简 介l一、乳腺癌概况乳腺癌概况l二、乳腺癌的化学治疗二、乳腺癌的化学治疗l三、乳腺癌的内分泌治疗三、乳腺癌的内分泌治疗l四、乳腺癌的靶向治疗四、乳腺癌的靶向治疗2021/4/2612021/4/2622021/4/2632021/4/2642021/4/2652021/4/2662021/4/2672021/4/2682021/4/2692021/4/2610l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2024/9/252024/9/25Wednesday, September 25, 2024l10、低头要有勇气，抬头要有低气。2024/9/252024/9/252024/9/259/25/2024 4:14:55 AMl11、人总是珍惜为得到。2024/9/252024/9/252024/9/25Sep-2425-Sep-24l12、人乱于心，不宽余请。2024/9/252024/9/252024/9/25Wednesday, September 25, 2024l13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2024/9/252024/9/252024/9/252024/9/259/25/2024l14、抱最大的希望，作最大的努力。25 九月 20242024/9/252024/9/252024/9/25l15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。九月 242024/9/252024/9/252024/9/259/25/2024l16、业余生活要有意义，不要越轨。2024/9/252024/9/2525 September 2024l17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2024/9/252024/9/252024/9/252024/9/252021/4/26122021/4/2613一、乳腺癌概况一、乳腺癌概况l乳腺癌是乳腺癌是妇女最常见妇女最常见的恶性肿瘤，全球每年的恶性肿瘤，全球每年新诊断乳腺癌新诊断乳腺癌 120万，死亡约万，死亡约50万。北美、北欧万。北美、北欧为高发区，为亚洲地区的为高发区，为亚洲地区的4倍。倍。l我国女性乳腺癌发病率明显增高，我国女性乳腺癌发病率明显增高，尤其是北尤其是北京、上海、天津等大城市。上海京、上海、天津等大城市。上海90年代发病率为年代发病率为38/10万，为女性恶性肿瘤的第万，为女性恶性肿瘤的第1位。位。l局部、区域转移及远处转移乳腺癌局部、区域转移及远处转移乳腺癌5年生存率年生存率分别为分别为96%、75%和和20%。2021/4/2614乳腺癌好发于什么部位？乳腺癌好发于什么部位？ 乳腺癌有乳腺癌有60发生在外上象限；发生在外上象限；l12发生在乳晕下；发生在乳晕下；l12发生在内上象限；发生在内上象限；l10发生在外下象限；发生在外下象限；l6发生在内下象限；发生在内下象限；l 肿块累及全乳，占满全乳房者较少肿块累及全乳，占满全乳房者较少2021/4/2615乳腺癌的播散乳腺癌的播散脑脑转移转移皮肤皮肤对侧乳腺对侧乳腺肺肺肝肝骨骨局部淋巴结局部淋巴结局部浸润或局部浸润或 播散播散原发灶原发灶局部浸润局部浸润2021/4/2616可怜可悲的晚期乳腺癌患者可怜可悲的晚期乳腺癌患者2021/4/2617Worldwide Top 5 cancer incidence in 2000Top 5 cancer incidence: Lung cancer: 1,239,000 Breast cancer: 1,053,000 Colorectal cancer: 944,000 Gastric cancer: 876,000 Liver cancer: 564,000Parkin DM et al, Estimating the world cancer burden: Globocan 2000: int. J. Cancer:94,153-156(2001)In Thousands2021/4/2618我国乳癌特点我国乳癌特点发病率逐年上升发病率逐年上升发病年龄较轻，发病年龄较轻，30岁开始增加岁开始增加发病年龄高峰发病年龄高峰4049岁岁比西方妇女早比西方妇女早1015年年就诊时病期相对较晚就诊时病期相对较晚中国中国 、期期35美国美国 、期期152021/4/2619我国城市乳腺癌发病及死亡率我国城市乳腺癌发病及死亡率l世界标准人口调整计算世界标准人口调整计算l城市城市发病率发病率死亡率死亡率在女性肿瘤中在女性肿瘤中位次位次l发病率发病率死亡率死亡率l上海上海25.68.015l天津天津24.65.224l北京北京23.47.424l哈尔滨哈尔滨23.46.825l武汉武汉16.16.0252021/4/2620乳腺癌患者死亡率降低乳腺癌患者死亡率降低原因原因l早诊早治；早诊早治；l乳腺癌综合治疗的进步，包括辅助乳腺癌综合治疗的进步，包括辅助化疗的进步。