时辰药理学及临床合理用药时辰药理学及临床合理用药9/24/20241时辰药理学及临床合理用药吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续1517h，而19：00时给药则只能维持68h。给药时间与疗效有密切关系。2时辰药理学及临床合理用药度冷丁早晨6：00时肌注，比晚上18：00时23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍。6：00时肌注药物的半衰期为6.46h1.97h、总清除率为605236ml/min。18:00时23:00时肌注药物的半衰期为3.46h0.8h、总清除率为1029226ml/min。药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。3时辰药理学及临床合理用药青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00时11：00时最低，23：00时最高。糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。心脏病人对强心苷的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。 4时辰药理学及临床合理用药时辰药理学时辰辰药理学理学（chronopharmacology，时间药理学）理学）：是研究：是研究药物与生物的内源性周期物与生物的内源性周期节律律变化关系的化关系的科学。科学。研究内容研究内容时辰辰药动学：学：研究机体的生物研究机体的生物节律律对药物作用或物作用或药物体内物体内过程的影响程的影响时辰辰药效学：效学：研究研究药物在机体生物物在机体生物节律的影响下律的影响下对机体作用机体作用5时辰药理学及临床合理用药口服药物 药物临床效果：6时辰药理学及临床合理用药有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程(药剂学相)。成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程(药动学相)。到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程(药效学相)。药理作用出现后，与其他各习素相互影响，产生临床效果的过程(药物治疗学相)。7时辰药理学及临床合理用药机体节律性对药代动力学的影响8时辰药理学及临床合理用药机体节律性对药物吸收的影响 一些一些药物的吸收、生物利用度随着物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而的不同而发生相生相应的的变化。化。 茶碱茶碱阿米替林阿米替林9时辰药理学及临床合理用药机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响 血血浆中蛋白具有昼夜中蛋白具有昼夜节律性，因而律性，因而对于血于血浆蛋白蛋白结合率高的合率高的药物，物，药物物动态、药效效也有可能也有可能产生昼夜生昼夜节律性。律性。地西泮地西泮口服给药口服给药静脉注射给药静脉注射给药10时辰药理学及临床合理用药时辰药理学及临床合理用药时辰药理学及临床合理用药机体节律性对药物代谢的影响 动物物实验已已报告告药物代物代谢酶酶有昼夜有昼夜节律性。律性。环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段最长，酶活性最高时间段最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。12时辰药理学及临床合理用药机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的pH有昼夜节律性。水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。13时辰药理学及临床合理用药机体节律性对反复给药时药物动态的影响 一次给药时机体节律性对药物动态产生的影响在反复给药、血药浓度已达坪时同样表现出来。例：丙戊酸钠 14时辰药理学及临床合理用药机体节律性对药效学的影响机体机体节律性不只律性不只对药动学方面有影响，学方面有影响，对药物的效果、毒性也有影响物的效果、毒性也有影响HMG-CoA还原酶抑制剂茶碱 15时辰药理学及临床合理用药时辰药理学的临床应用时间治疗时间治疗( (chronotherapychronotherapy):):是指在实际药物治疗是指在实际药物治疗中应用时辰药理学的知识来提高疗效，减少不良中应用时辰药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法。这个研究领域叫反应的治疗方法。这个研究领域叫时间治疗学时间治疗学（chronotherapeuticschronotherapeutics）。）。近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。16时辰药理学及临床合理用药糖皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时在血浆中皮质激素的自然峰值时( (早晨早晨7 78 8时时) )一次给药对一次给药对下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为3 34 4次的给药方法轻得多。次的给药方法轻得多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d2d，至第三个周期方能恢复正常节律。，至第三个周期方能恢复正常节律。 时辰药理学及临床合理用药 糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。 胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人来说，上午胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人来说，上午1010时降血糖作用较下午强。时降血糖作用较下午强。 尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值( (早晨糖耐早晨糖耐量试验最差量试验最差) )，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。胰岛素时辰药理学及临床合理用药人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2一3时最低。一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，2-3h达峰。高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。心血管药物 19时辰药理学及临床合理用药心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。20时辰药理学及临床合理用药抗哮喘药物2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。 茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。 21时辰药理学及临床合理用药正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。抗肿瘤药物22时辰药理学及临床合理用药不同的抗肿瘤药物具有不同的时间药理学特点。不同的抗肿瘤药物具有不同的时间药理学特点。不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。比其他时刻更多。正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。异性。掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案。最优化的治疗方案。23时辰药理学及临床合理用药总 结 生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗效却降低毒性)有重大意义。应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。 24时辰药理学及临床合理用药