碱基、密码子进化、碱基、密码子进化、突变稳定性突变稳定性一、碱基为什么是四个字母？一、碱基为什么是四个字母？从信息的角度思索从信息的角度思索从信息的角度思索从信息的角度思索1. 1. 假假假假设设碱基数种碱基数种碱基数种碱基数种类为类为N N，序列，序列，序列，序列长长度度度度为为n n，此序列的，此序列的，此序列的，此序列的 信息量信息量信息量信息量为为：2. 2. 假假假假设该设该序列出序列出序列出序列出现现的概率表示的概率表示的概率表示的概率表示为为p(n, N)p(n, N)，那么平，那么平，那么平，那么平 均信息量：均信息量：均信息量：均信息量：3. 序列的平均序列的平均长长度：度：4. 信息量的极大化信息量的极大化 利用拉格朗日未定乘子法：利用拉格朗日未定乘子法： 化化简简可得：可得：n足足够够大，大，N为为一特定常数，有：一特定常数，有：遗传信息的可复制性，碱基数信息的可复制性，碱基数N为偶数且一偶数且一半半嘌呤，一半呤，一半嘧啶。接下来思索构造的接下来思索构造的稳定性：定性：1. 假假设进化是以化是以单碱基突碱基突变为主要方式，主要方式， 突突变有两种：有两种： a. 转换突突变、b. 颠换突突变转换突突变： 嘌呤与呤与嘌呤之呤之间 或或 嘧啶与与嘧啶之之间颠换突突变： 嘌呤与呤与嘧啶之之间自自对的突的突变率很小，例如率很小，例如A-AA-A2. 突突变频变频率率为为：这这里里K是一个密是一个密码码字内碱基数目，字内碱基数目，a、b分分别别是是转换转换和和颠换颠换突突变变常数。常数。3. 假假设设氨基酸的数目氨基酸的数目为为L，给给定定L下的突下的突变变率率M：17L6417L6465L25665L256N=2N=20 00 0N=4N=4K(=3)K(=3)K(=4)K(=4)N=6N=62K(=2, 3)2K(=2, 3)2K(=3, 4)2K(=3, 4)N=8N=83K(=2)3K(=2)3K(=3)3K(=3)N=10N=104K(=2)4K(=2)4K(=2, 3)4K(=2, 3)讨论讨论1. N=4的的稳稳定性是最高的，定性是最高的，N=6次次稳稳定。定。2. 当当L36，6种碱基的二种碱基的二联联体体 K=2 作作为为 密密码码子来子来编码编码氨基酸，氨基酸，稳稳定性也相当高。定性也相当高。3. 实验实验已已发现发现某些某些类类嘌嘌呤和呤和类嘧啶类嘧啶物物质质也可也可 构成碱基构成碱基对对，因此，因此这这种密种密码码系系统统需求注需求注 意。意。4. 或者或者进进化从原有根底上化从原有根底上(N=4, K=3)扩扩展展为为 (N=6, K=3)，即，即坚坚持三持三联联体体编码编码的道路。的道路。二、遗传密码的简并规那么二、遗传密码的简并规那么 遗传密密码的极高普适性和内在的极高普适性和内在单纯性性阐明了密明了密码表的构成遵照一定的表的构成遵照一定的逻辑。 我我们试图从从进化化稳定性的角度定性的角度阐明明现有有密密码表的构造，即表的构造，即讨论每一氨基酸和每一氨基酸和终止密止密码在密在密码表上的排布：表上的排布： 1. 每一多重每一多重态的的简并并规那么；部分性那么；部分性 2. 多重多重态如何分布在密如何分布在密码表上。整体性表上。整体性由密由密码表察看到：表察看到：1. 二度二度简并密并密码子分布在方子分布在方块的上方或下方，的上方或下方，2. 四度四度简并密并密码子占据整个方子占据整个方块，3. 三度密三度密码子也子也仅在在16方方块中的一中的一块， 即密即密码子子1，2位一位一样，3位是突位是突变。4. 终止密止密码子三度子三度简并。并。5. 六度六度简并密并密码子是一个四度加一个二度。子是一个四度加一个二度。讨论密密码子的子的简并并规那么那么前提假前提假设： 开展开展总是向是向稳定化方向前定化方向前进，即如今的密，即如今的密码表是目前最表是目前最稳定的，可以抵抗碱基突定的，可以抵抗碱基突变干干扰； 对于每一假想密于每一假想密码子多重子多重态，可定，可定义一个一个突突变危危险性系数性系数(mutational deterioration, MD), 代表代表这个多重个多重态遭到遭到突突变干干扰的的频率和引起的危率和引起的危险性。