老年药理学总论老年药理学总论重庆医科大学附属第一医院临床药理重庆医科大学附属第一医院临床药理周远大周远大一、概述一、概述1 1、老年人的定义：因衰老而引起体力和精力明显减退。、老年人的定义：因衰老而引起体力和精力明显减退。6060岁后出现明显减退。岁后出现明显减退。WHOWHO将欧美年龄定为将欧美年龄定为6565岁，亚太为岁，亚太为6060岁。岁。6060岁人数达岁人数达10%10%或或6060岁岁7%7%为老龄地区或国家。为老龄地区或国家。9090岁岁100100岁为长寿老人。岁为长寿老人。100100岁以上称百岁老人。岁以上称百岁老人。2 2、现状：我国老人迅速增长，老年人的医疗保健成为极、现状：我国老人迅速增长，老年人的医疗保健成为极重要的问题之一。重要的问题之一。老年人患病药物治疗已成为关注的课题。老年人患病药物治疗已成为关注的课题。老年人生理生化功能变化，对药物使用的反应也老年人生理生化功能变化，对药物使用的反应也 发生差异。发生差异。长期用药，依从性差，多种药物使用，不良反应发长期用药，依从性差，多种药物使用，不良反应发生率增大。生率增大。3 3、临床药理学的概念、临床药理学的概念 临床药理学：药物临床药理学：药物 人体（正常人体或人体（正常人体或 病人机体）病人机体） 临床药学：药物及其制剂临床药学：药物及其制剂 病人机体病人机体 药理学：药物药理学：药物 机体（凡药物作用对象）毒物机体（凡药物作用对象）毒物 4 4、临床药理与老年药理的关系、临床药理与老年药理的关系二、老年人生理生化功能变化：二、老年人生理生化功能变化： 老年人用药应有足够的重视老年人用药应有足够的重视1 1、神经系统的变化、神经系统的变化脑重量随年龄增加而减轻，女较男明显，主要是神经脑重量随年龄增加而减轻，女较男明显，主要是神经元丧失。元丧失。胆碱能、多巴胺能纤维退化胆碱能、多巴胺能纤维退化胆碱酯酶活性下降，胆碱受体数目减少胆碱酯酶活性下降，胆碱受体数目减少AchAch、DADA、NorNor、5-HT5-HT、GABAGABA水平下降，但一般不影响水平下降，但一般不影响脑功能脑功能脑动脉功能下降，易发生供血不足，致敏捷性差，脑动脉功能下降，易发生供血不足，致敏捷性差，适应能力低适应能力低血脑屏障功能降低血脑屏障功能降低自主神经传递速度减慢，触、温感觉阈值明显升高。自主神经传递速度减慢，触、温感觉阈值明显升高。2 2、内分秘系统的变化、内分秘系统的变化随年龄增加，内分秘器官和轴发生病理性减退或生随年龄增加，内分秘器官和轴发生病理性减退或生理性下调，激素的合成、转运、代谢及组织对其敏理性下调，激素的合成、转运、代谢及组织对其敏感性减弱变化。感性减弱变化。其中，雌激素、其中，雌激素、GSHGSH等下降等下降糖皮质激素降为年青人的糖皮质激素降为年青人的3 35 5分之一。分之一。3 3、免疫系统的变化、免疫系统的变化老年人细胞免疫功能降低老年人细胞免疫功能降低4 4、心血管系统变化、心血管系统变化心脏重量增加，脂肪、结缔组织增加，胶原样、淀粉心脏重量增加，脂肪、结缔组织增加，胶原样、淀粉样增多，心膜增厚、硬化，心功能下降，各组织供血样增多，心膜增厚、硬化，心功能下降，各组织供血降低，动静脉弹性降低，反射性调节功能下降，易致降低，动静脉弹性降低，反射性调节功能下降，易致低血压。低血压。5 5、呼吸系统变化、呼吸系统变化肺重量和容量减少，肺泡数减少，肺组织弹性下降，肺重量和容量减少，肺泡数减少，肺组织弹性下降，脊柱萎缩或驼背，对脊柱萎缩或驼背，对CO2CO2敏感性下降，肺活量下降，敏感性下降，肺活量下降，咳嗽效力下降，痰不易咳出。咳嗽效力下降，痰不易咳出。