B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗 病理诊断初次诊断推荐切除或部分切取活检有足够的组织满足病理诊断的需要初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，但是 对确定是否复发可以有助于鉴别淋巴结转移癌 便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测推荐进行多点粗针活检 NCCN Practice Guidelines in Oncology. v.2. _. 淋巴瘤染色体及基因变化FL t(14,18) bcl-2/IgHMCL t(11,14) cyclin-D1 ALCL t(2,5) ALK_年年WHOWHO分类修订分类修订-DLBCL-DLBCL弥漫性大弥漫性大B B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（DLBCLDLBCL），非特指性），非特指性富于富于T T细胞细胞/ /组织细胞大组织细胞大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤原发性中枢神经系统（原发性中枢神经系统（CNSCNS）DLBCLDLBCL原发性皮肤原发性皮肤DLBCLDLBCL（“腿型腿型”）老年人老年人EBVEBV阳性阳性DLBCLDLBCLDLBCLDLBCL伴慢性炎症伴慢性炎症 淋巴瘤样肉芽肿病淋巴瘤样肉芽肿病 原发性纵隔（胸腺）大原发性纵隔（胸腺）大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 血管内大血管内大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 ALKALK阳性大阳性大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤 起自起自HHV8HHV8相关多中心性相关多中心性CastlemanCastleman病的大病的大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤 灰区淋巴瘤灰区淋巴瘤B B细胞淋巴瘤，不能分类，具有细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCLDLBCL和和BurkittBurkitt淋淋巴瘤中间特点巴瘤中间特点 B B细胞淋巴瘤，不能分类，具有细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCLDLBCL和经典型霍和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点奇金淋巴瘤中间特点介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki-6795%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征B细胞表面抗原丢失细胞因子JAK-STAT通路活化表达CD30和TRAF1NFB活化Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”2008WHO2008WHO分类分类根据基因表达谱进行分子水平分型根据基因表达谱进行分子水平分型GCB/non-GCBGCB/non-GCB免疫组化分型免疫组化分型CD10CD10、bcl-6bcl-6、MUM-1MUM-1DLBCLDLBCL的基因分型的基因分型 Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002Germinal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGCB型型ABC型型OS比较比较5-year OSGCBnon-GCB76%34%弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI2aaIPI60 60 岁岁 年轻高危年轻高危? ?老老年年G Ge el la a L LN NH H9 98 8- -5 5研研究究年轻低危年轻低危 MInTMInT研究研究 M o n t h sCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)n=362)etoposide (n=362)no etoposide (n=348)% event-freeCHOEP-21CHOP-21p = 0.004Pfreundschuh et al. Blood 2004DSHNHLDSHNHL NHL-B-1NHL-B-1研究：年轻低危研究：年轻低危DLBCL DLBCL CHOP vs. CHOEP CHOP vs. CHOEP 无事件生存无事件生存 (EFS) (EFS)比较比较显示显示显示显示CHOEPCHOEPCHOEPCHOEP方案优方案优方案优方案优于于于于CHOPCHOPCHOPCHOP（n=362)n=362)（n=348)n=348)初治初治 DLBCLDLBCL18-60 18-60 岁岁aaIPI 0,1aaIPI 0,1II-IVII-IV期期I I期合并大包块期合并大包块6 x 6 x 类类CHOP(CHEMO)CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 6 x 类类CHOP (CHEMO)CHOP (CHEMO)+ + 美罗华美罗华+ 30-40 Gy (Bulk, E)+ 30-40 Gy (Bulk, E)随机随机类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCLDLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :试验设计试验设计 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-912.2.