浅谈糖尿病周围神经病变防治浅谈糖尿病周围神经病变防治流行病学病因发病机理糖尿病周围神经病变防治思考？遗传因素遗传因素蛋白激酶蛋白激酶C C活化学说活化学说多元醇通路的激活多元醇通路的激活氧化应激氧化应激糖基化终产物（糖基化终产物（AGEsAGEs）细胞因子细胞因子生长因子生长因子内皮素内皮素糖尿病神经病变的发病机制糖尿病神经病变的发病机制糖尿病神经性病变发病机制的最新研究糖尿病神经性病变发病机制的最新研究糖尿病神经性病变的机制传统观点认为主要有种途径：多元醇通路的激活、己糖胺通路活性增高、蛋白激酶（）的激活 、蛋白糖基化终末产物（）形成增加背景：2001年，Brownlee博士在自然杂志上发表了关于糖尿病并发症的统一机制学说的论文。并且在美国糖尿病协会2004年的年会上正式提出了这一学说，引起了热烈讨论，成为2004年糖尿病研究领域最引人注目的进展。统一机制学说提出，上述各种致糖尿病并发症的通路，可能系由一共同机制所激发。其核心就是高糖引起线粒体中超氧阴离子过度生其核心就是高糖引起线粒体中超氧阴离子过度生成，引起细胞发生氧化应激成，引起细胞发生氧化应激，从而激活上述致使细胞损伤的四条通路。过量的过氧化物抑制了催化糖分解的磷酸甘油醛脱氢酶（），使其他糖代谢途径活性增加。此时细胞内磷酸二羟丙酮（）转变为增加，激活；丙糖过多转化为的前体甲基乙二醛；磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径。氧化应激反应最值得注意的就是多元醇通路的异常激活氧化应激反应最值得注意的就是多元醇通路的异常激活u正常情况下，细胞内葡萄糖仅有约正常情况下，细胞内葡萄糖仅有约5% 5% 进入多元醇通路进入多元醇通路u糖尿病病理状态下，该通路糖尿病病理状态下，该通路异常激活异常激活，约，约30% 30% 的葡萄糖进入的葡萄糖进入此通路此通路u从最大限度上防止氧化应激反应的发生，除了降低血糖以外，从最大限度上防止氧化应激反应的发生，除了降低血糖以外，就必须要抑制醛糖还原酶的活性就必须要抑制醛糖还原酶的活性。目前最新的药物进展也体。目前最新的药物进展也体现了这一思想现了这一思想多元醇代谢通路多元醇代谢通路糖尿病周围神经病变防治思考？ 综合治疗针对病机防治？防治时机？ DM 05101520一级预防一级预防糖尿病的预防是降低糖尿病并发症的最好途径没有神经病变症状没有神经病变症状定期神经功能检查严格控制血糖、血压血糖控制较差或合并有大血管病变的，早期应用阿司匹林或其它改善微循环药物二级预防二级预防有轻度神经病变症状有轻度神经病变症状糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的治疗针对发病机理治疗，如依帕依帕司他司他、硫辛酸.甲钴胺改善微循环必要时针对症状治疗 多口服药物治疗有严重神经病变症状有严重神经病变症状针对发病机理治疗，如依帕司他依帕司他、硫辛酸、甲钴胺改善微循环针对症状治疗症状严重时期需要药物静脉 注射治疗25年年防治时机？症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展症状或体征多为对称性由远端向近端逐渐发展更更为为典典型型的的则则表表现现为为手手套套或或袜袜套套状状 0期期 1期期 2期期 3期期 无糖尿病神经病变无糖尿病神经病变 NCV异常异常 无体征和症状无体征和症状 无症状性神经病变无症状性神经病变 残疾性神经病变残疾性神经病变 症状性神经病变症状性神经病变致残：溃疡致残：溃疡; 变形变形; 非创伤性截肢非创伤性截肢 NCV及体征和症状异常及体征和症状异常50% 38% 8-12% 1-3% NCV异常异常 伴体征和症状异常伴体征和症状异常糖尿病周围神经病变分期糖尿病周围神经病变分期糖尿病周围神经病变分期糖尿病周围神经病变分期糖尿病神经性病变的分期也是病情的持续发展过程，目前的治疗是从2期开始的，也就是在病人已经出现了病变症状后才开始治疗的。