食管癌食管癌的综合的综合治疗治疗 山东肿瘤医院山东肿瘤医院 李宝生李宝生 2014.03 食管癌食管癌UICC TNM病理分期新旧版对比病理分期新旧版对比 2002第第6版版 2009第第7版版T1 侵及粘膜固有层或粘膜下层侵及粘膜固有层或粘膜下层 T1a 侵及粘膜固有层侵及粘膜固有层 T1b 侵及粘膜下层侵及粘膜下层 T4 肿瘤侵及邻器官肿瘤侵及邻器官 T4a 侵及胸膜侵及胸膜 心包心包 膈肌膈肌 T4b 侵及其它器官侵及其它器官N1 有区域淋巴结有区域淋巴结 N1a 1-2个区域淋巴结个区域淋巴结 N1b 3-5个区域淋巴结个区域淋巴结 N2 6-9个区域淋巴结个区域淋巴结 N3 10个区域淋巴结个区域淋巴结 M1a 上段癌转移到锁骨上上段癌转移到锁骨上 M1 有远处转移有远处转移 下段癌转移到腹腔淋巴结下段癌转移到腹腔淋巴结M1b 其它远处转移其它远处转移Staging AJCC 7th EditionMajor changes from AJCC 6th edition: (1) 包括食管胃交界和胃近端5cm延伸到贲门或食管的肿瘤(2) 根据病理将分期归类 (SCC vs. ADC).(3) T4根据肿瘤能否切除和与周围器官组织的关系分为： T4a resectable: pleura, pericardium, or diaphragm T4b unresectable: trachea, aorta, or vertebral body (4)N分期按转移数目划分:N1 (12), N2 (36), and N3 (6) (5) 癌细胞的组织学分型 鳞癌(H1)及腺癌(H2) (6) 癌细胞分化程度 高分化(G1) 、中分化(G2) 低分化(G3)、未分化(G4)局部晚期定义局部晚期定义: stage IIb to IIIc, N1-3, T4. Edge and Compton, 2010单纯手术疗效单纯手术疗效分期作者/发表时间病例数5年生存率I期王国清/2003review/lancet oncol 200742086.1%84%IIa期 (T23N0M0)河北/2001中山大学肿瘤防治中心review/lancet oncol 2007231214575149%IIb期(T12N1M0)河北/2001中山大学肿瘤防治中心review/lancet oncol 20078889323327%III期(T3N1M0, T4N01M0)河北/2001中山大学肿瘤防治中心review/lancet oncol 2007293252182117%I、IIa期期疗疗效效佳佳期期疗疗效效差差化化 疗疗n单纯化疗疗效有限n主要用于转移性食管癌n很少单独用于局限期食管癌 5-FU median duration of response 1-5 m （常规分割剂量） 剂量 生存率% (Gy） 1-年 3-年 5-年 50 55.6-64 22-24 8-16.7 70 47.9-79 24-28 9-17.2河北、河南、山东、北京、上海等单纯放疗单纯放疗 欧美等报道的结果更差(0-10%)可手术食管癌可手术食管癌综合治疗综合治疗临床临床 I期期 (T1N0M0)食管癌食管癌同时放化疗同时放化疗n目的：临床I期食管癌CRT的疗效和器官保全率n方法：入组63 例，T1a 23例，T1b 40例， CRT: 放疗55-66 Gy及高剂量率后装治疗 10-12 Gy/2-3f + 同时DDP/5-FU 1-3 周期 n结果：5-y OS和无瘤生存率分别为 66.4%和 63.7%; 食管保全率89.2% n结论： T1N0M0 食管癌CRT治疗后生存情况与手术相似且90%保全食管Yamada K, IJROBP2006JCOG9706 5-y OS 76%P. van Hagen , N Engl J Med 2012 可手术新辅助放化疗可手术新辅助放化疗 Histology: SCC, ADC, or large-cell undifferentiated carcinoma of the esophagus or esophagogastric junctionTumor size location: 3 cm from the upper sphinctorLength = 8 cmWidth = 5 cmT1N1, T2-3N0-1 Chemo Weekly: Carbo 2 AUCPaclitaxel 50 mg RT: 41.4 Gy at 1.8 Gy/FxSurgery: 4-6 weeks after RTP. van Hagen , N Engl J Med 2012 生存影响生存影响MFT: 45.4 ( 25.5-80.9) month, Cancer death: CRT+S 85%, S 94% Median OS: CRT + S 49.4 mo S only, 24 monthP. van Hagen , N Engl J Med 2012降期与降期与R0 P. van Hagen , N Engl J Med 2012死亡风险死亡风险可手术食管癌可手术食管癌术前新辅助放化疗或化疗术前新辅助放化疗或化疗n13篇比较新辅助放化疗&单纯手术n10篇比较新辅助化疗&单纯手术n2篇比较新辅助放化疗&新辅助化疗Cheng J, Li B, et al.