好学力行，造就良医好学力行，造就良医生理学生理学 Physiology许许 奇奇好学力行，造就良医好学力行，造就良医第二章第二章 细胞的基本功能细胞的基本功能第一节第一节 细胞膜的物质转运功能细胞膜的物质转运功能第二节第二节 细胞的信号转导细胞的信号转导第三节第三节 细胞的电生理细胞的电生理第四节第四节 肌细胞的收缩肌细胞的收缩好学力行，造就良医好学力行，造就良医学习要点学习要点掌握：掌握：载体易化扩散、经通道易化扩散、钠载体易化扩散、经通道易化扩散、钠-钾泵、继发钾泵、继发性主动转运；性主动转运；信号转导的过程；信号转导的过程；静息电位、局部电位、静息电位、局部电位、动作电位的产生机制；神经动作电位的产生机制；神经-肌肉接头兴奋传递、骨骼肌肌肉接头兴奋传递、骨骼肌兴奋兴奋-收缩偶联过程收缩偶联过程熟悉：熟悉：兴奋在同一细胞的传递过程、肌丝滑行学说兴奋在同一细胞的传递过程、肌丝滑行学说了解：了解：生物电记录方法、平滑肌结构与功能特征生物电记录方法、平滑肌结构与功能特征好学力行，造就良医好学力行，造就良医第二节第二节 细胞的信号转导细胞的信号转导好学力行，造就良医好学力行，造就良医跨膜信号转导（跨膜信号转导（Transmembrane signal transduction）：）：生物活性物质（激素、递质或细胞生物活性物质（激素、递质或细胞因子等）通过受体或离子通道的作用激活或抑制细胞因子等）通过受体或离子通道的作用激活或抑制细胞功能的过程，也就是信号从胞外转入胞内的过程。功能的过程，也就是信号从胞外转入胞内的过程。 信号转导（信号转导（Signal transduction）：）：生物学信息（兴奋或抑制）在细胞间或生物学信息（兴奋或抑制）在细胞间或细胞内转换和传递，并产生生物效应的细胞内转换和传递，并产生生物效应的过程。过程。好学力行，造就良医好学力行，造就良医信号转导的主要通路信号转导的主要通路受体：受体：细胞中具有接受和转导信号功能的蛋白质，分为膜受细胞中具有接受和转导信号功能的蛋白质，分为膜受体和核受体。体和核受体。配体：配体：能与受体发生特异性结合的活性物质。能与受体发生特异性结合的活性物质。离子通道型受体、G蛋白偶联受体、酶联型受体、招募型受体介导，或与核受体结合。好学力行，造就良医好学力行，造就良医信号信号网络系统网络系统好学力行，造就良医好学力行，造就良医信号网络系统信号网络系统好学力行，造就良医好学力行，造就良医Notch信号通路信号通路与心脏修复与心脏修复好学力行，造就良医好学力行，造就良医离子通道型受体介导的信号转导离子通道型受体介导的信号转导离子通道型受体：离子通道型受体：化化学门控通道是一类兼学门控通道是一类兼具有通道和受体功能具有通道和受体功能的蛋白质，其开放和的蛋白质，其开放和关闭受某种化学物质关闭受某种化学物质（配体）调控（配体）调控。离子通道型受体也称为离子通道型受体也称为促离子型受体促离子型受体. 好学力行，造就良医好学力行，造就良医N-ACh受体介导的信号转导受体介导的信号转导ACh与受体结合通道开放Na+、Ca2+内流细胞去极化ACh被AChE分解通道关闭。ACh不能被AChE分解通道持续激活受体脱敏。离子通道型受体介导的信号转导离子通道型受体介导的信号转导好学力行，造就良医好学力行，造就良医GABAA受体介导的信号转导受体介导的信号转导离子通道型受体介导的信号转导离子通道型受体介导的信号转导突触前突触前神经元神经元突触后突触后神经元神经元好学力行，造就良医好学力行，造就良医阳离子通阳离子通道受体道受体Cl-通道通道受体受体电压门控通道受体电压门控通道受体机械门控通道受体机械门控通道受体调控因素调控因素化学物质化学物质膜电位膜电位机械刺激机械刺激调控机制调控机制一些化学物质（激素、一些化学物质（激素、递质）和通道蛋白的递质）和通道蛋白的特殊位点结合，引起特殊位点结合，引起通道蛋白构象变化，通道蛋白构象变化，使通道开放使通道开放膜电位变化时，引膜电位变化时，引起通道蛋白分子的起通道蛋白分子的构象变化，使通道构象变化，使通道开放或关闭开放或关闭质膜感受牵张刺激质膜感受牵张刺激后引起其中的通道后引起其中的通道开放或关闭开放或关闭常见例子常见例子N2型乙酰型乙酰胆碱受体，胆碱受体，离子型谷离子型谷氨酸受体氨酸受体GABAa受体、甘受体、甘氨酸受体氨酸受体电压门控性电压门控性K+、Na+、Ca2+通道通道耳蜗毛细胞膜中的耳蜗毛细胞膜中的机械门控机械门控K+通道通道、动脉血管平滑肌细动脉血管平滑肌细胞膜的胞膜的机械门控机械门控Ca2+通道通道好学力行，造就良医好学力行，造就良医G蛋白偶联受体介导的信号转导蛋白偶联受体介导的信号转导G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）：）：G蛋白（蛋白（G