6 6、消化系统的变化、消化系统的变化牙釉质磨损，牙龈萎缩，味觉减退牙釉质磨损，牙龈萎缩，味觉减退唾液腺萎缩，分泌减少，唾液中淀粉酶低，咀嚼功唾液腺萎缩，分泌减少，唾液中淀粉酶低，咀嚼功能下降。能下降。食管粘膜上皮萎缩，平滑肌输送功能减弱，排空延食管粘膜上皮萎缩，平滑肌输送功能减弱，排空延迟，吞咽困难迟，吞咽困难胃粘膜变薄萎缩，胃腺多种功能减退，胃酸、胃蛋白酶胃粘膜变薄萎缩，胃腺多种功能减退，胃酸、胃蛋白酶分泌减少分泌减少吸收功能减退，肠收缩能力下降，易便秘吸收功能减退，肠收缩能力下降，易便秘约约60%60%老人胰腺纤维化、腺泡萎缩，酶分泌量呈线性下老人胰腺纤维化、腺泡萎缩，酶分泌量呈线性下降，尤其是脂肪酶。降，尤其是脂肪酶。肝重降低，血流量减少肝重降低，血流量减少404045%45%，肝解毒和蛋白合成能，肝解毒和蛋白合成能力下降，胆汁量减少，易发生胆结石。力下降，胆汁量减少，易发生胆结石。7 7、泌尿系统的变化、泌尿系统的变化肾皮质萎缩，肾重量减轻，肾血流量减少，肾功能肾皮质萎缩，肾重量减轻，肾血流量减少，肾功能下降，肌酐清除下降，膀胱肌肉萎缩，纤维组织增下降，肌酐清除下降，膀胱肌肉萎缩，纤维组织增生，容量变小，括约肌萎缩而功能减退，故出现尿生，容量变小，括约肌萎缩而功能减退，故出现尿频、尿急、尿失禁。男性老人常伴前列腺增生，致频、尿急、尿失禁。男性老人常伴前列腺增生，致尿潴留，尿失禁。尿潴留，尿失禁。 三、老年人药动学和药效学特点三、老年人药动学和药效学特点1.1.药物吸收（老年人烦闷和抑郁常致胃肠功能紊乱影药物吸收（老年人烦闷和抑郁常致胃肠功能紊乱影响药物吸收）响药物吸收）胃内胃内pHpH的影响的影响 老人胃粘膜萎缩，主、壁细胞减少，老人胃粘膜萎缩，主、壁细胞减少，胃酸分泌减少胃酸分泌减少252535%35%。女性较男性显著。胃内。女性较男性显著。胃内pHpH升升高，即服酸性药物水杨酸类脂溶性亦降低，解离增高，即服酸性药物水杨酸类脂溶性亦降低，解离增多，不过吸收与青年人相近，因主要靠小肠近端被多，不过吸收与青年人相近，因主要靠小肠近端被动扩散。另胃内动扩散。另胃内pHpH升高而胃内排空减慢，胃肠蠕动升高而胃内排空减慢，胃肠蠕动减少，接触时间延长，吸收不减。但主动吸收的铁、减少，接触时间延长，吸收不减。但主动吸收的铁、钙、钙、VB1VB1、6 6、1212；VCVC、氨基酸、等减少。、氨基酸、等减少。胃畅活动度的影响胃畅活动度的影响 因胃肠活动度降低而药物吸收因胃肠活动度降低而药物吸收增加（接触久），但可因吸收面变小或伴腹泻或服增加（接触久），但可因吸收面变小或伴腹泻或服通便剂而减少药物吸收。通便剂而减少药物吸收。胃肠与肝血流的影响胃肠与肝血流的影响 由于年老而心输出量降低，由于年老而心输出量降低，胃、肝血流减少，可使药物吸收速率和程度（生物胃、肝血流减少，可使药物吸收速率和程度（生物利用度）降低，首过效应亦降低，肠外给药亦同。利用度）降低，首过效应亦降低，肠外给药亦同。2.2.药物分布（因器官血流、体液药物分布（因器官血流、体液pHpH、血浆蛋白等影响分布）、血浆蛋白等影响分布）机体组成成份的影响机体组成成份的影响 机体水份降低，脂肪组织增多，机体水份降低，脂肪组织增多，水溶性药物高度集中在中央室水溶性药物高度集中在中央室VdVd变小，如乙醇、吗啡等；变小，如乙醇、吗啡等；而脂溶性药物而脂溶性药物VdVd增大，蓄积。增大，蓄积。t1/2t1/2延长，药理效应延长，延长，药理效应延长，不良反应增加，如地西泮类，氯丙嗪等。不良反应增加，如地西泮类，氯丙嗪等。血浆蛋白结合率改变的影响血浆蛋白结合率改变的影响 总体老年人血浆蛋白总体老年人血浆蛋白含量降低，蛋白结合率较高的药物游离量增大，含量降低，蛋白结合率较高的药物游离量增大，VdVd增大，药理效应增大，如华法林、洋地黄、地西泮增大，药理效应增大，如华法林、洋地黄、地西泮等。