体体上上一一个个次次亚亚带带、亚亚带带、带带、一一个个区区到到一一条条染染色色体体、一一组组染染色色体体的的改改变变所所致致的的疾疾病病（5Mb5Mb240Mb240Mb个个核核苷苷酸酸） ，国国内内外外普普遍遍采采用用不不同同的的方方法法对对染染色色体体进进行行显显带带，然然后后利利用用光光学学显显微微镜镜观观察察、鉴鉴定定；至至今今已已记记录录的的染染色色体体综综合合征征有有108种。种。示基因病检测技术示基因病检测技术示染色体病检测技术示染色体病检测技术Chr12.17688908bp-17940493bp28724178bp-28889151bp28724178bp17688908bp=11Mb重复重复全基因组拷贝数检测全基因组拷贝数检测示基因组病检测技术示基因组病检测技术示一对染色体的遗传（一对染色体可以形成两种类型的配子，四种类型的后代，即21 21 =4）如果第一个小孩为AC，那么生第二个小孩可能是AC、AD、BC、BD，因此一个人与亲生父母、亲兄弟姐妹之间的关系是1/2的关系，即具有同一条染色体的机率为1/2，这就是进行亲子鉴定的理论基础。从染色体、基因到蛋白质（从染色体、基因到蛋白质（1）父亲的Y染色体只传给儿子，X染色体只传给女儿；儿子X染色体是来自母亲，这就是外孙儿像外公或舅舅一样患同一种遗传病的遗传基础。示X、Y染色体的遗传分分子子遗遗传传学学证证明明，“基基因因”是是组组成成染染色色体体的的DNADNA分分子子的的一一个个区区段段，DNADNA链链上上的的核核苷苷酸酸有有一一定定的的序序列列，这这序序列列就就携携带带了了遗遗传传信信息息。在在分分裂裂型型细细胞胞中中，DNADNA的的链链拆拆开开，以以每每条条单单链链为为模模板板，按按照照核核苷苷酸酸互互补补原原则则进进行行半半保保留留复复制制；在在代代谢谢型型细细胞胞中中，DNADNA的的双双链链拆拆开开，以以DNADNA双双链链中中的的一一条条（基基因因链链）为为模模板板，按按互互补补的的原原则则转转录录为为信信使使RNARNA（mRNA)mRNA)，mRNAmRNA与与DNADNA仅仅有有一一种种核核苷苷酸酸的的差差别别( (即即脲脲嘧嘧啶啶U U代代替替了了胸胸腺腺嘧嘧啶啶T),T),成成熟熟的的mRNAmRNA由由细细胞胞核核进进入入细细胞胞质质中中，在在核核糖糖体体上上指指导导合合成成相相应应的的多多肽肽，即即以以mRNAmRNA分分子子的的三三个个相相邻邻的的核核苷苷酸酸（又又称称遗遗传传密码子）决定一个氨基酸的方式翻译为多肽，再加工成蛋白质或酶。密码子）决定一个氨基酸的方式翻译为多肽，再加工成蛋白质或酶。示分裂型细胞中染色体半保留复制示分裂型细胞中染色体半保留复制示代谢型细胞中从基因到蛋白质的信息传递示代谢型细胞中从基因到蛋白质的信息传递图示各种氨基酸的图示各种氨基酸的mRNA的三联体密码子的三联体密码子从染色体、基因到蛋白质（从染色体、基因到蛋白质（2） 临临床床所所见见往往往往是是智智力力低低下下、发发育育不不良良、五五官官不不正正、四四肢肢畸畸形形、心心肾肾功功能能不不全全或或各各器器官官系系统统的的异异常常所所导导致致的的病病状状和和体体征征，形形成成这这些些临临床床特特征征的的基基础础，常常常常可可追追朔朔到到细细胞胞形形态态的的异异常常、代代谢谢的的异异常常、蛋蛋白白质质的的异异常常、酶酶的的异异常常等等等等，但但其其本本质质都都是是基基因因或或染染色色体体的的异异常常，甚甚至至包包括括某某些些传传染染病病在在内内，如如疟疟疾疾的的易易感感性性等等，均均可可以以在在基基因因水水平上找到答案。平上找到答案。