protein）：）：G蛋白效应器（蛋白效应器（Effector）：）：第二信使（第二信使（Second messenger）：）：蛋白激酶（蛋白激酶（Protein kinase）：）：好学力行，造就良医好学力行，造就良医G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G protein coupled receptor）：）：激活后激活后作用于与之偶联的作用于与之偶联的G蛋蛋白，然后引发一系列白，然后引发一系列以信号蛋白为主的级以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信联反应而完成跨膜信号转导的一类受体。号转导的一类受体。G蛋白偶联受体也称为：蛋白偶联受体也称为：促代谢型受体促代谢型受体.好学力行，造就良医好学力行，造就良医GPCR结构结构1、无通道结构、无通道结构2、无酶活性、无酶活性3、分布广泛、分布广泛、种类繁多（种类繁多（除钠除钠尿肽类尿肽类）4、7次跨膜区段次跨膜区段糖基化位点糖基化位点配体结合位点配体结合位点G蛋白结合位点蛋白结合位点磷酸化位点磷酸化位点2012 The Noble Prize in Chemistry: Lefkowitz & Kobilka好学力行，造就良医好学力行，造就良医G蛋白（蛋白（Guanine nucleotide-binding protein, G protein）:G蛋白偶联蛋白偶联受体联系胞内信号通路受体联系胞内信号通路的关键膜蛋白，由的关键膜蛋白，由、三个亚单位构成三个亚单位构成的异三聚体的异三聚体G蛋白。蛋白。好学力行，造就良医好学力行，造就良医亚基有亚基有GTP酶活性酶活性亚基能与亚基能与GTP或或GDP结合结合与与GTP结合：激活态结合：激活态与与GDP结合：失活态结合：失活态分分Gs、Gi、Gq等等好学力行，造就良医好学力行，造就良医G蛋白效应器（蛋白效应器（Effector）：）：G蛋白直接作用的靶标，包括酶、蛋白直接作用的靶标，包括酶、离子通道、转运蛋白等（离子通道、转运蛋白等（如：如：AC、PLC、PLA2、PDE）。）。AC：腺苷酸环化酶：腺苷酸环化酶PLC：磷脂酶：磷脂酶CPLA2：磷酸酶：磷酸酶A2PDE：磷酸二酯酶：磷酸二酯酶好学力行，造就良医好学力行，造就良医第二信使（第二信使（second messenger）：）：激素、激素、递质、细胞因子等细递质、细胞因子等细胞外信号分子胞外信号分子（第一（第一信使）信使）作用于膜受体作用于膜受体后产生的细胞内信号后产生的细胞内信号分子（分子（如：如：cAMP、IP3、DG、cGMP、Ca2+、AA等）。等）。cAMP：环-磷酸腺苷IP3：三磷酸肌醇DG：二酰甘油cGMP：环-磷酸鸟苷Ca2+：钙离子AA：花生四烯酸好学力行，造就良医好学力行，造就良医蛋白激酶蛋白激酶（Protein kinase）：）：将将ATP分子上的分子上的磷酸基团转移磷酸基团转移到底物蛋白而到底物蛋白而产生蛋白磷酸产生蛋白磷酸化的酶类。化的酶类。PKA：cAMP依赖性蛋白激酶，依赖性蛋白激酶，PKC：Ca2+依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶好学力行，造就良医好学力行，造就良医受体受体-G蛋白蛋白-AC-cAMP-PKA通路通路（cAMP第二信使系统）第二信使系统）GPCR配体配体AC活化活化cAMP失活型失活型PKA激活型激活型PKA生物效应生物效应Gs：R、D1R、PGs受体；受体；Gi：2R、5-HT1R、D2RG蛋白蛋白Gs：激活型：激活型Gi： 抑制型抑制型好学力行，造就良医好学力行，造就良医Modelforautocrine/paracrineinductionofosteogenesisinhMSCsbyPKAsignaling.db-cAMPinducesdirectexpressionofBMPtargetgenessuchasID-2andID-4viaCREBresultingincell-autonomousstimulationofosteogenesiswhereasexpressionofBMP-2,proosteogeniccytokines,andgrowthfactorsresultsinparacrineinductionofboneformation.