新辅助放化疗新辅助放化疗&单纯手术：总生存率单纯手术：总生存率新辅助放化疗新辅助放化疗&单纯手术：组织学亚组总生存率单纯手术：组织学亚组总生存率新辅助化疗新辅助化疗&单纯手术：总生存率单纯手术：总生存率新辅助化疗新辅助化疗&单纯手术：组织学亚组总生存率单纯手术：组织学亚组总生存率新辅助放化疗新辅助放化疗&新辅助化疗新辅助化疗:总生存率总生存率nmortality after surgery in CRTS group was similar to that in S group . OR was 1.31(0.88-1.94, P = 0.185)n complications after surgery in CRTS group was similar to that in S group. OR was 0.99(0.81-1.23, P = 0.954)npatients treated with CRTS had fewer local-regional cancer recurrences than those treated with S, OR was 0.62(0.45-0.86, P = 0.003) ) for local-regional cancer recurrencenpatients treated with CRTS had similar distant cancer recurrence than those treated with S . OR was 1.03(0.73-1.45, P = 0.876) for distant cancer recurrencenpatients treated with CRTS had a higher rate of R0 resection than those treated with S (Table 2). OR was 2.50(1.90-3.30, P 505-Fu 1g/m2, d1-4 x 4DDP75mg/m2, d1 x 4同步放疗50Gy/25次/5周单纯放疗64Gy/32次/6.4周Herskovic, NEJM, 1992, 326:1593-1598放化疗 vs. 放疗RTOG 8501RTOG 8501 - 总生存Coooper JS. JAMA, 1999, 281:1623-1627百分率百分率RTOG 8501 - 失败模式Cooper JS. JAMA, 1999, 281:1623-1627RTOG 8501 - 治疗毒性Cooper JS. JAMA ,1999, 281:1623-1627器官单纯放疗放化疗3级4级3级4级食管82101肺0010心脏3000造血0021236例食管癌T1-4N0-1M0鳞癌88.8%5-Fu1g/m2,d1-4x4cyclesDDP75mg/m2,d1x4cycles50.4Gy/28次/5.6周64.8Gy/36次/7.2周 Minsky BD. JCO, 2002, 20:1167-11745-Fu1g/m2,d1-4x4cyclesDDP75mg/m2,d1x4cyclesRTOG 8501遗留的问题 50.4Gy vs. 64.8GyINT 0123（RTOG 9405）INT 0123 病例资料病例资料组别年龄性别KPS病理类型长度（cm）分期岁男女60-8090鳞癌腺癌55T3-4N150.4Gyn=109647138466395145950481864.4Gyn=1096483265257921755545329 Minsky BD. JCO, 2002, 20:1167-1174INT 0123 生存生存 Minsky BD. JCO, 2002, 20:1167-1174INT 0123 局部复发局部复发 Minsky BD. JCO, 2002, 20:1167-1174INT 0123 治疗毒性治疗毒性等级急性毒性后期毒性64.8Gy50.4Gy64.8Gy50.4GyI21919II21282822III50473224IV23281013V10210 Minsky BD. JCO, 2002, 20:1167-1174INT 0123 死亡病例死亡病例 Minsky BD. JCO, 2002, 20:1167-1174序号64.8Gy组死亡病例50.4Gy组死亡病例剂量(Gy)死亡原因剂量(Gy)死亡原因15.4心脏、泌尿50.4感染25.4心脏50.4感染39.0心脏、血液437.8呼吸作者评价：64.8Gy组死亡病例较多，但似乎并非高剂量放射的直接后果543.2血液、感染650.4感染750.4泌尿854.0感染961.2血液1064.8感染1164.8穿孔、胃肠化放综合治疗的化放综合治疗的Meta分析分析n19个RCT，11个同时放化疗，8个序贯放化疗 n同时放化疗死亡率显著减少，其HR为0.73, 绝对生存收益 9% n绝对局部复发率减少12%nIII/IV级毒副作用明显增加n序贯放化疗未发现延长生存或提高局部控制率，但毒副作用明显增加Wong R Cochrane Database Syst Rev. 2006 70岁以上食管癌同步放化疗岁以上食管癌同步放化疗n入组109例, 放疗+DDP为主的化疗n疗效评价：CT+食道镜n结果：CCR 57.8%；2-y生存率35.5% n毒性：G3 23.8% (26/109)n顺应性：化疗减量者-30.3%, 化疗延后超过1周者41.3%, 治疗中断者15.6%n结论：可行结论：可行? Tougeron D, Br J Cancer. 