分分子子遗遗传传学学证证明明，基基因因是是组组成成染染色色体体的的DNADNA分分子子的的一一个个区区段段，DNADNA链链上上的的核核苷苷酸酸有有一一定定的的序序列列，这这序序列列就就携携带带了了遗遗传传信信息息。在在分分裂裂型型细细胞胞中中，DNADNA的的链链拆拆开开，以以每每条条单单链链为为模模板板，按按照照核核苷苷酸酸互互补补原原则则进进行行半半保保留留复复制制；在在代代谢谢型型细细胞胞中中，DNADNA的的双双链链拆拆开开，以以DNADNA双双链链中中的的一一条条（基基因因链链）为为模模板板，按按互互补补的的原原则则转转录录为为信信使使RNARNA（mRNA)mRNA)，mRNAmRNA与与DNADNA仅仅有有一一种种核核苷苷酸酸的的差差别别( (即即脲脲嘧嘧啶啶U U代代替替了了胸胸腺腺嘧嘧啶啶T),T),成成熟熟的的mRNAmRNA由由细细胞胞核核进进入入细细胞胞质质中中，在在核核糖糖体体上上指指导导合合成成相相应应的的多多肽肽，即即以以mRNAmRNA分分子子的的三三个个相相邻邻的的核核苷苷酸酸（又又称称遗遗传传密密码码子子）决决定定一一个个氨氨基基酸酸的的方方式式翻翻译译为为多多肽肽，再再加加工工成成蛋白质或酶。各种氨基酸的遗传密码子见表。蛋白质或酶。各种氨基酸的遗传密码子见表。一、基因突变的遗传效应一、基因突变的遗传效应图示各种氨基酸的图示各种氨基酸的mRNA的三联体密码子的三联体密码子由由此此可可知知，人人体体内内蛋蛋白白质质或或酶酶是是在在基基因因所所携携带带的的遗遗传传信信息息的的控控制制下下合合成成的的通通俗俗地地说说，有有什什么么样样的的基基因因，就就决决定定产产生生什什么么样样的的蛋蛋白白质质或或酶酶，就就导导致致出出现现什什么么样样的的遗遗传传性性状状。一一旦旦发发生生了了改改变变，即即遗遗传传学学上上所所说说的的基基因因突突变变，蛋蛋白白质质或或酶酶变变随随之之发发生生改改变变，遗遗传传性性状状也也就就会会跟跟着着发发生生某某种种相相应应的的变变化化，许许多多分分子子病病和和遗遗传传代代谢谢病病就就是是如如此此。例例如如，人人类类有有一一种种较较严严重重的的遗遗传传疾疾病病叫叫做做镰镰形形细细胞胞贫贫血血症症，正正常常人人的的红红细细胞胞好好似似一一个个双双凹凹的的圆圆碟碟子子，而而这这种种病病人人的的细细胞胞在在缺缺氧氧时时像像一一把把镰镰刀刀。患患者者严严重重贫贫血血，发发育育不不良良，容容易易感感染染各各种种疾疾病病，一一般般都都在在成成年年之之前前死死亡亡。本本病病主主要要分分布布在在非非洲洲，也也散散布布于于地地中中海海区区，由由于于杂杂合合子子对对疟疟疾疾有有较较大大的的抗抗性性，故故与疟疾的地理分布相一致。与疟疾的地理分布相一致。 示患者脱氧示患者脱氧bS红细胞的红细胞的扫描电镜图（扫描电镜图（6000)ABCA示正常红细胞示正常红细胞示示HbS患者红细胞患者红细胞 早早在在4040年年代代末末，人人们们就就知知道道这这种种疾疾病病是是一一种种发发生生在在血血红红蛋蛋白白分分子子上上的的遗遗传传病病。血血红红蛋蛋白白分分子子(HbA)(HbA)是是由由4 4条条多多肽肽链链组组成成：两两条条 链链，每每条条链链含含有有141141个个氨氨基基酸酸，决决定定该该链链的的基基因因位位于于1616号号染染色色体体；两两条条 链链，每每条条链链含含有有146146个个氨氨基基酸酸，决决定定该该链的基因位于链的基因位于1111号染色体上。号染色体上。