是否是否CHOEPCHOEP比比CHOPCHOP的优越性加了的优越性加了 美罗华后美罗华后还继续存在还继续存在? ?希望证实希望证实1.1.是否化疗加了是否化疗加了美罗华美罗华优于化疗优于化疗? ?p=0.0001p=0.00010 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月100100R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO2020404093%93%84%84%生生存存率率 (%) (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年总生存年总生存类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL (MInT(MInT研究研究) :) :长期生存长期生存淋巴瘤相关死亡淋巴瘤相关死亡:CHEMO: 57R-CHEMO:19p p 0.000 0.0001 179%79%59%59%0 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月10010020204040无无事事件件生生存存率率 (%) (%)R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年无事件生存年无事件生存类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :长期生存长期生存(n=413)(n=413)(n=410)(n=410)证实证实-1 1.1. CHOPCHOP样化疗样化疗(CHOP (CHOP 或或 CHOEP)CHOEP)加了美罗华后是否疗效加了美罗华后是否疗效更好？更好？ 3 3年年EFS : R-CMEMO:CHEMO=79% vs 59%EFS : R-CMEMO:CHEMO=79% vs 59% 3 3年年OSOS：R-CMEMO:CHEMO=93% vs 84%R-CMEMO:CHEMO=93% vs 84%2.2.是否是否CHOEPCHOEP比比CHOPCHOP的优越性加了的优越性加了 美罗华后美罗华后还继续存在还继续存在? ?希望证实希望证实1.1.是否化疗加了是否化疗加了美罗华美罗华优于化疗优于化疗? ?无失败生存无失败生存TTFTTF的亚组比较的亚组比较CHOP vs. CHOEPCHOP vs. CHOEPR R-CHOP vs. -CHOP vs. R R-CHOEP-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%55.3%65.1%65.1%p = 0.04p = 0.04月月概率概率月月概率概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R R-CHOEP-CHOEP(n=181)(n=181)80.4%80.4%R R-CHOP-CHOP(n=197)(n=197)82.9%82.9%CHOPCHOP( (n=187)n=187)CHOEPCHOEP(n=180)(n=180)p = 0.67p = 0.67M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 652901020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP (n=197)CHOEP (n=180)p = 0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP (n=199)R-CHOEP (n=181)p = 0.520R-CHOP vs. R-CHOEPCHOP vs. CHOEPPfreundschuh et al., Lancet Oncology 2006无事件生存无事件生存证实证实-22. 2. 是否是否CHOEPCHOEP比比CHOPCHOP的优越性加了美罗华后的优越性加了美罗华后还继续存在还继续存在? ? CHOEP CHOEP比比CHOPCHOP的优越性仍然显示的优越性仍然显示2 2年年TTF CHOEP:CHOP=65.1% vs 55.3%TTF CHOEP:CHOP=65.1% vs 55.3% 在加入美罗华后这种差异不再显著在加入美罗华后这种差异不再显著2 2年年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9% vs 80.4%TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9% vs 80.4% Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL (MInT(MInT研究研究) ) : :不良反应不良反应 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCLDLBCL (MInT(MInT研究研究) ) : :小结小结 美罗华美罗华CHOPCHOP治疗初治年轻低危治疗初治年轻低危DLBCLDLBCL显示生存益处显示生存益处: : 不增加化疗毒性不增加化疗毒性6 6疗程美罗华疗程美罗华CHOPCHOP成为标准方案成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001DSHNHL 09/2000风险调整的策略风险调整的策略年轻高危年轻高危IPI=0无包块无包块老老年年包块病变包块病变and /or IPI=1MInT后后年轻高危年轻高危老老年年OS 100%EFS 95%年轻低危年轻低危CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组预后非常好的亚组aaIPI=0, aaIPI=0, 无大包块无大包块FLYER (6-6/6-4) 研究设计研究设计CHOPRRStage