妊娠期妇女的用药安全(nqun)探讨重医附属(fsh)大学城医院药学部第一页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期用药(yn yo)安全的重要性1妊娠期药代动力学特点(tdin)23妊娠期药物危害(wihi)分级系统4妊娠期药物影响因素5妊娠期药物的应用第二页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University一、妊娠期用药(yn yo)安全的重要性第三页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期妇女(fn)用药的普遍性美国一项调查(dio ch)显示，65.2%妊娠特有疾病妊娠特有疾病和72.1%妊娠合并症妊娠合并症的妇女使用过药物 8% 的妊娠期妇女因癫痫、哮喘等慢性疾病慢性疾病需要长期药物治疗，因无安全的替代药物，或者不能突然撤药以免造成更严重的后果等原因 ，妊娠期妇女仍需使用可能有致畸性的药物调查研究显示，79% 的妊娠期妇女使用过对胎儿影响不明的药物第四页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University触目惊心(chmjngxn)的药害事件50年代 孕激素孕激素（黄体酮）治疗习惯性流产，女婴外生殖器男性化60年代 沙利度胺事件沙利度胺事件 2020世纪最大的药物灾难！世纪最大的药物灾难！70年代 孕期(ynq)服用己烯雌酚己烯雌酚治疗先兆流产，女孩青春期患上了阴道癌上世纪全世界共发生17起重大药害事件，其中3起是关于孕妇(ynf)用药！第五页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University怎么(znme)用？药物使用决策需要考虑临床上和个人因素，潜在益处、耐受性、母亲疾病以及可行治疗方案对胎儿(tir)的影响，需评估风险和益处！用不用(byng)？用什么？第六页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University二、妊娠期药代动力学特点(tdin)第七页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University可能影响(yngxing)药动学的妊娠母体主要生理改变第八页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University吸收(xshu)Absorption分布(fnb)Distribution代谢(dixi)Metabolism排泄Elimination 妊娠期妇女由于生理机能的一系列改变，药物代谢动力学随之发生改变。第九页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期妇女(fn)药动学变化经口给药的吸收(xshu)吸入给药的吸收药物(yow)吸收胃排空时间肠蠕动依赖胃排空速率和肠蠕动速率的药物胃酸分泌胃内PH 弱酸性药物弱碱性药物潮气量吸入给药的吸收应适当调整用药剂量第十页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University血容量药物与血浆(xujing)蛋白的结合药物(yow)分布妊娠期妇女(fn)药动学变化血容量红细胞增加相对较少血液被稀释水溶性药物分布容积增加，在靶器官可能达不到有效血药浓度，给药的初始剂量应随分布容积增加和增大。血容量血浆蛋白被稀释，造成生理性血浆蛋白浓度下降5-10g/L，使药物分布容积增大激素竞争血浆蛋白结合位点，使血浆蛋白结合率高的药物游离药物量明显增加，如地西泮、普萘洛尔等由于药物的分布容积增加且游离药物易清除，游离药物的浓度通常保持不变。第十一页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期妇女(fn)药动学变化某些高水平激素(js)影响肝药酶活性，药物代谢加快或减慢胆汁淤积药物(yow)代谢苯妥英钠的羟化过程加快，茶碱代谢受抑制高雌激素水平使胆汁淤积，药物排出减慢，从而肝清除速度减慢，因此需要格外谨慎具有肝毒性的药物使用。第十二页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University心排血量和肾血流量增加胆囊(dnnng)排空时间延长药物(yow)排泄妊娠期妇女(fn)药动学变化心排血量增加30-50%，肾血流量增加25-50%，肾小球滤过率增加50%，经肾小球滤过而排泄的药物，如青霉素类、硫酸镁排泄速度显著加快妊娠高血压综合征患者的肾功能受到损害，药物排泄减慢、减少，易造成药物在体内的蓄积胆囊排空时间延长，经胆汁分泌、从粪便排泄的药物，如利福平，排泄速度减慢第十三页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University三、妊娠期药物(yow)影响因素第十四页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期药物(yow)对胎儿的影响“全”或“无”的影响，即流产或无影响高敏感期：易受影响；可能发生严重畸形低敏感期：未完全分化器官;功能不良受精后2周内受精后38周受精后9周后第十五页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University 胎儿与母体的血液循环是完全分开的，所有物质的交换皆经由绒毛(rngmo)的渗透作用完成，这种独立的血液循环可进行物质交换，称为胎盘屏障。