图示血红蛋白分子结构图示血红蛋白分子结构图示血红蛋白图示血红蛋白 链链（含（含141个氨基酸，决定该链个氨基酸，决定该链的基因位于的基因位于16号染色体上）号染色体上）图示血红蛋白图示血红蛋白 链链（含（含146个氨基酸，决定该链个氨基酸，决定该链的基因位于的基因位于11号染色体上）号染色体上）缬缬（6） 镰镰形形细细胞胞的的血血红红蛋蛋白白（HbSHbS）和和正正常常人人的的血血红红蛋蛋白白在在组组成成上上有有什什么么不不同同呢呢？原原来来正正常常人人的的 链链从从氨氨基基开开始始的的一一端端数数起起，第第6 6位位上上的的氨氨基基酸酸是是带带有有负负电电荷荷和和极极性性侧侧链链的的亲亲水水性性的的谷谷氨氨酸酸，而而镰镰细细胞胞贫贫血血症症患患者者在在这这个个位位置置上上的的氨氨基基酸酸变变成成了了不不带带电电荷荷且且具具有有非非极极性性侧侧链链的的疏疏水水性性的的缬缬氨氨酸酸，也也就就是是说说，在在血血红红蛋蛋白白分分子子的的4 4条条多多肽肽链链的的574574个个氨氨基基酸酸中中，只只有有2 2个个氨氨基酸的差别基酸的差别，即，即2 2个疏水的缬氨酸替代了个疏水的缬氨酸替代了2 2个亲水的谷氨酸。个亲水的谷氨酸。 为为什什么么会会出出现现这这2 2个个氨氨基基酸酸的的替替代代呢呢？原原来来是是位位于于1111号号染染色色体体上上的的决决定定 链链mRNAmRNA形形成成的的DNADNA分分子子（基基因因链链）发发生生了了一一个个由由核核苷苷酸酸T T被被A A替替换换的的突突变变，即即CTTCTT变变成成了了CATCAT。基基因因的的突突变变导导致致mRNAmRNA中中这这个个有有关关的的遗遗传传密密码码子子中中的的第第2 2个个核核苷苷酸酸由由A A变变成成了了U U，即即GAAGAA变变成成了了GUAGUA，从从而而使使血血红红蛋蛋白白的的 链链氨氨基基端端第第6 6位位上的谷氨酸变成缬氨酸（见下表）。上的谷氨酸变成缬氨酸（见下表）。 由由于于被被2 2个个缬缬氨氨酸酸替替代代了了谷谷氨氨酸酸的的这这种种异异常常血血红红蛋蛋白白，在在稀稀氧氧状状态态下下，比比正正常常血血红红蛋蛋白白的的溶溶解解度度低低5 5倍倍，于于是是在在氧氧分分压压低低的的毛毛细细管管区区，HbSHbS的的溶溶解解大大大大降降低低而而形形成成管管状状结结构构和和凝凝胶胶化化，导导致致红红细细胞胞变变形形成成镰镰刀刀状状，即即“镰镰变变”。镰镰变变是是可可逆逆的的，氧氧张张力力增增加加时时，红红细细胞胞能能够够恢恢复复。但但如如果果镰镰变变时时间间延延长长，细细胞胞膜膜便便遭遭受受到到不不可可逆逆的的损损害害，这这种种镰镰形形细细胞胞就就被被网网状状内内皮皮细细胞胞从从循循环环系系统统中中清清除除掉掉，造造成成严严重重的的贫贫血血、虚虚弱弱和和疲疲乏乏无无力力。由由于于异异常常的的红红细细胞胞变变得得很很僵僵硬硬，不不能能通通过过微微循循环环，又又加加上上凝凝胶胶化化的的结结构构使使血血液液粘粘滞滞性性增增加加，致致使使微微循循环环阻阻塞塞，局局部部组组织织缺缺血血、缺缺氧氧甚甚至至坏坏死死，从从而而出出现现急急性骨关节痛和腹部疼痛。性骨关节痛和腹部疼痛。 根根据据血血管管闭闭塞塞的的部部位位不不同同，临临床床上上可可出出现现不不同同器器官官的的病病变变。如如果果涉涉及及肾肾血血管管，可可引引起起肾肾功功能能衰衰竭竭；如如果果涉涉及及心心脏脏的的血血管管，可可引引起起心心力力衰衰竭竭；如如果果累累及及肝肝、脾脾、神神经经，则则可可造造成成肝肝、脾脾、神神经经损损伤伤等等等等。