I/IIaaIPI=0无包块无包块18-60岁岁d 1d 64d 106方案：方案：6R6RCHOP21 VS 6RCHOP21 VS 6R4CHOP144CHOP14DSHNHL 09/2000目前风险调整的策略目前风险调整的策略年轻高危年轻高危IPI=0无包块无包块老老年年包块性病变包块性病变and /or IPI=1OS 90%EFS75%年轻高危年轻高危老老年年年轻低危年轻低危 MInT后后CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd 1d 105d 1d 75+ / - 放疗放疗 Bulk / EUNFOLDER (21/14) 研究设计研究设计+ / - 放疗放疗 Bulk / EIPI=1和和/或或“大包块大包块”的治疗的治疗6R6RCHOP21CHOP21VS 6RVS 6RCHOP14CHOP14弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤的分层治疗细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI2aaIPI60 60 岁岁 年轻高危年轻高危? ?老老年年8 8R RC CH HO OP P2 21 1年轻低危年轻低危 6RCHOP21 6RCHOP21 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤德国高度恶性淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:初治侵袭性淋巴瘤初治侵袭性淋巴瘤18601860岁岁aaIPIaaIPI：23 23 CHOEP-14 8 + 6RRMegaCHOEP-21 4 +6RCHOEP-14MegaCHOEP-21 4 随访随访SchmitzSchmitz et al et al. . Blood Blood 2009 114: Abstract 404.2009 114: Abstract 404.研究结果：已入组 346例; 216例可分析 .中位年龄 72 岁. 中位观察2_月.MegaCHOEP N=16CHOEP-14 8N=15CHOEP-14 8 + 6RN=91MegaCHOEP + 6 x RN=94病人特征中位年龄48 岁, LDH N： 97 %,IIIIV 96%, ECOG 1 ：35%疗效3y EFS3y PFS3y OS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性显著常见粘膜炎, 腹泻, 感染。治疗相关死亡率1/ 91 ( 1.1%)5 / 94 ( 5.3%) p = 0.211p = 0.05p = 0.142p = 0.119Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404. 研究结论8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好. 3年 EFS 和 OS 是至今报告中最好的。MegaCHOEP + 6 x R 不优于传统方案EFS 显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT / ASC。Because of higher toxicity and inferior survival the MegaCHOEP arm was discontinued. HDT / ASCT has no role to play as part of first-line therapy for patients with high-risk aggressive B cell lymphoma if rituximab is combined with aggressive conventional chemotherapy. 弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤的分层治疗细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI2aaIPI60 60 岁岁 年轻高危年轻高危? ?老老年年8 8R RC CH HO OP P2 21 1年轻低危年轻低危 6RCHOP21 6RCHOP21 美罗华美罗华 375mg/m375mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m750mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1长春新碱长春新碱 1 .4mg/m1 .4mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1阿霉素阿霉素 50mg/m50mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1强的松强的松 40mg/m40mg/m2 2 p.o. days 15 p.o. days 15 随随机机C CHOP-21HOP-21 x x 8 8 周期周期( (每每3 3 周周) ) 美罗华美罗华 + + CHOP-21CHOP-21 x x 8 8周期周期 ( (在在CHOPCHOP疗程的第一天使用疗程的第一天使用) )l侵袭性侵袭性 NHL NHL ( ( 85%85%为为DLBCL)DLBCL)l IIIV IIIV期期l60-8060-80 岁岁l未未接受过治疗接受过治疗Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA-GELA发起了发起了LNH98-5LNH98-5研究研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCLDLBCL患者的有效与安全性患者的有效与安全性CHOPCHOP 美罗华治疗初治老年美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-DLBCL (LNH98-5 5研究研究) ) : :试验设计试验设计GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美罗华研究：美罗华+CHOP+CHOP治疗治疗1010年年EFSEFS继续获得改善继续获得改善R-CHOP 与与CHOP相比，相比，10年年EFS提高了提高了79%Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.76%76%60%60%53%53%35%35%47%47%29%29%42%42%25%25%GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOPCHOP治疗1010年OS继续获得改善Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP R-CHOP 与与CHOP相比，相比，10年年OS提高提高了了55%83%83%68%68%62%62%51%51%58%58%45%45%53%53%35%35%GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOPCHOP治疗获得CRCR的患者1010年DFSDFSCoiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP 与与CHOP相比，获得相比，获得CR的患者的患者10年年DFS提高了提高了49%CHOPCHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (1010年随访)R-CHOP (%)R-CHOP (%)CHOP (%)CHOP (%)p valuep value1010年年EFSEFS343419190.00010.00011010年年OSOS43.543.528280.00010.00011010年年DFSDFS646443430.00010.0001Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009)12221222位位61-8061-80岁的老年岁的老年DLBCLDLBCL患者患者6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 美罗华美罗华8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 8 x 美罗华美罗华DSHNHL 09-19-00RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL1999-1)(DSHNHL1999-1) 研究设计研究设计美罗华给药时间美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99Pfreundschuh M, et al. Blood 2006;Abstract205RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL1999-1)(DSHNHL1999-1) 缓解率缓解率6x CHOP-14n=3078x CHOP-14n=3056x CHOP-14 + 8Rn=3068x CHOP-14 + 8Rn=304CR/ CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病稳定0.7%0.7%-1.3%疾病进展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/ CRu 后需要治疗0.7%1.0%1.6%1.6%无进展生存无进展生存Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2008 Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2)105-16Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911: 6 x CHOP 14 (n=307)2: 8 x CHOP 14(n=305)3: 8 x R- 6 x CHOP 14(n=306)4: 8 x R- 8 x CHOP 14(n=304)1, 2: p=0.6161, 3: p60 岁岁60 岁岁R-CHOP或姑息或姑息80岁岁 伴并发疾病伴并发疾病DLBCL 一线治疗路径R-化疗化疗试验性治疗试验性治疗HDT 自体移植自体移植65 岁岁CR/PRSD/PD65 岁岁试验性治疗试验性治疗姑息治疗姑息治疗不适合不适合顽固性和首次复发路径FL分级问题的讨论分级是FL唯一的病理学预测指标多数FL-III级采用R-CHOP治疗，类似DLBCLFL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）FL-IIIb很少见（占FL-III级的25%）尚无足够理由将FL-IIIb和其它级别FL分开，或与DLBCL放在一起，或取消分级。FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）FL-III级：中心母细胞15/HPFFL-IIIa级：还能见到中心细胞FL-IIIb级：中心母细胞成片不再称为“FL-III级伴弥漫区域”应另外诊断DLBCLFL治疗原则/期RT 30-36Gy(受累野和扩大野 ) 化疗RT观察 IIx 、 、期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗（减轻局部症状）或一线治疗或临床试验2008 NCCN 治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗FL的放疗I-II期FL占2233%扩大野或受累野照射剂量 3040 Gy10年DFS 3373%10年OS 4382%有危险因素者可选用放疗联合化疗不提倡全淋巴结照射 III期患者5年 PFS 40%60%seminarsmin radiation oncology volume 17 July 2007, Pages 198-205 受累淋巴结区数量模型 颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾（肝）门淋巴结肝门淋巴结肠系膜淋巴结纵隔 气管旁淋巴结 纵隔淋巴结 肺门淋巴结 隔脚后间隙淋巴结主动脉周围 主动脉旁淋巴结 髂总淋巴结 髂外淋巴结 腹股沟 腹股沟淋巴结 髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结FL预后因子 GELF标准 受累淋巴结区3个，直径3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞1.0109/L和/或 血小板5.0109/L） FLIPI年龄 60岁Ann Arbor 分期 IIIIV期血红蛋白水平 正常上限 受累淋巴结区数量 5凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy全身治疗FL治疗（NCCN）Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588患者患者 (%)1987199619761986196019755-year80%10-year 60%15-year 45%年年100806040200051015202530中位生存中位生存 11 11年年! !滤泡性淋巴瘤患者的生存滤泡性淋巴瘤患者的生存: : 斯坦福大学回顾斯坦福大学回顾斯坦福大学回顾斯坦福大学回顾( ( ( (19601996196019961960199619601996) ) ) )化疗治疗滤泡性淋巴瘤无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存者的总生存80-9080-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)(watch&wait)，直至出现需要治疗的症状直至出现需要治疗的症状免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤u是否可以提高临床疗效？是否可以提高临床疗效？ 一线诱导治疗三个随机对照的临床试验M 39021M 39021研究研究 R R-CVP vs CVP-CVP vs CVPGLSG2000GLSG2000研究研究 R R-CHOP vs CHOP-CHOP vs CHOPM 39023 M 39023 研究研究 R R-MCP-MCP vsvs MCPMCPCVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计 (M39021)l321321位滤泡位滤泡性性 NHL NHL (IWF B, C, D)(IWF B, C, D)l IIIIV IIIIV期期l平均平均5353岁岁l未未接受过治疗接受过治疗l可可测量病灶测量病灶l组织组织学回顾学回顾随随机机CVP x 4 CVP x 4 周期周期( (每每3 3周周) ) 美罗华美罗华 + CVP + CVP x 4x 4周期周期 ( (每每3 3周周) )再再分分期期CVP x 4 CVP x 4 周期周期( (每每3 3周周) ) 美罗华美罗华 + CVP + CVP x 4 x 4 周期周期 ( (每每3 3周周) )SD, PDSD, PD退出退出CR, PRCR, PR美罗华美罗华 375mg/m375mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m750mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1长春新碱长春新碱 1.4mg/m1.4mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1强的松强的松40mg/m40mg/m2 2 p.o. days 15 p.o. days 15 Marcus R, et al. Blood 2005;105:141723缓解率缓解率CVP, %CVP, %(n=159)(n=159)R-CVP, %R-CVP, %(n=162)(n=162)p valuep valueCRCR8 8 30 30 CRuCRu3 3 11 11 ( (CR/CRu CR/CRu ) )10 10 41 41 p0.0001p0.0001PRPR47 47 40 40 OR (CR + CRu + PR) OR (CR + CRu + PR) 57 57 81 81 p0.0001p0.0001CVPCVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 : :缓解率缓解率Marcus R, et al. Blood 2005;105:141723R-CVP: R-CVP: 中位中位 34 34 月月CVP: CVP: 中位中位15 15 月月probabilityprobabilityp0.0001p0.00011.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10 00 06 6121218182424303036364242484854546060月月CVPCVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 : :疾病进展时间疾病进展时间(TTP) (TTP) (随访随访5_5_月月) )Marcus R, et al. Blood 2006;108: Abstract 481probabilityprobabilityp=0.0553p=0.05531.