性。MD的极小化可确定密的极小化可确定密码码的的简简并并规规那么。那么。突突变变危危险险性系数包括三性系数包括三类类：a. 单单碱基碱基转换转换突突变变(UC, GA)，系数，系数u；b. 单单碱基碱基颠换颠换突突变变(UA, GC, CA, UG) ，系数，系数v；c. 附加附加摆动摆动突突变变系数系数wu, wv 只只对对密密码码子第三碱基有效子第三碱基有效1966年，年，Crick根据立体化学原理提出根据立体化学原理提出摆动摆动学学说说，解，解释释了反密了反密码码子中某些稀有成分子中某些稀有成分 如如I 的配的配对对。摆动摆动学学说说以以为为，在密，在密码码子与反子与反密密码码子的配子的配对对中，前两中，前两对严厉对严厉遵守碱基配遵守碱基配对对原那么，第三原那么，第三对对碱基有一定的自在度，碱基有一定的自在度，可以可以“摆动摆动，因此使某些，因此使某些tRNA可以可以识别识别1个以上的密个以上的密码码子。子。前提假定前提假定4v u2vwvu-vwu-wvu+vwuv且且u+wuv+wv因此因此即二密即二密码子子简并取并取转换相相邻。目前，目前，9个二度个二度简并都属于此。并都属于此。MD(2)=c2-2u-2wu 最小最小MD(3)=c3=9u+18v+3wu+6wvMD(3)=c3-2u-4v-2wu-4wv三度简并密码子突变极小化三度简并密码子突变极小化突突变危危险性最小情况：性最小情况：Ile的三度密的三度密码码子子简简并属于此种情况。并属于此种情况。由于由于uv且且u+wuv+wv，2wv u-2vMD(4)=c4=12u+24v+4wu+8wvMD(4)=c4-4u-8v-4wu-8wv四度简并密码子突变极小化四度简并密码子突变极小化突突变危危险性最小情况：性最小情况：5个四度密个四度密码码子子简简并均属于此种情况。并均属于此种情况。由于由于uv且且u+wuv+wv，2wv u-2v总突突变危危险性：性：MD(5)=c5=15u+30v+5wu+10wvMD(5)=c5-6u-8v-4wu-8wv五度简并密码子突变极小化五度简并密码子突变极小化突突变危危险性最小情况：性最小情况：假假设存在五度兼并密存在五度兼并密码子，必属于此种情况。子，必属于此种情况。由于由于uv且且u+wuv+wv，2wv u-2v总突突变危危险性：性：MD(6)=c6=18u+36v+6wu+12wvMD(6)=c6-10u-8v-6wu-8wv六度简并密码子突变极小化六度简并密码子突变极小化突突变危危险性最小情况：性最小情况：由于由于uv且且u+wuv+wv，2wv u-2vLeuMD(6)=c6-6u-12v-6wu-8wv突突变危危险性次小情况：性次小情况：ArgMD(6)=c6-6u-8v-6wu-8wv突突变危危险性第三小情况：性第三小情况：Ser终止密码子突变危险性终止密码子突变危险性由于密由于密码子不与子不与tRNA相互作用，故不引入相互作用，故不引入摆动突突变。MD(3)=c3=9u+18vMD(3)=c3-4u=5u+18v突突变危危险性最小情况：性最小情况：终止密止密码子子简并属于此种情况。并属于此种情况。从极小从极小MD到次小到次小MD的间隔的间隔dMD(2)=2(wu-wv+u-v)dMD(3)=2(2wv-u+2v)dMD(4)=4(2wv-u+2v)dMD(6Leu,Arg)=4(u-v)dMD(6Leu,Ser)=4u除六重除六重态外，其它外，其它态的的“基基态比比“激激发态稳定的多。定的多。而六重而六重态的三个氨基酸接近于的三个氨基酸接近于简并，因此可并，因此可解解释6重重态的分布。的分布。