第八章第八章 药物对神经系统的毒性药物对神经系统的毒性第一节第一节 概述概述 神经系统的功能：神经系统的功能： 1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应；、接受外界环境刺激，并作出相应的反应； 2、协调机体的神经行为活动；、协调机体的神经行为活动； 3、调节其他器官系统的活动。、调节其他器官系统的活动。 神经系统的损伤是许多毒物或药神经系统的损伤是许多毒物或药物的中毒表现之一。物的中毒表现之一。神神经经系系统统的的组组成成中枢神经系统中枢神经系统外周神经系统外周神经系统脑脑脊髓脊髓脑神经脑神经脊髓神经脊髓神经传入神经传入神经传出神经传出神经交感神经交感神经副交感神经副交感神经运动神经系统运动神经系统（支配（支配骨骼肌）骨骼肌）植物神经系统植物神经系统（支配平滑肌、（支配平滑肌、心脏、腺体心脏、腺体）靶组织靶组织靶器官靶器官神经系统的细胞组成神经系统的细胞组成神经细胞（神经元）神经细胞（神经元） 神经细胞体神经细胞体 神经突起（轴突和神经突起（轴突和树突）树突）神经胶质细胞神经胶质细胞星型胶质细胞星型胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞小胶质细胞小胶质细胞雪旺氏细胞雪旺氏细胞靶部位靶部位神经元神经元星型胶质细胞星型胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞突触突触神经递质神经递质受体受体细胞内信号传递细胞内信号传递靶分子靶分子神经系统的信息传导机制神经系统的信息传导机制神经毒性神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结构外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力损伤的能力一、神经毒性及神经毒理学一、神经毒性及神经毒理学铅铅饮酒饮酒甲基汞甲基汞海洛因海洛因神经毒理学神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制二、神经损害的特点二、神经损害的特点1、受损表现出现早、受损表现出现早临床表现有：临床表现有：综合功能紊乱：综合功能紊乱：精神活动和行为异常；精神活动和行为异常；传导功能紊乱：传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、感觉过敏或迟钝、 麻痹、运动失调、麻痹、运动失调、 异常姿态、异常动作；异常姿态、异常动作；2、发育中的神经系统对某些类型、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感；的损伤非常敏感；神经毒性可发生在生命周期中的神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段；任何阶段；对发育中神经系统的损害，后果对发育中神经系统的损害，后果可能在发育成熟以后才表现出来。可能在发育成熟以后才表现出来。3、直接和间接损害、直接和间接损害神经系统新陈代谢快；神经系统新陈代谢快； 重量占体重的重量占体重的2.5%、 耗氧量占耗氧量占 20%、 供血量占供血量占15%神经系统不仅受外源化合物的直神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。而间接受损。4、基本的生命活性物、基本的生命活性物质常是常是神神经毒作用的靶部位毒作用的靶部位递质的前体、递质的前体、合成酶、合成酶、储存囊泡、储存囊泡、摄取及释放递摄取及释放递质的相关因子、质的相关因子、受体、受体、递质的灭活和递质的灭活和降解酶、降解酶、递质分解产物递质分解产物5、神经元再生能力差、神经元再生能力差一般认为成人的神经元不再进行细一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂；胞分裂；功能的恢复依赖于受损神经分支的功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存活细胞的再连接。再生长和存活细胞的再连接。CNSCNS中，受外源性化学物质损害中，受外源性化学物质损害的轴突再生效果很差；的轴突再生效果很差；外周神经系统中，轴突的再生也外周神经系统中，轴突的再生也非常缓慢，且再生后功能也不完全。非常缓慢，且再生后功能也不完全。