管理毒理学管理毒理学Regulatory Toxicology内科大公内科大公卫卫生毒理学教研室生毒理学教研室火忠礼火忠礼 一、重大公共卫生事件一、重大公共卫生事件中国中国上海甲肝暴发上海甲肝暴发中国山西朔州毒酒事件中国山西朔州毒酒事件 中国南京汤山中毒事件中国南京汤山中毒事件 中国河北自沟苯中毒事件中国河北自沟苯中毒事件日本日本O-157 事件事件 印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 德法荷比二恶英事件德法荷比二恶英事件 英国疯牛病英国疯牛病上海甲肝暴发上海甲肝暴发 自自 1988 1988 年年 1 1 月月 19 19 日起日起 , ,上海市民中上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸等症状的病例力和黄疸等症状的病例 , , 数日内成倍增长数日内成倍增长 , , 截止到当年的截止到当年的 3 3 月月 18 18 日日 , ,共发生共发生 29230 29230 例。例。 山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 1998 1998 年春节前年春节前 , , 山西文水县一不法分山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒子用甲醇勾兑散装白酒 , , 批发给外地个体户。批发给外地个体户。 从从 1 1 月月 26 26 日开始日开始 , , 先后发现数百名群众先后发现数百名群众饮假酒中毒住院饮假酒中毒住院 , , 其中近其中近 30 30 人死亡。人死亡。 南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件 2002 2002 年年 9 9 月月 14 14 日日 , , 南京汤山发生一起特大南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药 “ “ 毒鼠强毒鼠强 ” ” 投放到投放到 “ “ 正武正武 ” ” 面食店食品原料内面食店食品原料内 , , 造成造成 395 395 人因食用有毒食品而中毒人因食用有毒食品而中毒 , , 死亡死亡 42 42 人。人。 河北白沟苯中毒事件河北白沟苯中毒事件 2002 2002 年初年初 , , 在河北省高碑店市白沟镇在河北省高碑店市白沟镇箱包生箱包生 产加工企业打工的几名外地务工者产加工企业打工的几名外地务工者, , 陆续出现了中毒症状陆续出现了中毒症状 , , 并有并有 6 6 人相继死亡人相继死亡, , 后经卫生部门调查确定为苯中毒事件后经卫生部门调查确定为苯中毒事件 。日本日本 O-157 O-157 事件事件 日本日本 O -157 O -157 事件事件 : : 自自 1996 1996 年年 6 6 月从日本多月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为 “O “O- -157” 157” 大肠杆菌以来大肠杆菌以来 , , 日本全国至当年日本全国至当年 8 8 月患者月患者 已达已达 9000 9000 多人。其中多人。其中 7 7 人死亡人死亡 , , 数百人住院治数百人住院治疗疗 。印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 1984 1984 年年 12 12 月月 3 3 日日 , , 美国的跨国公司联合美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂家农药厂 , , 发生了一起严重的毒气泄漏事故发生了一起严重的毒气泄漏事故, ,给给当地居民带来巨大当地居民带来巨大 的灾难。据报道的灾难。据报道 , , 共有共有36003600多人死于多人死于 这次事故。这次事故。 德法荷比二恶英事件德法荷比二恶英事件 19991999年年，比比利利时时、荷荷兰兰、法法国国、德德国国相相继继发发生生因因二二恶恶英英污污染染导导致致畜畜禽禽类类产产品品及及乳乳制制品品含含高高浓浓度度二二恶恶英英的的事事件件。二二恶恶英英事事件件使使当年比利时损失超过当年比利时损失超过 10 10 亿欧元。亿欧元。 英国疯牛病英国疯牛病 疯疯牛牛病病在在人人类类中中的的表表现现为为新新型型克克雅雅氏氏症症，患患者者脑脑部部会会出出现现海海绵绵状状空空洞洞，导导致致记记忆忆丧丧失失，身身体体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。功能失调，最终神经错乱甚至死亡。 19971997年年，英英国国科科学学家家曾曾经经预预计计，在在最最糟糟糕糕的的情情况况下下，可可能能会会有有10001000万万人人最最终终死死于于新新型型克克雅雅氏氏症。症。20022002年这一预计数字降为年这一预计数字降为5 5万人。万人。 20002000年年7 7月月，在在英英国国有有超超过过34 34 000000个个牧牧场场的的 17 17 万多头牛感染了疯牛病。万多头牛感染了疯牛病。