0期1期2期3期传统的治疗是从二期开始的 思考：从1期开始治疗是否可行？从从1期进行防治是否有理论基础？期进行防治是否有理论基础？疾病的防治首先要从基础的病理学上去探讨研究认为，糖尿病神经病变的发生与下列因素有关。（一）遗传因素（二）缺血及缺氧性因素（三）氧化应激： （四）多元醇通路过度活跃 （五）晚期糖基化终末产物（AGE）-AGE受体-核因子（AGE- RAGE-NF-KB）（六）蛋白激酶C( PKC) 的激活:（七）必需脂肪酸代谢异常（八）神经生成营养因子：包括神经生长因子（NGF）、IGF- 1等。一、遗传因素 长期以来对2型糖尿病的遗传问题众说纷纭，比较一致的是“节约”基因假说。这个假说认为，导致我们患2型糖尿病的遗传基因可能正是曾经在人类进化中，经常受到饥荒威胁时帮助人类存活下来的“节约”基因。这种基因善于在人获得食物的时候，把食物的能量以脂肪形式储存起来以备荒年。这本来是人类长期在逆境中得以生存的救命基因，但到了不愁温饱的今天，“节约”基因由大功臣变成了大问题，它容易使人发胖，促发高血压和血脂异常，也容易使胰岛素的分泌和作用出现问题，这些都会使糖尿病发生的危险增加。尤其在生活模式发生剧变，遗传基因的变化赶不上生活水平的变化时，糖尿病有可能因为“节约”基因的作用而暴发流行。 但就目前医疗及科技的发展程度看，遗传只能作为判断的一个标准，对治疗的意义尚无法体现二二、缺血及缺氧性因素缺血及缺氧性因素针对糖尿病缺血目前的药品比较多样化。中药中的活血化瘀类药品。西药中改善周围组织血供的有：1、前列腺素E1（PGEl）及其类似物如前列地尔、西洛他唑等，能扩张外周血管，增加神经内膜血流，促进神经组织增生，改善DN的自觉症状及神经传导速度；2、前列环素（PGl2）衍生物如贝前列素钠，具有抑制血小板聚集，扩张血管，保护血管内皮，抑制血管平滑肌增殖等作用；3、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（ARB）能够通过增加神经血流量和神经内毛细血管密度，阻止A的产生和缓激肽的衰减，从而改善神经缺血缺氧，促进血管舒张；A除了具有缩血管的功能外，还可以促进醛固酮的释放，因此ACEI和ARB抑制A 还可以产生额外收益；4、肾上腺能受体阻滞剂如酚妥拉明等；5、胆碱受体阻断药如山莨菪碱等；6、醛固酮受体阻滞剂拮抗醛固酮损伤压力反射、降低动静脉顺应性等负性作用；7、抗血小板药物，如双嘧达莫、阿司匹林等；8、其他，如胰激肽原酶肠溶片等。针对缺血及缺氧因素的药品更多的是从已经发生的症状上入手，所以我们更多地把他作为对症治疗的手段三、神经生成营养因子：包括神经生长因子 （NGF）、IGF- 在患糖尿病时，NGF缺乏或减少，使逆向运输至神经元的神经生长因子减少，损伤对其敏感的神经元。故近期有人认为神经的修复是一个耗能过程，除缺血影响其修复外，神经生长因子缺乏也是影响其修复的重要因素。若给予补充神经生长因子则可促进神经再生，改善神经传导速度。这些因子的合成、分泌和代谢障碍是糖尿病神经病变的发病原因之一。 但目前生长因子的疗效尚无法得到确认。