使用剂量宜减少。单用尚不致毒性，合并用药等。使用剂量宜减少。单用尚不致毒性，合并用药尤宜注意。尤宜注意。3.3.药物代谢药物代谢 肝是药物的主要代谢器官。老年人肝重量、细胞数肝是药物的主要代谢器官。老年人肝重量、细胞数均减少，血流低，清除降低；首过效应下降，血药均减少，血流低，清除降低；首过效应下降，血药稳态升高，稳态升高，t1/2t1/2延长达延长达6 6倍；肝药酶活性不易提高，倍；肝药酶活性不易提高，故苯妥英钠不易产生耐受性，故肝功能不表示代谢故苯妥英钠不易产生耐受性，故肝功能不表示代谢能力。能力。4.4.药物排泄药物排泄肾是药物排泄的主要器官。老年人肾重减少肾是药物排泄的主要器官。老年人肾重减少20%20%，肾，肾小球数目小球数目303050%50%近曲管均下降，血流量下降近曲管均下降，血流量下降50%50%，排泌减少排泌减少50%50%左右。如氨基甙类、别嘌醇等。致左右。如氨基甙类、别嘌醇等。致t1/2t1/2延长，延长，CmaxCmax提高。因肌肉萎缩，内源性肌酐提高。因肌肉萎缩，内源性肌酐不高，并不表示肾功能好。不高，并不表示肾功能好。5 5、药代动力学基本原理药代动力学基本原理5.1 5.1 房室模型房室模型一室模型一室模型 是最简单的房室模型。假定身体为一同是最简单的房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。在血液和各组织器官达到动态平衡。 l 二室模型二室模型 假定给药后药物不是立即均匀分布，假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。央室和分布速率较小的周边室。5.2 5.2 动力学过程动力学过程反应药物在体内转运速度的特点反应药物在体内转运速度的特点 一级速率过程一级速率过程 大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运。任意时刻体内药量的消除速率与体内的方式转运。任意时刻体内药量的消除速率与体内的药量成正比。即每单位时间内转运的百分比不变，的药量成正比。即每单位时间内转运的百分比不变，但单位时间的药物的转运量随时间而减少。但单位时间的药物的转运量随时间而减少。零级速率过程零级速率过程 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。关，称为零级动力学过程。 常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度浓度- -时间曲线时间曲线血药浓度缓释制剂常规制剂6. 6. 药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义6.1 6.1 半衰期半衰期(half life, t1/2) (half life, t1/2) 包括吸收半衰期包括吸收半衰期(t1/2ka)(t1/2ka)和消除半衰期和消除半衰期(t1/2)(t1/2)，其中消除半衰期最为重要，代表血，其中消除半衰期最为重要，代表血药浓度降低一半所需的时间。药浓度降低一半所需的时间。6.2 6.2 表现分布容积表现分布容积(apparent volume of distribution, (apparent volume of distribution, Vd) Vd) 表现分布容积表示按所知血药浓度均匀分布全部药量表现分布容积表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。所需的容积。6.3 6.3 清除率清除率(Clearance, CL) (Clearance, CL) 机体消除药物的速率还可机体消除药物的速率还可用清除率表示。