化学品安全管理的基本模式化学品安全管理的基本模式 化学品管理的组织机构化学品管理的组织机构国际国际：IPCS(International Program on Chemical Safety),IPCS(International Program on Chemical Safety), OECD(The Organization for Economic Co-operation and OECD(The Organization for Economic Co-operation and Development), Development), IFCS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety), IFCS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety), IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals) Management of Chemicals)美国美国：FDAFDA食品，药品和化妆品食品，药品和化妆品 EPA EPA农药和环境化学物农药和环境化学物 OSHA OSHA工业化学物工业化学物中国中国：卫生部：卫生部食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂 药品监督管理局药品监督管理局药品药品 农业部农业部农药、兽药农药、兽药 国家环保总局国家环保总局环境化学品环境化学品 公安部公安部爆炸品爆炸品 吸烟吸烟( (每天每天1010支支) 1/400) 1/400全部事故全部事故 1/2000 1/2000开车开车(16000(16000公里公里/ /年年) 1/5000) 1/5000全部交通事故全部交通事故 1/8000 1/8000工业生产劳动工业生产劳动 1/30000 1/30000自然灾害自然灾害 1/50000 1/50000雷击雷击 1/1000000 1/1000000 某些日常活动和自然事件的估计危险度某些日常活动和自然事件的估计危险度 活动内容活动内容 危险度危险度* *危险度以一年内个体发生死亡的概率表示危险度以一年内个体发生死亡的概率表示 危险度评价 -基本概念危险度安全性；安全性与危险度的区别可接受危险度实际安全剂量危险度评价 美国社会条件下死亡率增加美国社会条件下死亡率增加1/101/106 6的活动的活动每日吸烟支每日吸烟支 肺癌肺癌每日饮酒每日饮酒0.5L 0.5L 肝硬变肝硬变每日在煤矿下工作每日在煤矿下工作1h 1h 煤尘肺煤尘肺开车旅行开车旅行240km 240km 车祸车祸飞行飞行9600km 9600km 意外事故意外事故活活 动动 死亡原因死亡原因在纽约市居住在纽约市居住2 2天天 大气污染大气污染 危害认定剂量-反应关系评价接触评定危险度特征分析危险度评价 -基本程序研究研究 危险度评价危险度评价 危险度管理危险度管理有有害害健健康康效效应应和和对对有有关关物物化化学学物物接接触触的的实实验室及现场观察验室及现场观察从从高高剂剂量量到到低低剂剂量量及及从从动动物物到到人人外外推推方方法法的探讨的探讨现场测定现场测定接触估计接触估计人群表征人群表征接接触触评评定定（现现在在实实际际的的或或预预期期的的接接触触情况怎样？）情况怎样？）剂剂量量反反应应关关系系评评定定（剂剂量量和和人人群群有有害害效效应应发发生生的的关关系系是什么？）是什么？）危危害害鉴鉴定定（是是否否引引起有害效应？）起有害效应？）危危险险度度表表征征（在在特特定定人人群群中中有有害害效效应应估估计计的的发发生生率率是是多少？）多少？）管管理理机机构构决决定定及及行行动动综综合合评评价价公公共共健健康康、经经济济、社社会会、政政治治等等因因素素选选定定管管理理措措施施可可供供选选择择的的管管理理措措施的提出施的提出安全性评价安全性评价 现有的较具代表性的安全性评价程序现有的较具代表性的安全性评价程序食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序农药毒性试验方法暂行规定农药毒性试验方法暂行规定化妆品安全性毒理学评价程序和方法化妆品安全性毒理学评价程序和方法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法化学危险品安全管理条例化学危险品安全管理条例毒理学安全性评价程序毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目 第一阶段第一阶段-急性毒性试验和局部毒性试验急性毒性试验和局部毒性试验 第二阶段第二阶段-蓄积试验和致突变试验蓄积试验和致突变试验 第三阶段第三阶段-亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验和代谢试验 第四阶段第四阶段-慢性毒性试验和致癌试验慢性毒性试验和致癌试验人群暴露资料第三节 安全性评价一 安全性和安全性评价 安全性概念：安全性（safety) 是指在安全限值规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 安全性评价概念：安全性评价(safety evaluation)是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。 