6、轴突的再生能力、轴突的再生能力7、长神经干的再生需要较长时间、长神经干的再生需要较长时间修复需要轴浆运输，需要较长时间，修复需要轴浆运输，需要较长时间，阈值：阈值：非线性剂量反应关系：非线性剂量反应关系：年龄因素的影响：年龄因素的影响：其他特点其他特点三、神经毒物（药物）三、神经毒物（药物）影响神经系统的药物，主要的有：影响神经系统的药物，主要的有：（1）麻醉药：麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因；妥纳、普鲁卡因；（2）中枢神经兴奋药：中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、苯丙胺、戊四氮、士的宁；士的宁；（3）中枢神经抑制药：中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定；醛、安眠酮、利眠宁、安定；（4）抗癫痫药：抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮；苯妥英钠、扑痫酮；（5）抗精神病药：抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；（6）镇痛药：镇痛药：吗啡、哌替啶；吗啡、哌替啶；（7）致幻药：致幻药：（8）自主神经系统药：自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔（9）其他其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸、等尼丁、地高辛、水杨酸、等天然毒素常见的有：天然毒素常见的有：（1）动物毒素）动物毒素眼镜蛇毒素眼镜蛇毒素(cobratoxin): N型型乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体阻滞剂阻滞剂银环蛇毒素银环蛇毒素(bungarotoxin): N型型乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体阻滞剂阻滞剂河豚毒素河豚毒素(tetrodotoxin): 钠通道阻断剂钠通道阻断剂 石房蛤毒素石房蛤毒素(saxitoxin): 钠通道阻断剂钠通道阻断剂 蛙毒素蛙毒素(batrachotoxin): 钠通道阻断剂钠通道阻断剂 （2）植物毒素）植物毒素:曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、木薯、苦杏仁、箭毒；木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素：）真蕈毒素：毒伞、白毒伞、毒蝇伞、毒伞、白毒伞、毒蝇伞、（4）细菌毒素）细菌毒素肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素（botulism toxin）：）： 抑制神经肌肉接头处突触前膜抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。释放乙酰胆碱。破伤风毒素破伤风毒素（tetanus toxin） ： 阻断抑制性神经元释放氨基酸递阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。质。第二节第二节 神经毒性作用机制神经毒性作用机制突触的传递过程突触的传递过程（1 1）抵达的动作电位引起突触前膜抵达的动作电位引起突触前膜释放释放神经递质神经递质；（2 2）递质与突触后膜）递质与突触后膜受体受体结合；结合；（3 3）化学信号输入，变成电信号或）化学信号输入，变成电信号或调解其他化学过程（调解其他化学过程（突触后过程）突触后过程）。突触是神经毒作用的靶位点；受损伤突触是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿（受体数目和酶活性），同后有代偿（受体数目和酶活性），同时也是神经毒作用机制的一部分时也是神经毒作用机制的一部分一、神经递质和神经毒性一、神经递质和神经毒性脑内的主要神经递质脑内的主要神经递质（一）神经递质代谢的改变（一）神经递质代谢的改变 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素去甲肾上腺素 的浓度的浓度引起中毒。引起中毒。可卡因或可卡因或安非他明安非他明多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素（二）干扰神经递质的储存和（二）干扰神经递质的储存和/或释放或释放 利血平：利血平：干扰储存干扰储存递质耗竭递质耗竭 麻黄碱：促进释放麻黄碱：促进释放肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。突触前膜释放乙酰胆碱。破伤风毒素破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。氨基酸递质。