指单位时间内机体消除掉药物的能力，用清除率表示。指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是用血浆容积表示，单位是ml/minml/min。6.4 6.4 药药- -时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积(area under concentration-(area under concentration-time curve, AUC) time curve, AUC) 它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。6.5 6.5 稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration, (steady-state plasma-concentration, Css) Css) 临床用药大多为多次给药，多次给药是为药物达到临床用药大多为多次给药，多次给药是为药物达到治疗血药浓度水平，并使其维持一段较长时间。治疗血药浓度水平，并使其维持一段较长时间。 6.6 6.6 峰浓度峰浓度(Cmax)(Cmax) 血药浓度曲线上的高峰血浓度值，即为服药后所能达到血药浓度曲线上的高峰血浓度值，即为服药后所能达到的最高血浓度，一般以（微克的最高血浓度，一般以（微克/ /毫升）或（毫克毫升）或（毫克/100/100毫升）毫升）或（毫克或（毫克/ /升）来表示。升）来表示。 6.7 6.7 达到高峰浓度所需时间达到高峰浓度所需时间(Tmax)(Tmax) 它又称峰时，此项参数与药物吸收速率密切相关，可作它又称峰时，此项参数与药物吸收速率密切相关，可作为药物生物利用度的一种简单指标。为药物生物利用度的一种简单指标。7. 7. 生物利用度生物利用度 经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称生物利用度内药物的百分率称生物利用度(bioavailability)(bioavailability)，即：，即： 生物利用度生物利用度 A /D100%A /D100% A A为体内药物总量，为体内药物总量，D D为用药剂量。为用药剂量。生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 7.1 7.1 生物等效性生物等效性 指一种药物的不同制剂，在相同实验指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著差异，则称为生物等效。著差异，则称为生物等效。7.2 7.2 判断两种制剂是否等效的参数：判断两种制剂是否等效的参数： CmaxCmax、 TmaxTmax、 AUC0-TAUC0-T或或AUC0-AUC0-四、老年人药效学特点（由于靶组织功能、靶细四、老年人药效学特点（由于靶组织功能、靶细胞、受体数目与药物亲和力变化而药效发生变化）胞、受体数目与药物亲和力变化而药效发生变化）1 1、神经系统变化对药效的影响神经系统变化对药效的影响 由于脑重量下降，血流由于脑重量下降，血流量减少，活性递质合成减少，灭活酶活性下降，量减少，活性递质合成减少，灭活酶活性下降，M-RM-R数减少，记忆力下降，用药依从性差，致老年人对中数减少，记忆力下降，用药依从性差，致老年人对中枢神经系统药物敏感性变化。枢神经系统药物敏感性变化。 对中枢抑制药反应性增强，如催眠药的对中枢抑制药反应性增强，如催眠药的“宿睡宿睡”，吗啡的呼吸吗啡的呼吸“抑制抑制”， 中枢抑制致抑郁自杀倾向中枢抑制致抑郁自杀倾向（皮质激素、氯丙嗪），氨基甙类的耳聋，（皮质激素、氯丙嗪），氨基甙类的耳聋，M-RM-R的减的减少而阿托品心率增加不明显（仅为青年人的少而阿托品心率增加不明显（仅为青年人的1/51/5）。）