药物通过胎盘(tipn)的影响因素药物的脂溶性高脂溶性药物易通过，低脂溶性药物不易(by)通过药物的分子量分子量小于500的药物容易通过药物的解离程度离子化程度低的经胎盘渗透较快与蛋白的结合力血浆蛋白结合率高的药物不容易通过胎盘血流量胎盘组织或血流量的改变对药物转运有影响第十六页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University四、妊娠期药物危害(wihi)分级系统第十七页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期用药(ynyo)分级制度的建立为了保障妊娠期安全用药，许多国家(guji)实行了妊娠期用药分级制度。1978年，瑞典最先实行(shxng)了妊娠期用药分级制度1979年，美国于引入了该制度澳大利亚参考瑞典和美国，于1989年建立了这种制度欧洲许多国家，如荷兰、瑞士、德国、丹麦等也先后引入了妊娠期用药分级制度第十八页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical UniversityABCDX动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否(sh fu)有害尚无研究报道 对动物(dngw)胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要(xyo)超过危害时可考虑应用证实对胎儿有危害，孕妇应该禁止使用证实对胎儿无不良反应的药物 FDA妊娠用药分级第十九页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical UniversityFDA妊娠用药(ynyo)分级的局限性FDA妊娠用药分级，主要根据在美国批准新药时提供的信息，偶尔(ur)更新小部分内容，大部分内容基本不变随着经验增加，许多X类别药物在妊娠期并非绝对禁忌，而多种C类或D类有明确的人类致畸作用或经常有严重的胎儿不良反应系统过于简化，对药物的风险评定过于简单，无法有效且完整涵括妊娠、生产、授乳各时期的药物风险变化系统未指出药物对于女性与男性生殖系统潜在的风险第二十页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University怀孕与哺乳期标示(biosh)规则(Pregnancy and Lactation Labeling Rule, PLLR)PLLR系统于2015年6月30日正式生效，旧系统彻底(chd)废除自2001 年6 月30 日后上市的药物，将逐步更改为此标示方法，但非处方药不在此规范内新式的PLLR 标示法包括三个小节：妊娠期、哺乳期、对女性和男性生殖系统影响。每个小节都会有风险概要、支持性数据的讨论，与协助医护人员开立处方与咨询决策的相关信息，如果缺乏可指引决策的数据，则须加以说明第二十一页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical UniversityPLLR-妊娠期以文字资料取代简化的字母分级，能提供详细的资料让医护人员开立(kil)处方，并提供决策的资讯，让整个怀孕期间用药更为安全。第二十二页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University五、妊娠期药物(yow)的应用第二十三页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University提倡单剂，减少联合(linh)用药提倡使用老药，避免(bmin)使用新药提倡使用(shyng)小剂量，避免使用(shyng)大剂量参考妊娠分级、PLLR选择更加安全的药物应用明确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠妊娠期用药基本原则第二十四页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期抗感染药物(yow)的应用最常用且相对安全(nqun)的抗菌药物青霉素类 从肾排泄，血胎盘屏障穿透力不高；考虑蛋白结合力。青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、氯唑西林 头孢菌素类 最适合(shh)孕妇使用的抗菌药物，过敏反应率低，尚无致畸报道。头孢唑林、头孢呋辛钠、头孢哌酮钠、头孢曲松大环内酯类 抗菌谱似青霉素类，适用于青霉素类过敏患者。红霉素、阿奇霉素第二十五页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期抗感染药物(yow)的应用可按需选用(xunyng)的抗菌药物林可霉素类 抗菌谱似红霉素，属抑菌剂，对胎儿(ti r)毒性小，无致畸影响。 林可霉素、克林霉素多粘菌素类 可缓慢通过胎盘；有肾毒性，只在铜绿假单胞菌感染时考虑。多粘菌素E、多粘菌素B抗真菌药 局部用药制霉菌素、克霉唑第二十六页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期抗感染药物(yow)的应用妊娠期慎用禁用(jnyn)的抗菌药物氨基糖苷类 具有较大耳毒性及肾毒性，易透过胎盘屏障，妊娠期忌用。氯霉素 可抑制骨髓造血功能，易透过胎盘屏障在胎儿体内蓄积中毒。四环素类 易进入胎儿血循环，有潜在致畸作用磺胺类 易透过胎盘屏障，易引起新生儿黄疸；孕妇禁用(jn yn)。氟喹诺酮类 可抑制软骨生长，整个孕期应用都有危险，应避免使用。甲硝唑 对细菌有致突变作用，故对人类可能有危险，妊娠早期禁用。