2008 小小 结结 n序贯放化疗毒性增加，生存无收益 不推荐不推荐n同时放化疗优于单纯放疗，同时毒副作用明显增加n对于一般情况好，治疗风险病人理解的食管癌患者，推荐同时放化疗推荐同时放化疗 同步同步 LCAF CRT 进展期进展期 SCCn入组情况：111 例随机分为 LCAF RT和LCAF CRTn方案：放疗 41.4 Gy/ 1.8 Gy/ 23次 + 27 Gy/1.5 Gy/18次， 2次/天 ；CRT：放疗同上，4周期PF方案化疗n结果：中位生存时间分别为：23.9 m 和 30.8 m ；5 ys 生存率分别为 28%和 40%。3/4级急性副反应发生率分别为 25% 和46% ；CRT 5级急性毒副反应发生率6%Zhao KL et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005入组患者入组患者全组患者全组患者5年生存曲线年生存曲线局部、区域失败率：局部、区域失败率： 20.6%, 17.6% Wang D, Li B. R&O 2013II+III期和期和Iva期患者期患者5年生存曲线年生存曲线Chi-square=0.180, p=0.671 生存率曲线比较生存率曲线比较河北医科大学第四医院河北医科大学第四医院河北医科大学第四医院河北医科大学第四医院 李曼李曼李曼李曼 乔学英乔学英乔学英乔学英n145例例n50Gy/25F+3-4周期化疗周期化疗nGTV：（CT和和EUS）nCTV: GTV上下上下2cm GTV前后左右前后左右1cmnPTV: CTV上下上下1cm CTV前后左右前后左右0.5cmn不做淋巴结预防不做淋巴结预防Button MR et al. red journal.2009,73:818英国英国wales大学：回顾性分析大学：回顾性分析中位生存：中位生存：15月月 照射野内失败：照射野内失败： 55例例 远处转移（或合并局部复发）：远处转移（或合并局部复发）：27例例 野外区域复发：野外区域复发： 3例例对根治性化放疗同步治疗后首发失败部位进行分析，对根治性化放疗同步治疗后首发失败部位进行分析，评价食管癌放疗外放范围以及复发的部位。评价食管癌放疗外放范围以及复发的部位。结论：依据以上布野原则，边界外放是足够的。结论：依据以上布野原则，边界外放是足够的。 需要重点处理需要重点处理GTVGTV复发和远处转移问题。复发和远处转移问题。技术在不断发展成熟技术在不断发展成熟.技术不断进步技术不断进步功能影像技术功能影像技术Watch out for “Skip” lesions! FDG & Fetnim PET/CT引导的放疗引导的放疗PTV 59.4GyhGTV 72.6Gy IGRT-CBCT椎体椎体标志标志 KV成像在食管癌成像在食管癌IGRT的应用的应用粘粘膜膜像像充充盈盈像像Overall SurvivalYears after diagnosisOverall SurvivalIMRT3DCRTp=0.009Median Follow-upMedian Survival5 year OSIMRT34.8 months36 months42.4%3DCRT81.2 months24 months31.3%Cardiac sparing effects of PBT versus IMRT for esophageal cancern14 GEJ tumors PBT vs. IMRTnV5-V20 heart was significantly lower in PBTnSmall volume of left atrium/ventricle received higher dose in PBT (V40)nV5 and V10 were significantly lower for all coronaries vesselsnDmax coronaries: LAD (4.7 Gy vs 12.7 Gy); LCM (7.6 Gy vs 15.7 Gy), RCA (7.1 Gy vs 17.5 Gy) (all p0.01)Voong R et al.Lin SH, 2012新的药物新的药物nS1nC225n 西妥昔单抗西妥昔单抗 + + 紫杉醇紫杉醇+ + 顺铂顺铂+ + 同步放疗同步放疗 ( ( 400/250mg/m400/250mg/m2 2 ) (45mg/m) (45mg/m2 2) ) (20mg/m(20mg/m2 2) () ( 59.4Gy59.4Gy ) )主要评价：临床缓解率主要评价：临床缓解率 颈段和胸中上段颈段和胸中上段 食管鳞癌食管鳞癌（4545例）例）次要评价：安全性次要评价：安全性/ /生存率生存率 其他评价：其他评价：K-RASK-RAS基因检测基因检测EXCEL-0901 EXCEL-0901 ProtocleProtocleYu J, et al.p结果证明三者同步联合毒性可耐受结果证明三者同步联合毒性可耐受p全部病人全部病人K K- -rasras标本检测均为野生型标本检测均为野生型p独立评估结果独立评估结果显示临床缓解率满意显示临床缓解率满意总有效率为：总有效率为：97.78%97.78%完全缓解率：完全缓解率：64.44%64.44%部分缓解率部分缓解率: : 33.33%33.33% 初步试验结果及意义初步试验结果及意义 千千里里之之行行始始于于足足下下 谢谢 谢！谢！