在实际工作中，由于安全性难以确切定量，因此，近年来危险度评定的道理迅速发展。二 毒理学安全性评价的基本内容由于人类在生活环境或者生产过程所暴露的化学物的使用方式、暴露途径以及程度的不同，因此，对这些暴露化学物的安全性评价的程序和内容也有所侧重。各国政府政府部门通常根据化学物的种类和用途发布有关化学物毒理学安全性评价的规范、标准或者指导原则。 各国所发布的有关规范或者指导原则作为外源化学物安全性管理的技术支持，一般是原则性的，具有法律效应，但是在实际工作中，在一定的允许范围内，研究者或者生产商可以有一定的灵活性，但这要有一定尺度。 通常，毒理学安全性评价遵循分阶段试验的原则，主要是由于每个毒理学试验之间是相互关联的，所做的某些试验是其他试验的基础。比如，急性毒性试验通常是大多数毒理学试验的基础，LD50 或近似LD50往往是致畸试验、亚慢性毒性试验和某些致突变试验剂量设计的参考依据；慢性毒性实验各组剂量和某些观察指标的选择要参考亚慢性毒性试验的结果。 另一方面，为了进一步减少资源的消耗，对那些试验周期短、费用低、预测价值高的试验应当予以优先安排。这样可以根据前一阶段的试验结果，判断是否需要进行下一阶段的试验。比如某些受试物，再进行了部分毒理学试验后，发现毒作用很强，即可将其放弃，而不必再作以后阶段的试验。这样，我们可以缩短试验周期，节约经费，取得可靠的实验结果。 目前，各国规定的化学物毒理学安全性评价程序的基本内容基本相近，并且成立了一些国际协调机构，用来推动毒理学安全性评价程序的国际接轨。(一）毒理学试验前的准备工作 通常我们在进行化学物毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，主要包括化学物的化学成份、理化特性以及生产工艺方面的资料，这是我们进行毒理学试验设计的基础。同时要求收拾样品必须是配方组成以及工艺流程固定、成份稳定、纯度一致的定性产品（按国际标准生产的产品;工业品；市售商品等）。待测样品应当一次提供足够的用于试验的数量。（二）不同阶段的毒理学试验项目 在我国现有的现有的毒理学品价程序中，目前除了化妆品安全性品价程序和方法中毒理学试验为5个阶段外，一般将毒理学安全性评价试验分为4个阶段试验。1、第一阶段试验 包括急性毒性试验和局部毒性试验。这一阶段的试验主要是测定LD50或者LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量提供参数，同时根据受试化学物毒性作用的性质、特点来推测靶器官。 这一阶段试验通常要求使用两种动物，而且要求染毒途径应当为受试物与人体的可能接触途径。 受试物 如果是农药、化妆品等一些可能与皮肤或者眼部接触的化学物，我们还要求进行皮肤、粘膜、刺激试验、眼刺激试验、皮肤致敏试验以及皮肤光毒和光变态反应（致敏反应）试验等局部毒性试验。 2、第二阶段试验 试验内容包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验和发育毒性试验这一阶段试验的主要目的是了解受试物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害，同时研究受试物是否具有遗传毒性与发育毒性。 以前曾列入规范的蓄积试验（第四版），由于它是以死亡为指标存在一定的局限性，目前在这一阶段已经很少使用了。 这一阶段试验受试物剂量范围发现试验14天和28天重复剂量毒性试验可能得到更多的毒性效应信息。 这一阶段的遗传毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变试验和染色体畸变试验、微核试验以及骨髓细胞染色体畸变分析等。 通常需要几个试验组联合使用，以观察不同的遗传学终点，提高预测遗传危害和致癌危害的可能性。 这一阶段的发育毒性试验主要是传统的致畸试验 某些受试物在结束第一、第二阶段的试验以后，通常可以根据实验结果和受试物用途以及人群可能的暴露水平，来决定是否要进行下一阶段的试验。比如，食品安全性毒理学评价程序中就明确规定，当受试物为已知的化学物，WHO已经公布每人每日容许摄入量（ADI），而且申请单位有资料证明我国产品的质量规格与国外同一产品 一致时，在进行了一、二阶段的毒性试验如果试验结果与规外产品一致，就完全可以不作进一步的毒性试验（即第3、第4阶段的试验）。 另外，我们国家在化学品毒性鉴定管理规范中也明确规定，凡是引进的国外生产技术生产的国外已经登记生产和应用的工业化学品，可以先进行第一、第二阶段的相关试验项目，如果实验结果与国外同类产品一致时，可以不再进行第3、4阶段的试验。3、第三阶段试验 这一阶段包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。 