二、受体与神经毒性二、受体与神经毒性中枢神经递质的受体有四种：中枢神经递质的受体有四种：（1）G蛋白介导的受体；蛋白介导的受体；（2）离子通道偶连的门控受体；离子通道偶连的门控受体；（3）别构位点电压门控受体；别构位点电压门控受体；（4）细胞内甾体受体；细胞内甾体受体；1、直捷通路、直捷通路：受体：受体G蛋白蛋白离子通道离子通道 乙酰胆碱乙酰胆碱M受体受体G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道 GABAB受体受体G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路蛋白活化酶第二信使通路： 去甲肾上腺素去甲肾上腺素b b受体受体Gs蛋白蛋白cAMP 阿片受体阿片受体Gi/o蛋白蛋白cAMP 受受体体G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶蛋白激酶C/钙离子钙离子G蛋白介导的受体蛋白介导的受体乙酰胆碱乙酰胆碱M受体受体G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道直捷通路：受体直捷通路：受体G蛋白蛋白离子通道离子通道受体受体G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C DAG/IP3 蛋蛋白激酶白激酶C/钙离子钙离子G蛋白活化酶第二信使通路蛋白活化酶第二信使通路去甲肾上腺素去甲肾上腺素b b受体受体Gs蛋白蛋白cAMP 烟碱性乙酰胆碱受体烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）：（阳离子）： Ach受体；受体； 谷氨酸受体谷氨酸受体（阳离子）（阳离子） ： AMPA型、型、 NMDA型、海人藻酸型型、海人藻酸型 GABAA受体受体（阴离子）（阴离子） : 巴比妥、安定、乙醇、巴比妥、安定、乙醇、GABA 甘氨酸受体甘氨酸受体（阴离子）（阴离子） :离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体烟碱性乙酰胆碱受烟碱性乙酰胆碱受体体（阳离子）：（阳离子）：Ach受体受体中枢神经的受体和离子通道中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制及相应的传导机制烟碱性乙酰胆碱受体烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体谷氨酸受体GABAGABAA A受体受体甘氨酸受体甘氨酸受体G G蛋白介导的受体蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体细胞内甾体受体G G蛋白活化酶第二信使通路蛋白活化酶第二信使通路直捷通路直捷通路：受体受体G G蛋白蛋白离子通道离子通道受受体体离离子子通通道道（一）作为受体配基的外源化合物（一）作为受体配基的外源化合物 吗啡、可待因和阿托品等作为受体配吗啡、可待因和阿托品等作为受体配套的外源化合物或药物与相应的受体套的外源化合物或药物与相应的受体结合产生其生物学作用。结合产生其生物学作用。（二）毒物受体（二）毒物受体 鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体的内源性配基。鸦片受体的内源性配基。（三）与受体间的作用类型。（三）与受体间的作用类型。直接作用直接作用：毒性作用的机制：毒性作用的机制 1、模拟内源性配基，起激动剂样作用；、模拟内源性配基，起激动剂样作用； 2、结合但不激活，起阻断作用；、结合但不激活，起阻断作用； 3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 间接作用间接作用：代偿作用，也是毒性作用的机制：代偿作用，也是毒性作用的机制 1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加；、上调作用：阻断或受损，受体数目增加； 2、下调作用：长期受刺激，受体数目减少；、下调作用：长期受刺激，受体数目减少； 三、细胞信号传导与神经毒性三、细胞信号传导与神经毒性（一）钙与神经毒性：（一）钙与神经毒性：1、细胞内钙浓度：、细胞内钙浓度： 静息状态：静息状态：10-7mol/L （0.1 m mM） 兴奋状态：兴奋状态：10-3mol/L （1 mM），）， 差：一万倍。差：一万倍。 Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，维持钙稳态，也作为第二信使，参与信号传导；参与信号传导；2、细胞内钙浓度增加的途径：、细胞内钙浓度增加的途径： 经膜钙离子通道内流；经膜钙离子通道内流； 受体激活受体激活G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C IP3 内质网内钙释放；内质网内钙释放； 3、钙介导的生物效应：钙介导的生物效应： Ca2+/钙钙调蛋白复合物调蛋白复合物激活靶酶激活靶酶生物效应。生物效应。