2004200420042004级口腔医学级口腔医学级口腔医学级口腔医学 孟甜孟甜孟甜孟甜 90403121904031219040312190403121 裴喜燕裴喜燕裴喜燕裴喜燕 90403123904031239040312390403123 钱锟钱锟钱锟钱锟 90403124 90403124 90403124 90403124 王鹃王鹃王鹃王鹃 90403126904031269040312690403126 王妙贞王妙贞王妙贞王妙贞 90403127904031279040312790403127交感神经系统激活在心力衰竭中的代偿与失代偿机制患者男，80岁主诉：反复胸闷，憋气10年，加重伴喘息1周： 10年前，患者因胸痛就诊于当地医院，诊断为急性前间壁心梗，住院治疗1月后好转出院。2月后因胸痛，气短，无双下肢水肿，无夜间不能平卧。在当地医院就诊，考虑“心功能不全”，经治疗好转。此后间断服用地高辛、利尿剂。10年间反复出现胸闷、憋气。 半月前，进食后出现右肋下疼痛，为隐痛，无放散，伴恶心，曾呕吐数次，自觉尿量减少。患者未予诊治 一周前，患者无明显诱因突然出现喘憋、夜间不能平卧，伴双下肢水肿，咳嗽，咳黄色粘痰，痰中少量血丝，无发热 一天前来医院急诊。诊断：冠状动脉性心脏病 陈旧前间壁心梗 慢性充血性心力衰竭（心功能III级） 急性左心衰 右下肺感染 高血压病心力衰竭的代偿机制神经-体液调节机制激活交感神经激活肾素-血管紧张素系统激活功能性调整结构性适应 心外代偿内容 正常情况下肾上腺素受体在心肌上的信号传导通路正常情况下肾上腺素受体在心肌上的信号传导通路 CHFCHF急性期交感神经系统激活的代偿作用急性期交感神经系统激活的代偿作用 CHFCHF对对肾上腺素受体肾上腺素受体在心肌上信号传导通路的影响在心肌上信号传导通路的影响 CHFCHF后期交感神经系统激活的失代偿后期交感神经系统激活的失代偿 blockerblocker在治疗心力衰竭中的应用在治疗心力衰竭中的应用1 1 正常情况正常情况AR在心肌上在心肌上的信号传导通路的信号传导通路 儿茶酚儿茶酚胺胺1-AR2-AR3-AR1-ARGiGsACcAMPPKA正性变力作用ACcAMPPKA 负性变力作用GiENOSNOcGMP肌丝蛋肌丝蛋白变化白变化L-Ca2+L-Ca2+负性变力作用GqIP3 ,DAG钙内流PKC 正性变力作用收缩下降收缩下降钙流下降钙流下降 2 2 CHFCHF急性期交感神经系统激活的代偿作急性期交感神经系统激活的代偿作用用 1-AR1-AR2-AR2-AR3-AR3-AR70%80%70%80%20%30%20%30%含量相对含量相对较少较少正性变力作用正性变力作用正、负性正、负性变力作用变力作用负性变力负性变力作用作用 有效改善泵血功能和血流动力学稳态有效改善泵血功能和血流动力学稳态NANA的释放量增加的释放量增加心肌收缩力增强心肌收缩力增强心率增快心率增快心输出量回升心输出量回升1-AR相当数量 正性变力作用正性变力作用3 3 CHFCHF对对ARAR在心肌上信号传导通路的影响在心肌上信号传导通路的影响改变一：受体下调与上调1-AR1-AR：2-AR2-AR：3-AR3-AR：1-AR:1-AR:Figure 1 Downregulation of beta-adrenergic receptors in myocardium from patients with heart failure Data from Bristow MR: Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure. J Am Coll Cardiol 22:61A, 1993; and Ungerer M, Bohm M, Elce JS, et al: Altered expression of beta-adrenergic receptor kinase and beta1-adrenergic receptors in the failing human heart. Circulation 87:454, 1993. Copyright 1993, American Heart Association. 