亚慢性毒性试验的目的是为了确定较长时间内重复暴露受试物引起的毒效应强度的性质、靶器官以及损伤的可逆性，得到亚慢性暴露的观察到有害作用的最低水平（LOAEL）和未观察到有害作用水平（NOAEL），寻找靶器官和剂量反应关系来预测受试物对人体健康的危害性，同时可以为接下来的慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计、指标筛选提供参考依据。 这一阶段的生殖毒性试验（繁殖毒性试验）主要是用于观察受试物对生殖过程的影响。 这一阶段的毒动学试验目的是受试物或它的代谢产物在血液、其它体液以及器官组织中受试物的代谢产物、相关的代谢酶以及对外源化学物代谢酶的影响。4、第四阶段试验 这一阶段主要是进行受试物的慢性毒性试验和致癌试验。 慢性毒性试验的目的是用来检测受试物与机体长期暴露所引起的一般毒性作用，确定靶器官，同时可以获得化学物暴露的观察到有害作用的最低水平（LOAEL）和未观察到有害作用水平（NOAEL）。 致癌试验是用来检测受试物的致癌作用。 第四阶段的两个试验都是周期长、消耗的人力、物力、财力比较多，通常结合进行。（三）人群暴露资料 由于试验动物与人类、实验条件与人群的实际情况存在诸多差异，通常我们将毒理学试验结果 外推到人具有不确定性，那么人体暴露试验就可以直接反映受试物对人体或者人群造成能的损害作用，而且具有决定性意义。因此，在可能的情况下，应当努力搜集人群暴露资料，实际内容包括对职业暴露人群的监测、对环境污染区居民的调查、对新药的临床试验、对药物毒性的临床观察以及对职业环境等的化学物中毒事故的原因追查等等。三 安全性评价须注意的问题 1、毒理学安全性评价是管理毒理学的一部分。通常在对受试物进行毒理学安全性评价时一定要遵循有关机构的规范或指南。目前各国和各种法规机构的规范或者指南正逐步协调和完善。 2、安全性评价应该进行质量控制（保证），全面贯彻执行GLP，这是实现国内外实验室之间数据通用的基础。 3、在试验设计和具体实施时，注意贯彻3R原则，即替代、减少、和优化。 4、毒理学安全性评价试验主要是对受试物的毒性效应的筛选实验，如果必要，可进行靶器官毒理学研究来进一步研究毒作用模式和机制研究。5、通常，毒理学安全性评价的结果可以得到受试物毒作用的观察到有害作用的最低水平（LOAEL）和未观察到有害作用水平（NOAEL），而且以未观察到有害作用水平（NOAEL）作为阈值的近似值，并且以此为基础可以得出安全限值（卫生标准）。 安全限值=未观察到有害作用水平/ 安全系数。 试中的安全系数一般采用100，通常认为安全系数100是为物种间差异10和个体间差异10等两个安全系数的乘积（P233 图112）100倍不确定系数（安全系数）的构成。 第四节 危险性分析一 危险性分析几个基本概念 1、 危害： 危害(hazard) 是指当机体、系统或者（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。 2、危险度：危险度(risk) （危险、危险性、风险度）它是指在具体的（特定）的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或者（亚）人群产生有害作用的概率。这种有害作用可以是机体的损伤、发生疾病、甚至死亡的预期概率。 通常，危险度又可以分为绝对危险度和相对危险度。 关于化学物引起中毒（毒性效应）危险度的大小通常与化学物毒性的大小并不是同一个概念，要注意两者的区别。 比如，一些毒性比较大的（高毒、剧毒）化学物氢化物（钾盐、钠盐）极少量就可致死，但实际上人们接触它的机会很少，因此罕见有中毒者（除外意外事故）；相反，乙醇的毒性相对较小，却有不少中毒病例，特别是由于不良生活习惯造成的慢性中毒。 一般来讲，一种化学毒物引起中毒危险度的大小不仅取决于它本身的化学结构合理化性质，更重要的是还取决于机体与它接触的可能性、接触剂量以及吸收速率等方面的因素有关。3、危险性分析 危险性分析( risk analysis) 它是指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。 危险性分析由三部分构成：P233图113 ：危险度评定危险性管理危险性交流。4、危险度评定 危险度评定(risk assessment) 是指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险过程，包括评定伴随的不确定性。 通常危险度评定 有4个步骤组成： 危害识别； 危害表征；暴露评定；危险性表征。 毒理学安全性评价和健康危险度评定是管理毒理学的基础。而健康危险度评定是在毒理学安全性评价的基础上发展起来的，两者有联系，也有区别。 安全性评价和危害识别所用的毒理学实验方法基本相同。 术语“安全性评价”表示为建立安全的决策程序，然而“危险度评定”表示估计危险的决策程序，危险度评定是较大的决策程序的一部分。 安全性评价常常用于： 1、暴露可能受控制时，例如由于食物添加剂、食物中农药的残留和兽药 的残留物。 2、 一些新化学物或者新产品的许可和管理。 危险度评定通常用于对特定的化学物或制剂进行公共卫生决策的整个程序。几个基本概念 1.危害识别。2.危害表征。3.暴露评定。4.危险度表征。5.危险性管理。6.危险性交流。 The end. 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