第八章 抗组胺药组织胺简称组胺，化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑 在动物体内，组织胺是一种化学递质。 脱羧酶组胺受体分为：H1、H2、H3、H4等亚型，均为G蛋白偶联受体。 H1受体选择性拮抗剂可用作抗过敏药；H2受体拮抗剂和质子泵拮抗剂是两类抗溃疡药。第一节 组织胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物 一、经典的H1受体拮抗剂 第一代抗组胺药 1. 乙二胺类 芬苯扎胺曲吡那敏西尼二胺氯环利嗪布克利嗪羟嗪西替利嗪乙二胺型结构 具有抗晕动作用，可用作防晕动药 布克立嗪 拮抗H1受体作用比苯海拉明强而持久。临床用于荨麻疹、枯草热及过敏性皮炎，妊娠呕吐及晕动病。 2. 氨基烷基醚类 盐酸苯海拉明 ：本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用。本品具有嗜睡和中枢抑制的副作用。 纯品3. 丙胺类苯那敏、氯苯那敏和溴苯那敏。扑尔敏：本品对组胺H1受体的竞争性阻断作用较强，且作用持久。 由于易致中枢兴奋，可诱发癫痫，故癫痫病人禁用。 4. 三环类典型的是吩噻嗪类。盐酸异丙嗪：化学名：10-(2-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐，又名非那根 盐酸赛庚啶: 本品对H1受体的拮抗作用强，可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症等 。主要代谢物:季铵葡萄糖醛酸苷，芳环羟化和N-去甲基化产物。 富马酸酮替芬和阿扎他定 富马酸酮替芬既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，能抑制支气管黏膜下肥大细胞释放过敏介质，还能抑制嗜碱性细胞和中性粒细胞释放组胺及慢反应物质，抗过敏作用强，对哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎及荨麻疹等均有效。但有较强的中枢抑制、嗜睡副作用。 阿扎他定的H1受体拮抗作用为马来酸氯苯那敏的倍。 富马酸酮替芬 阿扎他定二、非镇静H1受体拮抗剂经典的H1受体拮抗剂均含有脂溶性较强的基团，易于透过血-脑屏障而进入中枢，产生中枢抑制和镇静作用，它们在结构上与局部麻醉药、安定药、抗M受体药相近，故H1受体的专一性不强，常呈现不同程度的局部麻醉、抗肾上腺素能、拟交感、镇痛和抗5-羟色胺等作用，有的还由于抗胆碱作用出现胃肠道不适或口干等副作用。第二代抗组胺药物具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点，称为非镇静抗过敏药。1. 盐酸西替利嗪： 本品可选择性拮抗H1受体，属第二代抗组胺药。对中枢无镇静作用，适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。以原药排出。 2. 氯雷他定： 强效、长效、选择性对抗外周H1受体，第二代抗组胺药。临床用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。主要代谢物为去乙氧羰基氯雷他定，对H1受体选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。 氯雷他定 地氯雷他定3. 其它类型 地氯雷他定：氯雷他定在体内的主要代谢产物，对H1受体的选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。 富马酸依美斯汀：较强的选择性H1受体拮抗作用。 咪唑斯汀：高度专一H1受体拮抗作用。心血管不良反应较少。 左卡巴斯汀：治疗剂量极低，作用快而持久，用于变态反应性结膜炎和鼻炎。 替美斯汀：选择性强，几乎无中枢神经作用。 富马酸依美斯汀 咪唑斯汀 左卡巴斯汀 替美斯汀三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系 1. 经典的H1受体拮抗剂的结构可用通式表示如下： 芳环 连接段 叔胺 Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。 叔胺部分的取代基可以是烷基，也可以是杂环。 X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子或连氧的sp3碳原子。 连接段碳链n=23，通常n=2。2. 药效基团 药效基团单元为叔胺及两个芳环。 两个芳环的空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。 四、过敏介质与抗过敏药 1. 过敏介质：抗原抗体反应使靶细胞释放过敏介质，如白三烯、缓激肽、血小板活化因子等，并引发各种过敏反应。 2. 过敏介质释放抑制剂：色甘酸钠阻止过敏介质释放。用于过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热（季节性花粉症）等。 色甘酸钠 曲尼斯特 3. 过敏介质拮抗剂：白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。 4. 钙通道阻断剂：肥大细胞内Ca2+增加可导致过敏介质释放， Ca2+进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩，因此钙通道阻断剂可抑制Ca2+内流，可作为潜在的治疗过敏性疾病药物。 第二节 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物 组胺H2受体拮抗剂，能阻断组胺H2受体，抑制由组胺引起的胃酸分泌，可用于治疗消化道溃疡。 H2受体中咪唑结合位点与产生激动作用的结合位点相距较近，约间隔2个原子，而与产生拮抗作用的结合位点相距较远，约间隔4个原子。