2012年的美国医学杂志中，美国爱因斯坦医学院的Apfel博士领导的一个多中心的协作研究小组研究表明III期临床实验结果显示，重组人神经生长因子(rhNGF)并不能减轻糖尿病患者多发性神经病变的症状。虽然这不表示生长因子无效，但就目前而言，生长因子的疗效无法得到确认四、氧化应激： 多元醇通路过度活跃、晚期糖基化终末产物（AGE）-AGE受体-核因子（AGE-RAGE-NF-KB、蛋白激酶C( PKC) 的激活，都可以归结为一点，就是氧化应激反应的发生针对病因学的药物进展也主要体现在抗氧化方面代表药物是：-硫辛酸、依帕司他，其中一硫辛酸是已知天然抗氧化剂中效果较强的一种维生素，它能够增加周围神经的血流量，改善血供；清除自由基，减少自由基对神经损伤；减少山梨醇，避免神经纤维水肿、坏死，促进神经元生长，从而改善神经细胞的功能但是注射用的-硫辛酸并不便于病人长期使用，口服用-硫辛酸呈剂量依赖性恶心，并且需密切观测血糖变化四、氧化应激： 醛糖还原酶抑制剂(ARIs)应用于临床研究已有20年的历史。动物实验显示ARIs能有效地降低神经细胞内山梨醇水平，恢复Na+一K+ATP酶的活性和肌醇平衡，改善神经传导速度及形态学异常。糖尿病患者持续高血糖致醛糖还原酶活性增高，从而引起神经细胞肿胀变性，使神经功能受到损害。研究表明依帕司他对醛糖还原酶的活性具有较强的抑制作用，可改善神经细胞的功能，减轻疼痛。葡萄糖葡萄糖醛糖还原酶醛糖还原酶NADP+NADPHGSSGGSH谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶果果 糖糖山梨醇山梨醇NAD+ NADH体内自由体内自由基基 多元醇通路亢进的致病机制多元醇通路亢进的致病机制（氧化应激水平增加）（氧化应激水平增加）依帕司他有效治疗患者氧化应激葡萄糖醛糖还原酶NADP+NADPHGSSGGSH抑制谷胱甘肽还原酶依帕司他山梨醇脱氢酶果 糖山梨醇NAD+ NADH体内自由基Ref : Diabetologia(2004)47:541-548目前可以有效针对的病因目前可以有效针对的病因1、遗传因素、遗传因素 2、缺血及缺氧因素、缺血及缺氧因素?3、神经营养因子、神经营养因子4、氧化应激、氧化应激 XX醛糖还原酶抑制剂有着巨大的应用价值醛糖还原酶抑制剂有着巨大的应用价值针对病因入手，才能从根本上解决患者的问题。等到问题出现后再采取对症治疗的补救措施往往很难达到疗效。所以说从病变的1期就采取预防手段，可以减少病人发病的风险。从1期开始治疗，就是从病因入手的治疗。上面对于糖尿病神经性病变的发病机制的分析可以看出，采用抗氧化剂如依帕司他是有着充分的理论依据的。那么依帕司他是否有着良好的临床疗效呢？2007年天津医科大学代谢病医院通过为期3个月的临床观察对依帕司他的疗效进行评价主观症状：四肢麻木、疼痛等，按0分为 无不适感觉，1O分为自觉周围神经病变症状非常严重难以 忍受。由病人根据自我感受，逐项记录；神经系统体征： 由两名专业医师对腱反射减弱和感觉减退体征作记录，按 0分为正常，10分为明显异常，每次检查后，根据两位检查 者标记的数值，取其平均值为结果治疗前、治疗后2个 月、3个月各记录一次临床结果显示通过为期3个月的治疗，并与弥可保怍对 照，证明依帕司他对糖尿病周围神经病变有较好的疗效，不 仅能明显改善患者周围神经病变的自觉症状及体征，并且 能够使周围神经的传导速度明显提高，疗效与弥可保相似。