（二（二）cAMP和和cGMP与神经毒性：与神经毒性：受体受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）/鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）cAMP/ cGMP生物效应生物效应磷酸二酯酶磷酸二酯酶甲基黄嘌呤、甲基黄嘌呤、咖啡因、咖啡因、 茶碱茶碱降解降解PKA/ PKG四、神经交质细胞在神经四、神经交质细胞在神经毒性发生的作用毒性发生的作用（一）保护作用：一）保护作用： 星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调 节谷氨酸水平缓解谷氨酸对神经细节谷氨酸水平缓解谷氨酸对神经细 胞的损害。胞的损害。 星状胶质细胞树突对谷氨酸星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA 受体的物理遮盖作用。受体的物理遮盖作用。（二）损伤促进作用：二）损伤促进作用： 星状胶质细胞的谷氨酸星状胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺谷氨酰胺通路是谷氨酸递质的微型储备库。病通路是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏作用。理条件下有协同破坏作用。星状胶星状胶质细胞质细胞肿胀肿胀脑创伤、脑创伤、缺氧、缺氧、高碳酸血症、高碳酸血症、肝性脑病、肝性脑病、细胞外细胞外液谷氨液谷氨酸增高酸增高（三）作为联系中枢神经系统与免疫系三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带统的纽带：神经系统神经系统免疫系统免疫系统内分泌系统内分泌系统三大调节系统三大调节系统星形胶质细胞星形胶质细胞(1)分泌分泌IL-1, 活化活化T细胞；细胞；(2)是抗原呈递细胞；是抗原呈递细胞；(3)分泌干扰素。分泌干扰素。第八章第八章 药物对神经系统的毒性作用药物对神经系统的毒性作用 一、论述题1.试述神经毒性损伤的特点。2试述神经毒性作用的机制。3试述影响神经毒性作用的因素。4举例说明药物引起神经系统损害的临床表现和机制。二、简述题简述下述药物及毒素的神经毒性及作用机制:1. 可卡因；2利血平；3吗啡；4异烟肼；5氨基苷类抗生素；6肉毒毒素；第三节第三节 影响神经毒性作用的因素影响神经毒性作用的因素一、药物的分子构型和理化性质的影响一、药物的分子构型和理化性质的影响中枢胆碱酯酶抑制作用中枢胆碱酯酶抑制作用有有无无无无多巴胺：正常神经介质，多巴胺：正常神经介质， 6-羟基多巴胺：肾上腺素能末梢受损；羟基多巴胺：肾上腺素能末梢受损；5-羟色胺：正常神经介质，羟色胺：正常神经介质， 5，6-羟色胺：使羟色胺：使5- 羟色胺能神经变性。羟色胺能神经变性。左旋莨菪碱：强，左旋莨菪碱：强， 右旋莨菪碱：弱。右旋莨菪碱：弱。 阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统，阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统， 甲基硝酸阿托品和溴化甲基东莨菪碱：不甲基硝酸阿托品和溴化甲基东莨菪碱：不能进入中枢神经系统。能进入中枢神经系统。二、生物因素的影响二、生物因素的影响1、解剖理由：神经毒性的强弱：、解剖理由：神经毒性的强弱： 人人猴、狗、猫猴、狗、猫 兔、大鼠、小鼠兔、大鼠、小鼠人脑：人脑：2.5%;猴脑：猴脑：1%。2、生化理由：、生化理由： 混合功能氧化酶与环己巴比妥混合功能氧化酶与环己巴比妥3、种属差异：、种属差异： 4、种族和民族差异：、种族和民族差异： 异烟肼与乙酰化代谢异烟肼与乙酰化代谢 快型：黄种人；肝损害快型：黄种人；肝损害 慢型：欧美白人；神经炎慢型：欧美白人；神经炎5、年龄的影响：、年龄的影响：胚胎期：脊柱裂、无脑儿；胚胎期：脊柱裂、无脑儿；胎儿期：甲基重氮甲烷胎儿期：甲基重氮甲烷 小脑畸形小脑畸形 乙基亚硝基尿素乙基亚硝基尿素 大脑皮层变薄大脑皮层变薄围产期：异常树突分支、髓鞘形成障碍围产期：异常树突分支、髓鞘形成障碍第四节第四节 药物引起神经损害及其机制药物引起神经损害及其机制一、药物引起的神经系统损害的类型一、药物引起的神经系统损害的类型1、损害部位：、损害部位：脑、脊髓、周围神经、自主神经；脑、脊髓、周围神经、自主神经；2、损害程度：、损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、可拟的功能性改变、炎症性、 退行性病变；退行性病变；3、症状：、症状：精神反应、精神反应、 锥体外系反应（抗精神病药）、锥体外系反应（抗精神病药）、 精神忧郁症（精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药利血平、黄体酮、口服避孕药）、）、 停药反应（停药反应（巴比妥类、咖啡因巴比妥类、咖啡因）。）。 