u=2.5v, wu =9v, wv=2.5vdMD(2)MD(2)MDMDminmin(2)(2)dMD(3)MD(3)MDMDminmin (3) (3)dMD(4)MD(4)MDMDminmin (4) (4)dMD(6,Arg)MD(6,Arg) MD MDminmin (6) (6)dMD(6,Ser)MD(6,Ser) MD MDminmin (6) (6)50%20%50%10%17% 这样，我，我们从一个一致的从一个一致的观念解念解释了各了各种种简并度的氨基酸和并度的氨基酸和终止密止密码子在密子在密码表上表上的分布位置。的分布位置。氨基酸的不可取代性氨基酸的不可取代性 将将20种氨基酸的种氨基酸的MD值除除以以简并度可定并度可定义为平均突平均突变危危险性性(AMD)。 平均突平均突变危危险性反映了突性反映了突变干干扰的程度和危的程度和危险性，此性，此值应与氨基酸在蛋白与氨基酸在蛋白质序列中的序列中的不可取代性一致。不可取代性一致。单态 AMD=3u+6v+wu+2wv 1二重二重态： AMD=2u+6v+2wv 2三重三重态： AMD=(7u+14v+wu+2wv)/3 3六重六重态 Ser：AMD=(6u+14v+2wv)/3 4六重六重态 Arg：AMD=(6u+12v+2wv)/3 5六重六重态 Leu：AMD=(4u+14v+2wv)/3 6四重四重态 Leu：AMD=2u+4v 71-2=u+wu2-3=(4v-u+4wv-wu)/33-4=(u+wu)/34-5=2u/35-6=(2u-2v)/36-7=(2v-2u+2wv)/3上式均上式均为正正值。Trp: 1.82Trp: 1.82单重简并单重简并单重简并单重简并Met: 1.25Met: 1.25单重简并单重简并单重简并单重简并Cys: 1.12Cys: 1.12二重简并二重简并二重简并二重简并Tyr: 0.98Tyr: 0.98二重简并二重简并二重简并二重简并His: 0.94His: 0.94二重简并二重简并二重简并二重简并Phe: 0.86Phe: 0.86二重简并二重简并二重简并二重简并Gln: 0.86Gln: 0.86二重简并二重简并二重简并二重简并Lys: 0.81Lys: 0.81二重简并二重简并二重简并二重简并Asn: 0.79Asn: 0.79二重简并二重简并二重简并二重简并Asp: 0.77Asp: 0.77二重简并二重简并二重简并二重简并Glu: 0.76Glu: 0.76二重简并二重简并二重简并二重简并Ile: 0.65Ile: 0.65三重简并三重简并三重简并三重简并Ser: 0.64Ser: 0.64六重简并六重简并六重简并六重简并Pro: 0.61Pro: 0.61四重简并四重简并四重简并四重简并Arg: 0.60Arg: 0.60六重简并六重简并六重简并六重简并Leu: 0.58Leu: 0.58六重简并六重简并六重简并六重简并Thr: 0.56Thr: 0.56四重简并四重简并四重简并四重简并Gly: 0.56Gly: 0.56四重简并四重简并四重简并四重简并Val: 0.54Val: 0.54四重简并四重简并四重简并四重简并Ala: 0.52Ala: 0.52四重简并四重简并四重简并四重简并氨基酸不可取代性氨基酸不可取代性Volkenstein统计脊椎动物血红蛋白统计脊椎动物血红蛋白20种氨基酸种氨基酸 氨基酸作为生命组织的基石，假设突变氨基酸作为生命组织的基石，假设突变危险性越大，就应该越不应该被取代；危险性越大，就应该越不应该被取代； 反之，突变危险性越小，所受约束越小，就反之，突变危险性越小，所受约束越小，就容易被取代。容易被取代。 用突变危险性值替代不可取代性值，做用突变危险性值替代不可取代性值，做线性回归，可得线性回归，可得 PPT Page27 结果。结果。结论结论n n遗传密密码的构成，最的构成，最终到达到达规范密范密码的构的构成是突成是突变危危险性极小化的性极小化的结果，是果，是稳定性定性原理在起作用。原理在起作用。n n密密码作作为噪声影响下的信息系噪声影响下的信息系统，其，其进化化总是朝向于某个是朝向于某个稳定构造。定构造。n n实际与与实验资料符合的非常好，料符合的非常好，为人工人工设计蛋白蛋白质开辟前景。开辟前景。