对于依帕司他临床试验的总结1、上海交通大学瑞金医院在依帕司他治疗糖尿病周围神经病变有效性 和安全性的临床研究中提示依帕司他对糖尿病周围神经病变有较好 的疗效，不仅能明显改善患者周围神经病变的主觉症状（有效率52%）及体征（有效率47%）， 并且能够使周围的传导速度明显提高，疗效 与甲钴胺相似（有效率分别为54%，39%）。2、首都医科大学天坛医院在糖尿病周围神经病变的药物治疗现况中 认为依帕司他还可改善DPN动物模型神经传导速度、神经纤维的水肿 及神经的形态学异常, 促进神经再生。依帕司他口服50mg, 每天3次, 对 减轻疼痛及改善神经电生理指标均有一定效果, 耐受性好。随机、双盲、平行、多中心临床研究随机、双盲、平行、多中心临床研究(n=218)(n=218)改改善善率率参加单位：上海瑞金医院、参加单位：上海瑞金医院、 天津医科大学总院、天津代谢病医院、上海长征医院天津医科大学总院、天津代谢病医院、上海长征医院与甲钴胺对比与甲钴胺对比周围神经病症状及体征改善率周围神经病症状及体征改善率总结综合以上可见，1期就进行治疗是有着理论基础和临床效果证实的。从1期就进行治疗可以降低发病的可能性，并且醛糖还原酶抑制剂在国内也得到了认可。所以从病变的1期使用醛糖还原酶抑制剂如依帕司他，是一个防治糖尿病神经性病变的思路，这里大家可以去尝试一下。复方丹参滴丸对糖尿病周围神复方丹参滴丸对糖尿病周围神经病变干预治疗的临床观察经病变干预治疗的临床观察主办单位：邢台市医学会内分泌暨糖尿主办单位：邢台市医学会内分泌暨糖尿病学会病学会协作单位：天津天士力制药股份有限公协作单位：天津天士力制药股份有限公司司研究目的研究目的 观察复方丹参滴丸对糖尿病周围神经病变治疗效果 寻找糖尿病周围神经病变使用复方丹参滴丸最佳时期。观察效果复方丹参滴丸与依帕司他联合治疗研究方法研究方法 .研究性质 多中心、前瞻性、简单随机分组，开放、平行及前后对照的观察性研究； 研究对象 2型糖尿病患者并发糖尿病周围神经病变； 研究时间1）研究对象的观察时间为24周；2）从2012年7月29日开始入组，入组时间延续时间为24周，入组结束时间2012年12月29日；3）研究结束时间2013年10月29日；4）结果分析3个月，结果公布时间2013年11月。 分组设计DNPT组 2型糖尿病患者并发糖尿病周围神经病变治疗组；DNPC组 2型糖尿病患者并发糖尿病周围神经病变对照组；空白组:符合入组标准知情但不同意治疗 复方丹参滴丸组入组人数观察总病例数300人，治疗组对照组分别是150人对150人。空白组50人复方丹参滴丸组复方丹参滴丸组无症状神经电图多伦多评分1神经电图+多伦多评分16神经电图+多伦多评分6治疗方案。 对照组患者根据中国糖尿病防治指南的要求进行合理降糖、降压和降脂等综合治疗基础上给予依帕司他口服，治疗组在上述加用复方丹参滴丸15粒，TID，口服。空白组根据中国糖尿病防治指南的要求进行合理降糖、降压和降脂等综合治疗复方丹参滴丸组15粒TID观察项目观察项目 1. 入组和终点观察项目入组和终点观察项目 1）常规检查体重、血压、心电图；空腹、餐后2小时血糖及糖化血红蛋白；肝肾功能检查，血脂。随机微量尿蛋白2）视网膜病变相关检查 视力（只适宜于黄斑水肿患者，其它可能治疗前基本正常）； 检眼镜眼底检查； 眼底照相（为必查项目）； 黄斑水肿患者建议行OCT检查； 部分患者做眼底荧光造影检查 3）神经肌电图4）TGSS评分 5)糖尿病足筛查八、疗效评价八、疗效评价评价项目 显效 有效 无效 肢体麻木，疼痛，乏力等自觉症状 消失或明显改善 轻度减轻好转 无改善甚至恶化TGSS评分 下降5分 下降3分 下降3分 欢迎加入该临床实验研究