3 3 CHFCHF对对AR在心肌上信号传导通路的影响在心肌上信号传导通路的影响改变一：受体下调与上调1-AR1-AR下调机制：不清下调机制：不清(1) 与与CRE抑制物抑制物-CRE调节子的作用有关调节子的作用有关 正常时 ：1-ARcAMPPKA激活CREB激活CREB CREmRNA（2） 与一种与一种RNA结合蛋白有关结合蛋白有关 改变一：受体下调与上调3-AR3-AR上调机制：机制不清上调机制：机制不清（1） 3 - AR 缺乏激动剂诱导受体下调的化学结构缺乏激动剂诱导受体下调的化学结构 （2）激活）激活3 - AR 所需的儿茶酚胺浓度远高于激活所需的儿茶酚胺浓度远高于激活 1 /2 - AR 3 3 CHFCHF对对AR在心肌上信号传导通路的影响在心肌上信号传导通路的影响改变二：-AR与Gs脱偶联 -ARK 1-AR1-AR和和2-AR2-AR与与GsGs脱偶联脱偶联-arrestin的胞浆蛋白的胞浆蛋白被启动被启动 导致受体与导致受体与Gs脱偶联脱偶联 PKA对对-AR的磷酸化，的磷酸化，导致受体与导致受体与Gs脱偶联脱偶联 1-AR和和2-AR 3 3 CHFCHF对对AR在心肌上信号传导通路的影响在心肌上信号传导通路的影响Figure 2 Proposed changes in beta-adrenergic receptor signal system and sarcoplasmic reticulum (SR) in severe congestive heart failure (CHF). From Opie LH: Heart Physiology, from Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. Copyright L. H. Opie, 2004. （1 1） 负性肌力作用负性肌力作用1- AR密度下调密度下调3- AR密度上调密度上调1- AR与与Gs失偶联失偶联2- AR与与Gs失偶联失偶联 负性肌力作用负性肌力作用加重心力衰竭加重心力衰竭4 4 CHF CHF后期交感神经系统激活的失代偿后期交感神经系统激活的失代偿（2 2） NANA对心肌的毒性作用对心肌的毒性作用交感神交感神经激活经激活增加心肌耗氧量，增加心肌耗氧量，促进心肌重塑，促进心肌重塑，加重心肌损伤加重心肌损伤CHFNA释放增加释放增加激活激活-AR4 4 CHF CHF后期交感神经系统激活的失代偿后期交感神经系统激活的失代偿（3 3） 抗体的作用抗体的作用 一些研究表明一些研究表明,在较多在较多CHF患者血清内都可以查出抗患者血清内都可以查出抗- AR自身抗体，已查明的有抗自身抗体，已查明的有抗1- AR自身抗体和抗自身抗体和抗3- AR自身自身抗体抗体抗抗1- AR1- AR自身抗体：自身抗体：对受体有激动剂样的作用，导致交感过对受体有激动剂样的作用，导致交感过度激活，缓慢而持续地作用于度激活，缓慢而持续地作用于1- AR 1- AR ，使，使1- AR1- AR下调，从下调，从而而使心功能进一步恶化。使心功能进一步恶化。抗抗3- AR3- AR自身抗体：自身抗体：具有具有3-AR 3-AR 激动剂样效应，即负性激动剂样效应，即负性变力、负性变时作用，进一步抑制左室的收缩和舒张变力、负性变时作用，进一步抑制左室的收缩和舒张, ,使心使心功能进一步恶化。功能进一步恶化。4 4 CHF CHF后期交感神经系统激活的失代偿后期交感神经系统激活的失代偿4 4 CHF CHF后期交感神经系统激活的失代偿后期交感神经系统激活的失代偿 心衰时心脏1-AR在介导心肌收缩效应中可能不起主要作用，但在心肌肥厚发生的病理生理机制中可能起重要作用 5 blocker在治疗心力衰竭中的应用抗氧化作用抗氧化作用和抗炎作用和抗炎作用阻断阻断1-AR，抑制心肌重构抑制心肌重构抑制抑制NA释放释放上调上调1-AR抗交感神经抗交感神经作用作用blocker总结 但是，当心力衰竭进展时间较长时，但是，当心力衰竭进展时间较长时， 肾上腺素受体介导肾上腺素受体介导的一系列信号传导过程会受到影响，使正性肌力减弱，负性的一系列信号传导过程会受到影响，使正性肌力减弱，负性肌力增强，再加上肌力增强，再加上NA的毒性作用和抗体反应，机体将处于的毒性作用和抗体反应，机体将处于失代偿状态。失代偿状态。 心力衰竭急性期时，交感神经系统被激活，通过主要心力衰竭急性期时，交感神经系统被激活，通过主要通过肾上腺素受体介导的一系列信号传导过程发挥正性肌通过肾上腺素受体介导的一系列信号传导过程发挥正性肌力作用，使机体得到代偿。力作用，使机体得到代偿。因此，交感神经在因此，交感神经在CHF急性期兴奋对心肌有代偿作急性期兴奋对心肌有代偿作用，而持续兴奋对心肌有失代偿作用。用，而持续兴奋对心肌有失代偿作用。