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10 006121824303642485460月月 CVP CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤瘤: :总生存总生存 (OS) ( (OS) (随访随访5_5_月月) )p=0.029p=0.029R-CVP: R-CVP: 8989CVP: CVP: 8181CVP: CVP: 7777R-CVP: R-CVP: 8383Marcus, et al. Blood 2006:Abs.481CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abs.t 87)发生例数(%) CVP (n=158) 美罗华 + CVP (n=162)血红蛋白减少3 (1.9)1 (0.6)粒细胞减少23 (14.5)39 (24.0)血小板减少02 (1.2)白细胞减少14 (8.8)19 (12.0)感染7 (4.4)7 (4.3)CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率显著提高缓解率显示生存益处显示生存益处 美罗华美罗华+CVP+CVP方案毒性低方案毒性低, ,且出现的时间短且出现的时间短 Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350R-CVPR-CVPCVPCVPP P值值ORRORR81815757 0.00010.0001CRCR41411010 0.00010.0001中位疾病进展时间中位疾病进展时间3434月月1515月月 0.0001 0.00013 3年总生存率年总生存率838377770.0290.029随机随机6-8 x CHOP6-8 x CHOP 6-8 6-8 x x 美罗华美罗华 + CHOP+ CHOPCR, PRCR, PRCR, PRCR, PR随随机机干扰素维持治疗干扰素维持治疗 60 60 岁岁CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(GLSG2000)Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12) CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率(GLSG2000) CHOPCHOP (n=205) (%)(n=205) (%) R R - - CHOP CHOP (n=222(n=222) (%) (%) p p valuevalue CRCR 完全缓解完全缓解 35(17%)35(17%) 44(20%)44(20%) PRPR 部分缓解部分缓解 150(73%)150(73%)170(77%)170(77%) MRMR 微小缓解微小缓解 11(5%)11(5%) 4(24(2) ) PD PD 疾病进展疾病进展 7(3%)7(3%)2(1%)2(1%) O O R R 总缓解总缓解 185(90%)185(90%)214(96%)214(96%) 0.0050.005 Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12)与化疗相比, R-CHOP 一线治疗显著改善： 反应率 (p 0.005) TTF (p 0.0001)TTF 优势在所有风险亚组中均观察到OS (p = 0.0493):R-CHOP 90%CHOP 84%ARR: 6% (p = 0.049)GLSG 2000 5年随访结果CHOPMabThera-CHOPPatients (%)08060402010091p 0.00597ORR5-year TTF3265p 0.00015-yearOS84p = 0.049390Abstract 2599. Session: Lymphoma: Chemotherapy and Clinical Trials Poster II Buske et al. Sun 7 Dec 5:30 PM. Moscone Center, Hall ACHOP CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤瘤: : 小结小结Buske, et al. Blood 2006:482 美罗华美罗华CHOPCHOP获得显著生存优势获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)(GLSG)推荐美罗华推荐美罗华CHOPCHOP 是一线治疗是一线治疗FLFL的首选方案的首选方案R-CHOPCHOPP值ORR96900.011CR20175年TTF65%32% 0.00015年总生存率90%84%0.493Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12)美罗华美罗华 375mg/m375mg/m2 2 IV d1 IV d1米托蒽醌米托蒽醌 8 mg/m IV d1 + 28 mg/m IV d1 + 2氮芥氮芥 3 x 3mg/m PO d153 x 3mg/m PO d15强的松强的松 25 mg/m PO d1525 mg/m PO d15晚期晚期FL, IC FL, IC 和和MCL MCL 1875 1875 岁岁均初治患者均初治患者随随机机MCP x 6 MCP x 6 周期周期( (每每 4 4 周周 1 1次次) ) 美罗华美罗华 + + MCP MCP x 6 x 6 周周期期 ( (每每 4 4 周周 1 1 次次) )再再分分期期MCP x 2 MCP x 2 周期周期( (每每 4 4 周周 1 1次次) ) 美罗华美罗华 + MCP+ MCP x 2 x 2 周期周期 ( (每每 4 4 周周 1 1次次) )SD, PD SD, PD 退出退出CR, PRCR, PRFLFL予以干扰素维持治疗予以干扰素维持治疗MCP美罗华治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :研究设计 (M39023)Herold M, et al.Blood 