。2 2、心血管系统的变化对药效学的影响、心血管系统的变化对药效学的影响 老年人心血管老年人心血管系统功能减退，循环功能储备、自我调节、压力敏系统功能减退，循环功能储备、自我调节、压力敏感性下降，对感性下降，对-R-R激动与阻断剂反应减弱，故降压激动与阻断剂反应减弱，故降压药易发生体位低血压，可能与腺苷酸环酶活性降低药易发生体位低血压，可能与腺苷酸环酶活性降低或或-R-R数目减少有关。数目减少有关。3 3、内分泌系统变化对药效学的影响、内分泌系统变化对药效学的影响 随年龄增长而受体数目改变对药物反应产生差异。随年龄增长而受体数目改变对药物反应产生差异。如糖代谢、骨质疏松等。如糖代谢、骨质疏松等。 性激素不足发生更年期综合征。性激素不足发生更年期综合征。4 4、免疫系统变化对药效学的影响、免疫系统变化对药效学的影响 随年龄增长而随年龄增长而T T细胞功能降低，细胞功能降低，B B细胞功能亦降低。细胞功能亦降低。 因此，老年人易患感染性疾病、免疫性疾病和肿因此，老年人易患感染性疾病、免疫性疾病和肿瘤。故体液与细胞免疫功能降低，可致抗菌药物失瘤。故体液与细胞免疫功能降低，可致抗菌药物失效。效。5 5、精神因素对药效学的影响、精神因素对药效学的影响五、老年人合理用药对策五、老年人合理用药对策1.1.用药的一般原则用药的一般原则用药目的应使患者受益用药目的应使患者受益，权衡利弊，安全有效。，权衡利弊，安全有效。用药方案简明用药方案简明，老年人记忆、视力、听力降低，不，老年人记忆、视力、听力降低，不宜每次宜每次55种药，因种药，因5 5时不良反应仅时不良反应仅4%4%，55时则时则27.3%27.3%，抓主要矛盾。，抓主要矛盾。小剂量应用小剂量应用，从成人量的，从成人量的1/51/51/41/4开始，不可超过开始，不可超过1/21/2量。量。择时用药择时用药：对消化道有利的药饭后服：对消化道有利的药饭后服 利胆健脾药饭前服利胆健脾药饭前服 按各种疾病和药物动力学等择时给药按各种疾病和药物动力学等择时给药控制疗程，及时停药控制疗程，及时停药，但不同疾病仍应长期用药，但不同疾病仍应长期用药控制嗜好与注意饮食控制嗜好与注意饮食：烟、酒、茶、糖、牛奶、高：烟、酒、茶、糖、牛奶、高脂等。因对药物吸收、代谢有影响。脂等。因对药物吸收、代谢有影响。提高用药的依从性提高用药的依从性，简化治疗方案，简单用药，减，简化治疗方案，简单用药，减少用量和次数，避免合并用药。少用量和次数，避免合并用药。 2.2.选药原则选药原则需有明确的用药指征需有明确的用药指征。了解病史和服药史，先急诊为主，后。了解病史和服药史，先急诊为主，后慢，抓主要矛盾，以不用药为宜。慢，抓主要矛盾，以不用药为宜。避免应用不适老年人的药物避免应用不适老年人的药物 禁用药禁用药：长效苯二氮卓类、利福平、洋地黄毒甙、复方抗：长效苯二氮卓类、利福平、洋地黄毒甙、复方抗抑郁药等。抑郁药等。 控制用量药控制用量药：地高辛、氟哌啶醇、西咪替丁、雷尼替丁等。：地高辛、氟哌啶醇、西咪替丁、雷尼替丁等。 控制疗程药控制疗程药：口服抗生素、三唑仑等。：口服抗生素、三唑仑等。选择合适的剂型选择合适的剂型 老年宜选颗粒剂型，液体剂型；老年宜选颗粒剂型，液体剂型； 不宜选用控缓剂型（因胃肠功能不稳定，可致不宜选用控缓剂型（因胃肠功能不稳定，可致CmaxCmax变化）变化）慎用滋补药与抗衰老药慎用滋补药与抗衰老药 目前对抗衰老和返老还童药尚无依据。目前对抗衰老和返老还童药尚无依据。 维生素亦不宜多用，亦可适得其反。维生素亦不宜多用，亦可适得其反。