这这就就告告诉诉我我们们，虽虽然然基基因因（DNA分分子子）并并没没有有携携带带红红细细胞胞的的形形态态及及贫贫血血症症等等性性状状，而而只只带带有有合合成成有有关关蛋蛋白白质质的的遗遗传传信信息息，信信息息变变了了，翻翻译译出出来来的的蛋蛋白白质质结结构构也也就就改改变变了了，由由此此引引起起的的蛋蛋白白质质构构型型和和功功能能发发生生改改变变，从从而而破破坏坏了了人人体体代代谢谢调调节节的的正正常常活活动动，造造成成了了一一系系列列的的临临床床症症状状腹腹痛痛、四四肢肢疼疼痛痛、血血尿尿、肾肾衰衰、心心衰、脾大、梗塞，乃至脑血管意外等等（见下表）。衰、脾大、梗塞，乃至脑血管意外等等（见下表）。 人人类类约约3 3万万个个基基因因，分分别别位位于于2323对对染染色色体体上上，组组成成2424个个基基因因连连锁锁群群。每每个个连连锁锁群群中中基基因因的的排排列列顺顺序序，其其毗毗邻邻关关系系是是恒恒定定的的。染染色色体体重重排排往往往往改改变变了了基基因因之之间间的的毗毗邻邻关关系系，而而导导致致具具有有相相同同基基因因组组成成（基基因因型型genotypegenotype）的的个个体体表表现现出出不不同同的的性性状状( (表表现现型型phenotype)phenotype)，即即位位置置效效应应(position effect)(position effect)。 二、染色体突变所致的基因位置效应二、染色体突变所致的基因位置效应人的各号染色体大小及估计的基因数人的各号染色体大小及估计的基因数染色体染色体碱基数碱基数(Mb)基因数目基因数目染色体染色体碱基数碱基数(Mb)基因数目基因数目染色体染色体碱基数碱基数(Mb)基因数目基因数目1222.819889117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.813374187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876（1对核苷酸为对核苷酸为1bp;1000bp=1kb;1000kb=1Mb;1000Mb=1Gb)总计：总计：2.85Gb资料来源资料来源FinishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenomeNature,Vol431,21October2004 www.nature.com/naturewww.ensenbl.org（一一）在在果果蝇蝇细细胞胞遗遗传传学学研研究究中中所所观观察察到到的的基基因因位置效应位置效应1914年年S.C.Tice发发现现果果蝇蝇X连连锁锁的的显显性性棒棒眼眼突突变变型型以以后后，到到1936年年的的22年年期期间间，通通过过果果蝇蝇杂杂交交实实验验发发现现了了如如下下的的遗遗传传现象：现象：（棒眼）（棒眼）（正常眼）（正常眼）（超棒眼）（超棒眼）1936年年Bridges用用唾唾液液腺腺染染色色体体作作为为材材料料，在在研研究究果果蝇蝇棒棒眼眼突突变变与与染染色色体体结结构构畸畸变变的的关关系系中中，发发现现果果蝇蝇的的正正常常眼眼是是由由X染染色色体体16411647这这一一段段的的6条条横横纹纹所所决决定定；这这6条条横横纹纹重重复复2次次，则则表表现现为为棒棒眼眼突突变变，如如重重复复3次次则则表表现现为超棒眼突变。如图为超棒眼突变。如图综合上述研究的结果，如下图：综合上述研究的结果，如下图： 图示图示 纯合棒眼雌果蝇的纯合棒眼雌果蝇的X X染色体在减数分裂中由于同源染色体之间的染色体在减数分裂中由于同源染色体之间的不等交换产生了具有不等交换产生了具有3 3个区段和个区段和1 1个区段的个区段的X X染色体染色体 综综上上述述，正正常常雌雌果果蝇蝇的的二二个个节节段段分分别别位位于于两两条条X X染染色色体体上上，棒棒眼眼雄雄果果蝇蝇的的二二个个节节段段位位于于同同一一条条X X染染色色体体上上，它它们们均均带带有有两两个个节节段段，但但由由于于位位置置不不同同，一一个个表表现现正正常常眼眼，一一个个表表现现为为棒棒眼眼；纯纯合合棒棒眼眼雌雌果果蝇蝇每每条条X X染染色色体体上上含含两两个个节节段段，共共含含四四个个节节段段；超超棒棒眼眼雌雌果果蝇蝇一一条条X X染染色色体体上上含含三三个个节节段段，另另一一条条X X染染色色体体含含一一个个节节段段，也也共共含含四四个个节节段段，但但前前者者表表现现为为棒棒眼眼，后后者者表现为超棒眼。