侧链长度的改变将引起激动和拮抗活性的改变。 N-脒基组胺SKF91851SKF91863布立马胺硫代布立马胺甲硫米特西咪替丁二、H2受体拮抗剂抗溃疡药物结构类型 1. 含柔性连接链类 柔性链环芳环 G 氢键键合 极性基团 西咪替丁：抑制胃酸分泌，对夜间胃酸分泌也有强力的抑制作用。抑制雄激素；可引起精神紊乱等副作用。 盐酸雷尼替丁： 呋喃类H2受体拮抗药的代表药，为竞争性H2受体拮抗药，对H1受体和胆碱受体均无拮抗作用，无抗雄性激素作用，对内分泌的影响小，也未见西咪替丁的中枢副作用。 鲁匹替丁 尼扎替丁噻唑类H2受体拮抗剂的代表药法莫替丁，是目前选择性最高和作用最强的首选H2受体拮抗剂，几乎不影响其他药物经该系统的代谢，并能增加胃黏膜的血流，加强防御系统，提高止血效果；乙溴替丁是具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮抗剂，可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，并具有抗幽门螺旋杆菌的活性。 法莫替丁 乙溴替丁2. 二元芳环或芳杂环类 柔性链用刚性芳环取代，或将芳环和氢键键合极性基团直接连接 。 唑替丁 咪芬替丁 比芬替丁三、组胺H2受体拮抗剂的构效关系 H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构、平面的极性基团。 1. 氢键键合的极性基团 氢键键合的极性基团都有相似几何形状的平面电子系统。特点： 不易旋转，成平面状排列； 弱两性结构； 具有偶极和亲水性质。定量构效关系研究表明对H2受体的拮抗活性主要与基团脂水分配系数P和偶极定向参数相关。一定的偶极定向，有利于提高与受体官能团进行氢键键合的匹配能力，是影响药效学的重要因素。提高药物脂溶性，可改善其药代动力学 。2. 药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。 四、质子泵抑制剂四、质子泵抑制剂H H+ +/K/K+ +-ATP-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，由的跨膜蛋白，由和和二个亚单位组成，二个亚单位组成，亚单位作为触媒，使亚单位作为触媒，使ATP水解，产生能量输出水解，产生能量输出H+ +，故，故H H+ +/K/K+ +-ATP-ATP酶又称为质子泵。质酶又称为质子泵。质子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种因子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种因素引起的胃酸分泌，效果明显优于素引起的胃酸分泌，效果明显优于H2 2受体拮抗剂。受体拮抗剂。根据质子泵抑制剂与质子泵作用的不同方式，分为可逆型和不根据质子泵抑制剂与质子泵作用的不同方式，分为可逆型和不可逆型两大类。可逆型两大类。1. 1. 不可逆型质子泵抑制剂不可逆型质子泵抑制剂不可逆型质子泵抑制剂为弱碱性化合物，容易通过细胞壁。不可逆型质子泵抑制剂为弱碱性化合物，容易通过细胞壁。到达胃壁细胞后，在酸性环境下被到达胃壁细胞后，在酸性环境下被H+ +激活，在体内胃中泌酸激活，在体内胃中泌酸小管口与质子泵发生共价结合，这一结合为不可逆的。现在临小管口与质子泵发生共价结合，这一结合为不可逆的。现在临床使用的绝大部分不可逆质子泵抑制剂的结构类型为苯并咪唑床使用的绝大部分不可逆质子泵抑制剂的结构类型为苯并咪唑类。如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等。类。如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等。 代表药物：奥美拉唑代表药物：奥美拉唑第一个上市的第一个上市的质子泵抑制剂。质子泵抑制剂。(A)奥美拉唑的不可逆酶抑制作用机制：奥美拉唑的不可逆酶抑制作用机制：注 Enz-SH：H+/K+-ATP RSH：谷胱甘肽或半胱氨酸 O：肝脏中氧化2. 2. 不可逆型质子泵抑制剂的构效关系不可逆型质子泵抑制剂的构效关系 基本药效基团为取代的芳环（如吡啶环）、取代的苯并基本药效基团为取代的芳环（如吡啶环）、取代的苯并咪唑环和硫甲基或亚砜甲基；咪唑环和硫甲基或亚砜甲基； 在苯并咪唑环的在苯并咪唑环的5-5-位引入供电子基团，如甲氧基可提高位引入供电子基团，如甲氧基可提高活性，引入吸电子基团导致化合物稳定性差，难以成药；活性，引入吸电子基团导致化合物稳定性差，难以成药； 在吡啶环上引入供电子基团，使吡啶在吡啶环上引入供电子基团，使吡啶N N原子的亲核性增原子的亲核性增大，有利于大，有利于SmilesSmiles重排，药物活性增加。重排，药物活性增加。3. 3. 可逆型质子泵抑制剂可逆型质子泵抑制剂 多为弱碱性杂环化合物，质子化后能与多为弱碱性杂环化合物，质子化后能与K+K+可逆性地竞争可逆性地竞争H H+ +/K/K+ +-ATP-ATP酶（质子泵）上的酶（质子泵）上的K+ +高亲和部位，抑制酶的活性，从高亲和部位，抑制酶的活性，从而阻断胃酸分泌，又称而阻断胃酸分泌，又称K+ +拮抗剂。拮抗剂。 能避免胃酸缺乏症，减少相应的副作用，产生较能避免胃酸缺乏症，减少相应的副作用，产生较H H2 2受体拮受体拮抗剂更快的愈合作用。抗剂更快的愈合作用。 为抑制胃酸分泌药物的重要研究对象。为抑制胃酸分泌药物的重要研究对象。习题习题1. . 在抗组胺药中，在抗组胺药中，H2-受体拮抗剂的结构特征？受体拮抗剂的结构特征？2. . 据名称，写出化学结构式及合成路线：据名称，写出化学结构式及合成路线：（1）盐酸苯海拉明，即：）盐酸苯海拉明，即：2-二苯甲氧基二苯甲氧基-N，N-二甲基二甲基乙胺盐酸盐乙胺盐酸盐（2）扑尔敏，即：）扑尔敏，即：-（4-氯苯基氯苯基-2-吡啶基）吡啶基）-N，N-二二甲基丙胺马来酸盐甲基丙胺马来酸盐