好学力行，造就良医好学力行，造就良医受体受体-G蛋白蛋白-PLC-IP3-Ca2+和和DG-PKC通路通路配体配体-受体结合受体结合G蛋白蛋白活化活化-PLC-分解分解PIP2（磷（磷脂酰肌醇）为脂酰肌醇）为IP3和和DG；IP3激活激活IP3R促进促进Ca2+释释放放Ca2+依赖性生理反应；依赖性生理反应；DG激活激活PKC磷酸化下磷酸化下游蛋白质游蛋白质生理反应。生理反应。Gq或或Gi：1R、5-HT2R等等（IP3和和DG第二信使系统）第二信使系统）好学力行，造就良医好学力行，造就良医Ca2+信号系统信号系统好学力行，造就良医好学力行，造就良医酶联型受体介导的信号转导酶联型受体介导的信号转导好学力行，造就良医好学力行，造就良医酶联型受体（酶联型受体（enzyme-linked receptor）:指其指其自身具有自身具有酶活性酶活性或能与酶结合或能与酶结合的受体。的受体。酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶结合型受体酪氨酸激酶结合型受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶受体丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶受体苏氨酸激酶受体特点：特点：1. 1. 胞外配体位点、胞外配体位点、2. 2. 单次跨膜结构、单次跨膜结构、3. 3. 胞内酶结合位。胞内酶结合位。好学力行，造就良医好学力行，造就良医酪氨酸激酶受体：酪氨酸激酶受体：胞内结构域具胞内结构域具有酪氨酸激酶活性有酪氨酸激酶活性。酪氨酸激酶结合型受体：酪氨酸激酶结合型受体：其本身其本身无酶的活性无酶的活性，激活后与胞内酪氨酸，激活后与胞内酪氨酸激酶结合，磷酸化下游酪氨酸残基。激酶结合，磷酸化下游酪氨酸残基。配体：生长因子配体：生长因子参与细胞的代谢、生长、增殖、分化和存活等参与细胞的代谢、生长、增殖、分化和存活等好学力行，造就良医好学力行，造就良医鸟苷酸鸟苷酸环化酶受体环化酶受体配体：钠尿肽、配体：钠尿肽、NO好学力行，造就良医好学力行，造就良医丝氨酸丝氨酸/苏氨酸苏氨酸激酶受体激酶受体好学力行，造就良医好学力行，造就良医招募型受体介导的信号转导招募型受体介导的信号转导单个跨膜结构，胞内单个跨膜结构，胞内结构无酶活性，不能结构无酶活性，不能进行信号放大。进行信号放大。好学力行，造就良医好学力行，造就良医核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导核受体（核受体（Nuclear receptor）：）：激素调控特定蛋白质激素调控特定蛋白质转录的一大类转录调节因子。转录的一大类转录调节因子。 多肽单链多肽单链 激素结合域激素结合域 DNA结合域结合域 转录激活结合域转录激活结合域 铰链区铰链区好学力行，造就良医好学力行，造就良医类固醇受体介导类固醇受体介导的信号转导的信号转导核受体分类：核受体分类：类固醇激素受体类固醇激素受体维生素维生素D3受体受体甲状腺激素受体甲状腺激素受体维甲酸受体维甲酸受体好学力行，造就良医好学力行，造就良医信号转导通路比较信号转导通路比较离子通道型受离子通道型受体介导体介导G蛋白偶联受体介导蛋白偶联受体介导酶联型受体介导酶联型受体介导受体受体促离子型受体促离子型受体促代谢型受体促代谢型受体-关系关系与通道蛋白是与通道蛋白是同一分子同一分子与与G蛋白不是同一分蛋白不是同一分子子，为独立的蛋白质，为独立的蛋白质分子分子与酶是同一蛋白与酶是同一蛋白分子分子配体受配体受体举例体举例N2-AChR、GABAAR、NMDARKAR胺类：胺类：儿茶酚胺类、儿茶酚胺类、组胺、组胺、5-羟色胺受体；羟色胺受体；肽类：肽类：缓激肽、黄体缓激肽、黄体生成素、甲状旁腺激生成素、甲状旁腺激素受体素受体表皮生长因子、表皮生长因子、神经生长因子、神经生长因子、胰岛素、钠尿肽、胰岛素、钠尿肽、NO好学力行，造就良医好学力行，造就良医思考题思考题需要依靠细胞内需要依靠细胞内cAMP来完成跨膜信号转导的来完成跨膜信号转导的膜受体是：膜受体是：A G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 B 离子通道型受体离子通道型受体 C 酪氨酪氨酸激酶受体酸激酶受体 D 鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶受体好学力行，造就良医好学力行，造就良医参考文献：参考文献：生生理理学（第八版），朱大年、王庭槐主编，人民卫生出版社，学（第八版），朱大年、王庭槐主编，人民卫生出版社，2013。Human Physiology (12 th edition), Editor: Stuart Ira Fox, McGraw Hill Press, 2010.