2006:484MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤： 缓解率 R-MCPR-MCP MCP MCP p p值值FLFL患者患者 n=105n=105n=96n=96ORR (%)ORR (%) 92.492.4 75 75=0.0009=0.0009CR (%) CR (%) 49.549.5 25 250.00040.0004Herold M, et al.Blood 2006:484MCPMCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤： 无进展生存率无进展生存率 (PFS)( (PFS)(随访随访4_4_月月) )1.01.00.750.750.50.50.250.250 00 100 10 20 20 30 30 40 40 50 6050 60( (月月) ) R R-MCP -MCP 3 3年年 77.4%77.4%MCP MCP 3 3年年 44%44%R R-MCP: -MCP: 中位中位 PFS PFS 未达到未达到MCP: MCP: 中位中位PFS 29PFS 29月月p0.0001p0.0001probabilityprobability R R-MCP -MCP 4 4年年 71%71%MCP MCP 4 4年年 40%40%Herold M, et al.Blood 2006:484MCP:MCP:中位中位2_2_月月R R-MCP:-MCP:中位未达到中位未达到MCPMCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤： 总生存率总生存率 (OS)( (OS)(随访随访4_4_月月) )1.01.00.750.750.50.50.250.250 0 0 0 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 (月月)R R-MCP: -MCP: 中位生存未达到中位生存未达到MCP: MCP: 中位生存未达到中位生存未达到P=0.016P=0.016 R R-MCP -MCP 3 3年年88%88%MCP MCP 3 3年年74%74%probabilityprobability R R-MCP -MCP 4 4年年87%87%MCP MCP 4 4年年74%74%Herold M, et al.Blood 2006:484MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：小结M39023M39023( (美罗华美罗华+MCP)+MCP)试验再度证实了美罗华试验再度证实了美罗华+ +化疗化疗 一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果 M 39021- M 39021- 美罗华美罗华+CVP+CVP, Marcus et al , Marcus et al GLSG 2000- GLSG 2000- 美罗华美罗华+CHOP+CHOP , Hiddemann et al , Hiddemann et al 美罗华美罗华-MCP-MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益( (以米托恩醌以米托恩醌替代阿霉素替代阿霉素) )Herold M, et al.Blood 2006:484 美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤：小结历史数据显示化疗不能延长总生存历史数据显示化疗不能延长总生存显著提高临床疗效显著提高临床疗效 # # 提高缓解率提高缓解率, , 尤其是完全缓解率尤其是完全缓解率 # # 延长无进展生存延长无进展生存/ /无失败生存无失败生存, , 总生存时间（总生存时间（OSOS）为为FLFL患者带来显著的生存益处患者带来显著的生存益处 # # 美罗华一线治疗美罗华一线治疗FLFL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FLFL患者提患者提 供显著的生存益处供显著的生存益处研究方案随访时间无病生存总生存R-CVP vs CVP53月34月: 15月(TTP)(p0.0001)(4年) 83% : 77%(p=0.029) R-CHOP vs CHOP48 月60月: 29月(TTF)(p0.0001)(4年) 90% : 81%(p=0.039) R-MCP vs MCP48 月未达到: 29月(PFS)(p0.0001)(4年) 87% : 74%(p=0.016) 各种美罗华联合方案一线治疗可延长FL的总生存美罗华改变了FL的临床病程1,2 美罗华改变了FL的治疗1. Fisher R, et al. J Clin Oncol 2005; 23:84478452.2. British Columbia Cancer Agency data.时间时间(年年)01015202550.80.60.40.201.019982006198997198088OSn病人的治疗将会受到怎样的影响?BCCA data为什么要开展维持治疗滤泡性淋巴瘤的自然病程滤泡性淋巴瘤的自然病程 反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PR CR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS) 13清除微小残余病灶,延长无病生存时间(DFS)1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:1470 802Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:942 73Montoto S, et al. Ann Oncol 2002;13:523 30美罗华维持治疗FL的相关临床研究美罗华单药诱导治疗后维持治疗SAKK 35/981化疗诱导治疗后维持治疗ECOG 14962美罗华+化疗诱导治疗后维持治疗EORTC 2098131. Ghielmini M, et al. Blood 2004; 103:44164423. 