表现为超棒眼。 该该研研究究说说明明基基因因对对表表型型的的影影响响不不仅仅决决定定于于基基因因的的数数量量，而而且且与与基基因因在染色体上的位置直接相关，这就是在染色体上的位置直接相关，这就是“基因位置效应基因位置效应”。 （二）在人类细胞遗传学研究中所观察到的基因位（二）在人类细胞遗传学研究中所观察到的基因位置效应置效应 7070年年代代以以来来，随随着着人人类类染染色色体体显显带带技技术术的的发发现现及及其其应应用用表表明，在人类中同样存在基因的明，在人类中同样存在基因的“位置效应位置效应”。1 1、位置效应引起着丝粒失活：、位置效应引起着丝粒失活：例例145,X,psudic(13;Y)(p11;q11.2) 例例2 245,X/46,X,terrea(X;X)(ptercenq28:q28pter) 。 例例1 Y1 Y染色体上的着丝粒和例染色体上的着丝粒和例2 2当中的一条当中的一条X X染色体上的着丝染色体上的着丝粒的粒的DNADNA组成并未发生改变，但由于位置的变化使它失去了组成并未发生改变，但由于位置的变化使它失去了着丝粒的复制特点和功能。着丝粒的复制特点和功能。2、位置效应引起基因失活导致的疾病、位置效应引起基因失活导致的疾病例例1视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤（RB）是是一一种种常常见见于于婴婴幼幼儿儿眼眼部部的的恶恶性性肿肿瘤瘤，可可分分为为遗遗传传型型和和非非遗遗传传型型两两类类。通通常常认认为为双双眼眼发发病病的的为为遗遗传传型型，单单眼眼发发病病的的多多为为非非遗遗传传型型。大大约约有有5%的的RB患患者者体体细细胞胞可可出出现现13q缺缺失失，虽虽缺缺失失片片段段的的长长度度因因人人而而异异，但但均均包包括括13q14带带。通通过过对对不不同同缺缺失失型型RB患患者者的的研研究究，已已将将RB基基因因定定位位于于13q14带带，并并证证明明RB基基因因与与酯酯酶酶D（ESD）基因位点紧密连锁。）基因位点紧密连锁。q14曾曾报报道道一一例例具具有有X/13易易位位的的RB女女性性患患者者，易易位位断断裂裂点点发发生生在在13q13带带远远侧侧端端，13q14qter易易位位到到了了X染染色色体体上上，13q14带带完完整整无无缺缺。迟迟复复制制X染染色色体体技技术术检检查查，其其易易位位X染染色色体体失失活活。体体细细胞胞杂杂交交和和ESD定定量量测测定定表表明明，易易位位的的失失活活X染染色色体体将将其其失失活活效效应应扩扩展展到到了了与与之之相相连连接接的的13q14带带上上，而而引引起起了了ESD基基因因位位点点和和RB基基因因位位点点的的失失活活（位位置置效效应应），即即ESD基基因因和和RB基基因因功功能能性性丧丧失失（基基因因失失活活），导导致致了了与与13q14带带缺缺失失的的同同样样的的遗遗传传效效应应，即即ESD基因活性的降低和视网膜母细胞瘤的形成。基因活性的降低和视网膜母细胞瘤的形成。