第二十七页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期抗感染药物应用(yngyng)原则青霉素、红霉素总体安全性好氨基糖苷类应避免使用，如病情需要，需在血药浓度监测条件下应用氟喹诺酮类、磺胺类、四环素、氯霉素、甲硝唑禁用没有绝对(judu)安全的抗菌药物，应尽量避免用药，尽量选择安全范围大的药物第二十八页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠期特有(tyu)肝病的药物治疗2016年美国胃肠病学院临床指南：肝脏疾病(jbng)与妊娠第二十九页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠剧吐患者除静脉补液、补充多种维生素、纠正脱水(tushu)及电解质紊乱外，应合理使用止吐药物。药物药物疗效评价疗效评价安全性评价安全性评价维生素维生素B6是机体重要辅酶，VB6缺乏可造成糖原和脂肪代谢异常，以及神经系统功能异常，引起呕吐、抽搐等症状。整个孕期可安全使用。抗组胺药多西他敏有效减少恶心呕吐症状，有镇静、锥体外系体征的副作用。整个孕期可安全使用，但我国目前尚无此药。苯海拉明孕妇使用安全，可能轻微增加腭裂风险，在早产分娩前2周使用可能对早产儿有毒性作用。异丙嗪对胚胎有轻微的影响，但证据不充分。妊娠(rnshn)剧吐的药物治疗第三十页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University药物药物疗效评价疗效评价安全性评价安全性评价促胃肠动力药甲氧氯普胺有效减少恶心呕吐症状。整个孕期均可使用，没有证据显示对胚胎、胎儿、新生儿有不良影响。连续用药超过12周可能增加迟发性运动功能障碍风险5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼静脉滴注昂丹司琼与甲氧氯普胺的止吐效果近似，但后者的副反应如嗜睡、 口干、尿酮症发生率低于甲氧氯普胺，但安全性不及甲氧氯普胺。未增加自然流产、胎死宫内、新生儿出生缺陷、早产、新生儿低出生体质量及小于胎龄儿的发生风险，但也有报道与胎儿唇裂有关。胎儿安全性证据有限，对孕妇有潜在的严重心律失常风险。糖皮质激素甲泼尼龙常规止吐无效时方可考虑使用，可缓解妊娠剧吐的症状，应避免孕10周前运用。胎儿唇裂风险。妊娠剧吐的治疗始于预防，研究发现，受孕时服用(fyn)复合维生素可能减少因呕吐需要的医疗处理，因此，推荐孕妇前3个月服用复合维生素方案，可能降低妊娠剧吐的发生率及其严重程度。妊娠(rnshn)剧吐的药物治疗第三十一页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University妊娠肝内胆汁(dnzh)淤积症IHCP的一线治疗药物是熊去氧胆酸(UDCA)，剂量为10-15mg/kg母体质量。孕妇和胎儿对UDCA的耐受性良好。FDA妊娠分级为B级。UDCA可增加胆盐排出泵的表达，增加胎盘胆汁转运蛋白，可矫正胎儿血清胆汁酸的模式，且在羊水和脐带血中的蓄积很少。UDCA在控制瘙痒方面较考来烯胺或地塞米松更为(nwi)有效。由于IHCP时胎儿早产率较高，如有必要也可应用地塞米松，以促进胎儿在分娩前的肺脏成熟。脂肪吸收不良可导致脂溶性维生素缺乏，需要给予补充。第三十二页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University先兆(xinzho)子痫和子娴的药物治疗子痫(zxin)前期的治疗基本原则是休息、镇静、解痉，有指征地降压、利尿，密切监测母胎情况，适时终止妊娠。药物药物疗效评价疗效评价安全性评价安全性评价抗惊厥药硫酸镁硫酸镁是子娴治疗的一线用药，硫酸镁输注可使子娴的风险减半，且在预防惊厥发作的复发方面，效果优于苯妥英钠和地西泮。FDA妊娠分级A级。应随时准备葡萄糖酸钙，用于抵抗可能发生的严重镁中毒体征和症状。降压药硝苯地平口服或舌下给药时，硝苯地平 （8-10mg）比静脉注射肼屈嗪 （5-10）mg或静注拉贝罗尔（20mg）的作用时间更长，更有效FDA妊娠分级C级。严重先兆子痫的妇女服用硝苯地平控制血压是安全、有效的。抗焦虑、惊厥药地西泮以往地西泮用于预防和治疗子娴抽搐的，但证明效果低于硫酸镁FDA妊娠分级D级。该药经过评估后，在确认受益大于风险的前提下，可在妊娠期使用。第三十三页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical UniversityHELLP综合征的药物(yow)治疗密西西比大学发明(fmng)的“密西西比治疗方案”常被用作HELLP综合征孕妇的标准处理方案。糖皮质激素硫酸镁收缩压控制(kngzh)新的循证医学回顾研究发现，虽然地塞米松能显著改善血小板计数，但孕妇HELLP综合征的发病率和病死率或围产期婴儿的死亡风险无明显改善。建议在侵入性操作时补充血小板至40000/L。第三十四页，共三十六页。University-Town Hospital of Chongqing Medical University第三十五页，共三十六页。内容(nirng)总结妊娠期妇女的用药安全探讨。美国一项调查显示，65.2%妊娠特有疾病和72.1%妊娠合并症的妇女使用过药物。调查研究显示，79%的妊娠期妇女使用过对胎儿影响不明的药物。妊娠期妇女由于生理机能的一系列改变，药物代谢动力学随之发生改变。动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否(shfu)有害尚无研究报道。PLLR系统于2015年6月30日正式生效，旧系统彻底废除。多粘菌素E、多粘菌素B第三十六页，共三十六页。妊娠期合理用药-怀孕与哺乳期标示规则-用药安全探讨.