二、药物引起的神经系统损害的二、药物引起的神经系统损害的临床表现及机制临床表现及机制（一）脑损害（一）脑损害直接作用直接作用变态反应变态反应炎性反应炎性反应弥散性出血弥散性出血脱髓鞘性病变脱髓鞘性病变脑炎脑炎癫痫癫痫脑血管损害脑血管损害疫苗和疫苗和抗毒血清抗毒血清 脑炎脑炎头痛、意识障碍、失明头痛、意识障碍、失明死亡率高死亡率高狂犬疫苗、狂犬疫苗、牛痘疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、破伤风抗毒素、白喉抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清蛇毒血清脑室或鞘内脑室或鞘内青霉素注射青霉素注射意识障碍、意识障碍、肌阵挛、抽搐肌阵挛、抽搐萘啶酸萘啶酸脑损害脑损害脑损害脑损害意识模糊、感意识模糊、感觉障碍、视力觉障碍、视力下降、头痛、下降、头痛、呕吐、呕吐、苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因类、丙米嗪、利多卡因 癫痫发作癫痫发作兴奋递质增多兴奋递质增多/抑制递质减少抑制递质减少兴奋与抑制失衡兴奋与抑制失衡脑血管损伤脑血管损伤良性颅内压良性颅内压增高增高四环素类，喹诺酮类、四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素颅内出血颅内出血肝素、双香豆素、肝素、双香豆素、6-氨氨基己酸、链激酶基己酸、链激酶硝酸甘油硝酸甘油脑梗塞脑梗塞雌激素雌激素颅内动脉、颅内动脉、静脉、静脉静脉、静脉窦血栓窦血栓（二（二）小脑综合征小脑综合征药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、 呋喃坦丁、安眠酮。呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常， 供济失调，步态蹒跚，供济失调，步态蹒跚，（三）颅神经损害（三）颅神经损害颅神经损害颅神经损害神经损害神经损害耳毒性耳毒性锥体外系综合征锥体外系综合征氨基糖苷类氨基糖苷类链霉素链霉素庆大霉素庆大霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星依替米星依替米星萘替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁奎尼丁耳毒性：耳毒性：前庭毒性、耳蜗毒性前庭毒性、耳蜗毒性锥锥体体外外系系综综合合征征三氟拉嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、三氟丙嗪、奋乃静奋乃静氯丙嗪、乙氯丙嗪、乙酰奋乃静酰奋乃静硫利达嗪硫利达嗪丁酰苯类、丁酰苯类、三环类三环类强强中中弱弱弱弱文文状状体体功功能能障障碍碍肌张力增高、肌张力增高、表情少、表情少、步态异常、步态异常、静止性震颤、静止性震颤、语言障碍语言障碍（四）锥体外系综合征（四）锥体外系综合征（五（五）脊髓损害脊髓损害脊髓损害脊髓损害脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎脊髓损伤脊髓损伤横贯性脊髓炎横贯性脊髓炎大剂量造影剂大剂量造影剂急性上行性麻痹急性上行性麻痹狂犬疫苗狂犬疫苗破伤风疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素鞘内注射皮质激素蛛网膜炎蛛网膜炎（六（六）神经肌肉损害神经肌肉损害神经肌肉神经肌肉综合征综合征氨基苷类、氨基苷类、新霉素、新霉素、多粘菌素多粘菌素B和和E、肌肉神经肌肉神经退行性变退行性变 突触前膜突触前膜钙通道阻断钙通道阻断氯喹氯喹肌肉生化肌肉生化功能变化功能变化神神经经肌肌肉肉损损害害（七（七）周围神经损伤周围神经损伤药物及毒物：药物及毒物： 异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。临床表现：临床表现： 感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）皮肤麻木感） 感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）钝或消失）（八（八）精神症状精神症状异烟肼异烟肼与维生素与维生素B6结构相似，维生素结构相似，维生素B6是是氨基酸代谢的辅酶氨基酸代谢的辅酶氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质中枢抑制性递质g-g-氨基丁酸减少氨基丁酸减少兴奋、失眠、惊厥等、兴奋、失眠、惊厥等、健忘症健忘症周围神经损伤周围神经损伤利血平利血平消耗中枢神经消耗中枢神经递质递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素和多巴胺和多巴胺抑郁抑郁糖皮质激素糖皮质激素提高中枢神经提高中枢神经系统的兴奋性系统的兴奋性欣快、失眠、激欣快、失眠、激动、精神错乱动、精神错乱第五节第五节 神经毒性作用的研究方法神经毒性作用的研究方法 神经毒理学研究人类疾病中神经系神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同时毒物和毒素也是统的毒性损害，同时毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具。