RbRbTr.XESDESD例例2Duchenne型型肌肌营营养养不不良良症症（DMD）是是一一种种X连连锁锁隐隐性性遗遗传传疾疾病病，其其基基因因位位于于X染染色色体体的的p21带带处处。患患者者通通常常5岁岁左左右右发发病病，逐逐渐渐表表现现出出鸭鸭步步。查查体体可可见见躯躯干干及及四四肢肢近近端端肌肌肉肉萎萎缩缩，并并有有翼翼状状肩肩，腓腓肠肠肌肌、棘棘上上肌肌、三三角角肌肌和和三三头头肌肌等等肌肌肉肉有有假假性性肥肥大大现现象象，最最后后由由于于肌肌肉肉萎萎缩缩导导致致死死亡亡。通通常常是是带带有有该该隐隐性性基基因因的的男男性性患患病病，女女性性杂杂合合子子为为隐隐性性基基因因的的携携带带者者，表表型型正正常常。近近年年来来，对对少少数数带带有有Xp21/常常染染色色体体易易位位的的女女性性杂杂合合子子患患者者的的研研究究查查明明，发发现现有有90-100%的的细细胞胞具具有有一一条条迟迟复复制制的的正正常常的的X染染色色体体；而而在在一一些些同同时时具具有有智智力力低低下下的的DMD患患者者中中，其其易易位位到到X染染色色体体上上的的常常染染色色体体片片段段常常常常是是失失活活的的，也也就就是是说说，这这些些常常染染色色体体上上的的基基因因，由由于于位位置置的的改改变变（位位置置效效应应）而而导导致致了了其其功功能能丧丧失失（基基因因失失活活），从从而而使使患患者者表表现现了部分单体患者常见的特征即智力低下。了部分单体患者常见的特征即智力低下。3、位置效应引起的淋巴瘤、位置效应引起的淋巴瘤高高度度恶恶性性的的Burkitt淋淋巴巴瘤瘤具具有有t(8;14)(q24.13;q32.3)易易位位染染色色 体体 ； 恶恶 性性 程程 度度 低低 的的 滤滤 泡泡 性性 小小 裂裂 开开 细细 胞胞 淋淋 巴巴 瘤瘤 具具 有有t(18;14)(q21.3;q32.3)的的染染色色体体异异常常。它它们们的的供供体体染染色色体体8q24.13和和18q21.3带带分分别别为为原原癌癌基基因因c-myc和和c-bcl2的的位位点点，其其共共同同的的受受体体染染色色体体14q32.3带带是是免免疫疫球球蛋蛋白白的的重重链链编编码码基基因因的的位位点点；当当携携带带有有癌癌基基因因的的8号号或或18号号染染色色体体易易位位到到带带有有免免疫疫球球蛋蛋白白基基因因的的14号号染染色色体体上上，癌癌基基因因与与免免疫疫球球蛋蛋白白基基因因邻邻接接，由由于于“位位置置效应效应”，癌基因被免疫球蛋白基因激活，引起了淋巴瘤。，癌基因被免疫球蛋白基因激活，引起了淋巴瘤。1960年年Nowell和和Hungerford在在美美国国费费城城发发现现慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病（CML）病病人人具具有有一一条条比比G组组染染色色体体小小的的染染色色体体，并并命命名名为为费费城城染染色色体体（Ph1）。70年年代代用用显显带带染染色色体体证证明明费费城染色体是由城染色体是由t(9;22)(q34;q11)染色体易位形成的，染色体易位形成的，4 4、染色体易位形成的融合基因导致白血病、染色体易位形成的融合基因导致白血病 ablbcrder(22)(p145)NH2-bcr-abl-COOH(p210)1982年年以以后后通通过过对对Ph1阳阳性性和和阴阴性性CML病病人人的的相相应应DNA片片段段的的分分析析证证明明，两两者者都都存存在在着着c-abl和和bcr两两个个基基因因的的并并置置，它它们们在在异异常常的的22号号染染色色体体上上的的结结构构是是着着丝丝粒粒-5bcr-abl-3末末端端。