2. Hochster HS, et al. Blood 2005; 106:Abstract 349.3. van Oers MH, et al. Blood 2006; 108:32953301. 4. Forstpointner R, et al. Blood 2006; 108:40034008.CHOP q3wks(至多至多 6 疗程疗程)美罗华美罗华+ CHOP q3wks(至多至多 6 疗程疗程) 观察组观察组美罗华美罗华 维持治维持治疗组疗组*CRPR*375mg/m2 every 3 months for 2 years or until relapse随随机机化化 复发的复发的FLFL经美罗华维持治疗：经美罗华维持治疗： EORTC20981EORTC20981 研究设计研究设计随随机机化化van Oers M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 836.美罗华美罗华*375mg/m2 每每3个月个月1次次 持续持续2年或直至复发年或直至复发复复发发美罗华维持治疗延长 PFS PFS延长超过 3 年美罗华维持美罗华维持中位中位: 51.5 月月观察观察 中位中位: 14.9 月月p 3 年年van Oers MH, et al. Blood 2006; 108:32953301.复发的复发的FL经经CHOP R诱导缓解后，诱导缓解后，美罗华维美罗华维持治疗持治疗可改善可改善 PFSPFS (%)CHOP诱导组诱导组p 0.000180604020010001234567p = 0.00438O N Number of patients at risk61 50 39 30 18 8349 7632 16 10 950262 69van Oers M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 836.012345678美罗华美罗华-CHOP 诱导组诱导组806040200100O N Number of patients at risk70 61 56 45 28 13 451 9164 47 37 29 21 10 165 98Years美罗华组美罗华组观察组观察组美罗华组美罗华组观察组观察组无论诱导方案是否应用美罗华，美罗华维持治疗均能提高无论诱导方案是否应用美罗华，美罗华维持治疗均能提高PFS美罗华维持组美罗华维持组中位中位 52._月月观察组观察组中位中位14._月月复发的复发的FLFL经经CHOPCHOPR R诱导获得诱导获得CR/PRCR/PR后后, ,美罗华维美罗华维持治疗持治疗可改善可改善PFSPFS美罗华美罗华CHOP诱导后诱导后CRp = 0.00380604020010001234567p = 0.00068O N Number of patients at risk30 16 13 1163038 4840 35 31 24 17 9229 49美罗华维持组美罗华维持组中位中位 41.8 月月观察组观察组中位中位15._月月012345678美罗华美罗华CHOP诱导后诱导后PR806040200100O N Number of patients at risk30 16 13 1163038 4840 35 31 24 17 9229 49PFS (%)van Oers M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 836.Years美罗华诱导后美罗华诱导后CR和和PR，美罗华维持治疗均能提高，美罗华维持治疗均能提高PFS美罗华维持治疗显著提高OSvan Oers MH, et al. Blood 2006; 108:32953301.0123460102030405060708090100患者患者 (%)5p = 0.011HR: 0.52 美罗华维持美罗华维持:85.1%(3 年年)观察观察: 77.1%(3年年) Time (years)EORTC 20981 : 总结利妥昔单抗维持治疗能提高主要观察终点：PFS 所有患者PFS均有改善在所有亚组中 (包括CHOP或 R-CHOP诱导, CR和PR患者)OS明显改善研究患者类型诱导治疗方案 维持治疗 方案 / 疗程 中位PFS (维持 : 观察)SAKK35/98初治/复发4 x R1xR/ 2月x 4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8 x CVP4xR/ 6月x 4疗程 61月：15月EORTC20981复发 6 x CHOP / 6 x R - CHOP1xR/ 3月x 8疗程51.6月：14.5月 美罗华维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤 Hochster HS, et al. al.Blood 2005;106:Abs.349 van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 4416 4423 .美罗华维持治疗 FL:初治FL患者一线RCHEMO治疗后，美罗华维持治疗是否改善PFS和OS？国际多中心临床研究国际多中心临床研究PD/SD退出研究退出研究美罗华维持美罗华维持:1 次次/ 8 周，周，持续持续2年年观察观察RCR/PRR-CVP x 8 or R-CHOP x 6 + 2Ror R-FCM x 6 + 2R初治的初治的FL高肿瘤负荷高肿瘤负荷 PRIMA 研究1217 位患者位患者1030位患者位患者新的研究数据令人期待复发FL 美罗华联合化疗美罗华联合化疗 + + 美罗华维持治疗美罗华维持治疗 (EORTC20981(EORTC20981研究研究) ) 一线一线FL FL 美罗华联合化疗美罗华联合化疗 + + 美罗华维持治疗美罗华维持治疗 (PRIMA(PRIMA研究研究)? )? PFS显著提高显著提高PFS？OS提高提高OS？