（神经科学研究中的无价工具。（百日百日咳毒素咳毒素是是G蛋白的阻滞剂，蛋白的阻滞剂，河豚毒素河豚毒素是是钠离子通道的选择性阻断剂）钠离子通道的选择性阻断剂） 现代研究方法：形态学，生理学，现代研究方法：形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等。脑成像等。一一 、研究对象、研究对象（一（一 ）整体和全脑）整体和全脑整体实验：体内试验整体实验：体内试验离体实验：体外试验离体实验：体外试验互为补充，相辅相成，以获得正确的互为补充，相辅相成，以获得正确的结论。结论。（二）脑组织培养（二）脑组织培养离体脑片离体脑片培养基中保温培育培养基中保温培育代谢方面实验代谢方面实验（药物的摄取和代谢）（药物的摄取和代谢）生物电方面实验生物电方面实验（膜电位，动作电位）（膜电位，动作电位）（三）脑分区（三）脑分区腹侧被盖区腹侧被盖区伏隔核伏隔核（四（四）细胞和亚细胞组织的分离细胞和亚细胞组织的分离神经元神经元神经胶质细胞神经胶质细胞分离获得分离获得细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢细胞脂质和蛋白成分的分离细胞脂质和蛋白成分的分离（五（五）生物大分子的分离生物大分子的分离分离获得分离获得DNA研究上述分子的含量、结研究上述分子的含量、结构、功能的变化构、功能的变化脂质脂质糖脂糖脂糖蛋白糖蛋白酶酶探讨外源化合物神经毒性探讨外源化合物神经毒性作用的机制作用的机制（一（一）建立模拟人体神经系统病变的建立模拟人体神经系统病变的动物模型动物模型二、研究的方法二、研究的方法惊厥模型惊厥模型电刺激电刺激/士的宁士的宁制造制造MPTP一甲基四苯一甲基四苯基四氢吡啶基四氢吡啶制造制造震颤麻痹震颤麻痹（破坏多巴胺能神经元）毒扁豆碱毒扁豆碱制造制造震颤麻痹震颤麻痹（增加脑内的Ach）动物动物震颤麻痹震颤麻痹毒扁豆碱毒扁豆碱槟榔碱槟榔碱匹鲁卡品匹鲁卡品脑内脑内Ach增强增强（尾核）（尾核）烟碱烟碱脑内脑内DA减少减少（黑质和纹状体）（黑质和纹状体）DA能神经元能神经元破坏破坏Ach和和DA平衡的平衡的失调是震颤麻痹失调是震颤麻痹的原因的原因MPTP一甲基四苯一甲基四苯基四氢吡啶基四氢吡啶（二（二）形态学方法形态学方法观察病理形态和组织化学改变观察病理形态和组织化学改变肉肉 眼眼光光 镜镜电电 镜镜组织化学组织化学明确神经毒性作明确神经毒性作用的部位和机制用的部位和机制（三（三）电生理学方法电生理学方法脑电图脑电图诱发电位诱发电位肌电图肌电图电生理电生理明确神经毒性作用明确神经毒性作用的病理生理变化的病理生理变化膜片钳膜片钳明确作用机制明确作用机制动作电位动作电位膜片钳膜片钳（四（四）生化学方法生化学方法神经病理变化神经病理变化神经生化学变化神经生化学变化神经组织中神经组织中能量代谢、糖、蛋能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、白质、脂肪、DNA、RNA、脑、脑磷脂的含量变化磷脂的含量变化密切相关密切相关病变有无及程度病变有无及程度神经病变相关生化学指标神经病变相关生化学指标溶酶体酶溶酶体酶b b-葡萄糖葡萄糖醛酸酶醛酸酶b b-半乳糖苷酶半乳糖苷酶酸性磷酸性磷酸酶酸酶神经病变相关神经递质神经病变相关神经递质及相关酶及相关酶5-HT去甲肾上去甲肾上腺素腺素多巴胺多巴胺芳香胺脱羧酶芳香胺脱羧酶谷氨酸谷氨酸脱羧酶脱羧酶乙酰胆碱乙酰胆碱转移酶转移酶（五（五）神经细胞培养的方法神经细胞培养的方法脑脑脊髓脊髓后根后根神经节神经节感觉传导感觉传导神经节神经节细细胞胞培培养养离离体体实实验验机机制制探探讨讨药物神经毒性作用研究的特点药物神经毒性作用研究的特点全全面面系系统统行为科学行为科学神经电生理学神经电生理学神经生物化学神经生物化学神经分子生物学神经分子生物学神经组织形态学神经组织形态学神经病学神经病学是否损伤，是否损伤，剂量剂量閾閾，靶组织，靶组织，靶细胞，靶细胞，作用机制作用机制明确明确第八章第八章 药物对神经系统的毒性作用药物对神经系统的毒性作用 一、论述题1. 试述神经毒性损伤的特点。2. 试述神经毒性作用的机制。3试述影响神经毒性作用的因素。4举例说明药物引起神经系统损害的临床表现和机制。二、简述题简述下述药物及毒素的神经毒性及作用机制:1. 可卡因；2利血平；3吗啡；4异烟肼；5氨基苷类抗生素；6肉毒毒素；神经性毒物作用示意图神经性毒物作用示意图接触神经性毒物接触神经性毒物结构改变结构改变 分子水平分子水平 膜水平膜水平 细细胞器水平细胞器水平细胞水平胞水平 多多细胞水平细胞水平 肉眼观肉眼观功能缺失功能缺失 功功能精神行为功能能精神行为功能神经药理功能电神经药理功能电生理生理 排泄、贮存、失活排泄、贮存、失活吸收、分布、生物转化吸收、分布、生物转化原型或活性代谢物原型或活性代谢物进入神经系统进入神经系统神经性毒物与生物化学神经性毒物与生物化学靶相互作用靶相互作用 靶靶相互可逆性相互可逆性 靶相靶相互不可逆性互不可逆性修复：修复分子水平修复：修复分子水平 修复细胞水平修复细胞水平