用用分分子子杂杂交交、核核苷苷酸酸序序列列分分析析和和蛋蛋白白质质分分析析技技术术，对对正正常常人人和和Ph1阳阳性性CML病病人人的的研研究究证证明明，正正常常细细胞胞含含约约6kb的的正正常常的的c-abl基基因因转转录录本本，并并产产生生具具145KD的的c-abl蛋蛋白白质质（P145）；而而Ph1阳阳性性的的CML病病人人的的白白血血病病细细胞胞则则含含一一个个异异常常的的约约8kb的的融融合合基基因因bcr/abl的的转转录录本本，并并产产生生一一种种具具210KD的的异异常常的的杂杂合合的的蛋蛋白白质质（NH2-bcr-abl-COOH）(P210)。由由于于P210具具有有酪酪氨氨酸酸激激酶酶的的活活性性，而而P145则则几几乎乎测测不不到到此此酶酶的的活活性性。从从而而提提示示，一一个个染染色色体体的的易易位位，导导致致了了一一个个新新的的融融合合基基因因的的出出现现和和一一种种新新的的能激活细胞的蛋白质的产生，从而始动了细胞的恶性变。能激活细胞的蛋白质的产生，从而始动了细胞的恶性变。5、在基因治疗中外源基因插入的在基因治疗中外源基因插入的“位置效应位置效应”导致白血病导致白血病“基基因因治治疗疗”被被认认为为是是当当今今生生物物医医学学领领域域发发展展史史上上的的一一个个重重要要里里程程碑碑。自自1990年年第第一一个个基基因因治治疗疗方方案案在在美美国国被被批批准准进进入入临临床床试试验验，至至今今治治疗疗病病人人数数超超过过5000人人，然然而而基基因因治治疗疗的的发发展展并并非非一一帆帆风风顺顺。1999年年法法国国AlainFischer领领导导的的小小组组用用基基因因治治疗疗方方法法成成功功地地治治愈愈了了二二例例X连连锁锁致致死死性性联联合合免免疫疫缺缺陷陷症症病病儿儿，并并在在Science上上发发表表了了文文章章。当当时时被被认认为为是是“基基因因治治疗疗”的的一一个个划划时时代代的的成成就就。随随后后英英国国、美美国国、德德国国等等国国家家采用同样的方法开展了同类患儿的治疗。采用同样的方法开展了同类患儿的治疗。一个划时代的成果一个划时代的成果Cavazzana-Calvo, M, et al. Science, 2000, April, Vol 288: 669-672.Cavazzana-Calvo, M, et al. Science, 2000, April, Vol 288: 669-672.然然而而不不幸幸的的是是在在在在上上上上述述述述法法法法国国国国巴巴巴巴黎黎黎黎NeckerNecker儿儿儿儿童童童童医医医医院院院院完完完完成成成成的的的的1111例例例例基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗病病病病例例例例中中中中，有有有有2 2例例例例分分分分别别别别于于于于20022002年年年年9 9月月月月及及及及1212月月月月接接接接受受受受基基基基因因因因治疗后发生了白血病症状。治疗后发生了白血病症状。治疗后发生了白血病症状。治疗后发生了白血病症状。 2002 2002 2002 2002年的研究表明，其根本原因就是因为病毒载体年的研究表明，其根本原因就是因为病毒载体年的研究表明，其根本原因就是因为病毒载体年的研究表明，其根本原因就是因为病毒载体的随机插入突变导致了癌基因的激活，从而引起白血病。的随机插入突变导致了癌基因的激活，从而引起白血病。的随机插入突变导致了癌基因的激活，从而引起白血病。的随机插入突变导致了癌基因的激活，从而引起白血病。Wu X, et al. SCIENCE VOL 300 13 JUNE 2003Wu X, et al. SCIENCE VOL 300 13 JUNE 20032003年年6月月“Science”300期上发表的研究论文证明，病期上发表的研究论文证明，病毒载体毒载体选择性整合到选择性整合到选择性整合到选择性整合到原癌基因（原癌基因（LM02）基因区及基因调控区基因区及基因调控区基因区及基因调控区基因区及基因调控区，导致了癌基因的激活，从而引起白血病。导致了癌基因的激活，从而引起白血病。因此其造成插入突变因此其造成插入突变因此其造成插入突变因此其造成插入突变的几率较随机整合更高。也就是说，病毒性基因治疗载体的安的几率较随机整合更高。也就是说，病毒性基因治疗载体的安的几率较随机整合更高。也就是说，病毒性基因治疗载体的安的几率较随机整合更高。也就是说，病毒性基因治疗载体的安全性应更加引起重视全性应更加引起重视全性应更加引起重视全性应更加引起重视Wu X, et al. SCIENCE VOL 300 13 JUNE 2003Wu X, et al. SCIENCE VOL 300 13 JUNE 2003以以上上举举例例说说明明，所所谓谓“位位置置效效应应”（positioneffect）是是指指基基因因在在染染色色体体上上的的位位置置对对基基因因表表达达的的影影响响。就就人人类类来来说说3万万个个基基因因，分分别别位位于于22条条常常染染色色体体和和1对对性性染染色色体体上上，组组成成24个个基基因因连连锁锁群群。每每个个连连锁锁群群中中基基因因的的排排列列顺顺序序、其其毗毗邻邻关关系系是是长长期期自自然然选选择择和和进进化化产产物物，是是恒恒定定的的。染染色色体体重重排排往往往往改改变变基基因因在在染染色色体体上上的的位位置置，造造成成邻邻接接序序列列或或基基因因之之间间毗毗邻邻关关系系的的改改变变，使使基基因因的的表表达达发发生生改改变变，从从而而导导致致具具有有相相同同基基因因组组成成（基基因因型型genotype）的的个个体体表表现现出出不不同同的的性性状状（表表现现型型phenotype），即），即“位置效应位置效应”。 综综上上所所述述，我我们们一一方方面面可可以以清清楚楚地地认认识识到到染染色色体体上上的的DNADNA分分子子就就是是基基因因的的化化学学成成分分，其其核核苷苷酸酸序序列列就就是是遗遗传传信信息息。另另一一方方面面，也也使使我我们们清清楚楚地地认认识识到到父父母母遗遗传传给给子子女女的的，并并不不是是一一个个个个具具体体的的器器官官，也也不不是是一一个个个个具具体体的的疾疾病病，而而是是一一条条条条染染色色体体及及其其上上的的基基因因排排列列顺顺序序，以以及及基基因因的的DNADNA分分子子所所携携带带的的遗遗传传信信息息，它它通通过过基基因因间间的的相相互互作作用用（位位置置效效应应等等），通通过过基基因因控控制制蛋蛋白白质质或或酶酶的的合合成成，通通过过不不同同蛋蛋白白质质（或或酶酶）所所表表现现特特性性的的差差异异显显示示出出其其具具体体的的特特征征。这这提提示示我我们们，从从基基因因到到性性状状不不但但有有一一个个表表达达的的过过程程，而而且且表表达达还还需需要要有有一一定定的的条条件件，如如缺缺氧氧等等。因因此此，作作为为一一个个临临床床医医生生，看看到到的的虽虽然然是是一一个个个个具具体体的的疾疾病病，一一个个个个具具体体的的临临床床特特征征，但但脑脑子子里里必必须须时时刻刻记记住住一一条条从从基基因因、染染色色体体到到临临床床特特征征的的逆逆向向诊诊断断思思路路：即即基基因因（DNADNA）、染染色色体体的的改改变变蛋蛋白白质质或或酶酶的的改改变变细细胞胞、生生化化特特征的改变征的改变病理特征的改变病理特征的改变临床特征的改变。临床特征的改变。