化疗的进步。2021/4/2621哪些病人需要行术后辅助化疗？2021/4/2622哪些患者需要术后辅助治疗？l对淋巴结阳性及具有高危复发转移对淋巴结阳性及具有高危复发转移因素的淋巴结阴性患者应给与辅助因素的淋巴结阴性患者应给与辅助治疗；治疗；l对受体阳性的患者应给与对受体阳性的患者应给与TAM治疗。治疗。2021/4/2623最佳治疗方案是什么最佳治疗方案是什么？2021/4/2624确定是否选择含蒽环类药方案的确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验临床试验研究 方案 结果NSABP 15-B CMF6, CA4 CA=CMFNCI of Canada CEF6, CMF6 CEF优于CMFSWOG CAF 6, CMF6 CAF优于CMFMilan: CMF12对CMF6 疗效相等2021/4/2625乳腺癌辅助治疗共识（乳腺癌辅助治疗共识（1）l1对对淋巴结阳性淋巴结阳性的患者，应给予手术后辅助化疗的患者，应给予手术后辅助化疗l2对对淋巴结阴性淋巴结阴性的患者，应选择有高危复发因素的患者，应选择有高危复发因素者进行辅助治疗者进行辅助治疗l3化疗对绝经前、后患者均能降低死亡率化疗对绝经前、后患者均能降低死亡率l4对对ER阳性的患者，在化疗的基础上，加服阳性的患者，在化疗的基础上，加服TAM能进一步提高生存率；能进一步提高生存率；化疗与化疗与TAM序贯给药优于序贯给药优于同时给药同时给药l5TAM疗效只与疗效只与ER相关，相关，而与患者年龄、月经状而与患者年龄、月经状况、淋巴结是否转移无关况、淋巴结是否转移无关2021/4/2626乳腺癌辅助治疗共识（乳腺癌辅助治疗共识（2）l6含含蒽环类药方案蒽环类药方案优于非蒽环类方案优于非蒽环类方案l7蒽环类（阿霉素、法玛新）为主的方案是临床蒽环类（阿霉素、法玛新）为主的方案是临床上应用最为广泛且有效的辅助化疗方案上应用最为广泛且有效的辅助化疗方案l8含紫杉醇方案含紫杉醇方案对对ER阴性等高危乳癌可能优于阴性等高危乳癌可能优于不含紫杉醇方案；不含紫杉醇方案；(GALGB9344,NSABPB28)l含多西紫杉醇含多西紫杉醇方案对方案对13枚淋巴结转移的乳腺癌枚淋巴结转移的乳腺癌优于不含多西紫杉醇方案。优于不含多西紫杉醇方案。(BCIRG001)l9化疗周期一般应给化疗周期一般应给6个，延长化疗时间不能进个，延长化疗时间不能进一步提高疗效；一步提高疗效；l10剂量密度化疗优与常规化疗（剂量密度化疗优与常规化疗（CALGB9741），），TAM服药时间以服药时间以5年为佳。年为佳。2021/4/2627乳腺癌首次复发部位乳腺癌首次复发部位l部位部位百分比百分比中位生存期中位生存期l骨骨30%2年年l肺肺20%1.52年年l胸膜胸膜10%约约1年年l肝肝10%6个月个月l局部局部5%30%2年年l脑脑少见少见34个月个月l术后术后5年内约年内约30%的病人肿瘤复发和转移的病人肿瘤复发和转移2021/4/2628转移性乳腺癌化疗药物的进展 l非蒽环类单药非蒽环类单药PR，TTP较短（较短（3-6月月)l非蒽环类联合化疗非蒽环类联合化疗CMF,CMFVP缓解率明显提高（缓解率明显提高（CR），），TTP延长延长(8-10月月)与非蒽环类单药比较，总生存无明显改善与非蒽环类单药比较，总生存无明显改善l蒽环类单药蒽环类单药( (阿霉素、表阿霉素阿霉素、表阿霉素) )疗效与非蒽环类联合化疗相似疗效与非蒽环类联合化疗相似l蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗联合方案联合方案:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEFORR、CR提高，提高，TTP（8-12月）月）meta-analysis证实：边缘性生存优势证实：边缘性生存优势l紫杉类（紫杉醇紫杉类（紫杉醇/ /多西紫杉醇）多西紫杉醇） Xeloda紫杉醇疗效与阿霉素相似紫杉醇疗效与阿霉素相似多西紫杉醇疗效优于阿霉素和非蒽环类联合化疗多西紫杉醇疗效优于阿霉素和非蒽环类联合化疗( (IIIIII期临床证实）期临床证实）紫杉类紫杉类/ /蒽环类蒽环类Xeloda / /联合联合l生物反应调节剂生物反应调节剂(Herceptin)与化疗策略结合1980s1960s1970s1990s2000s2021/4/2629期转移或复发乳腺癌的治疗期转移或复发乳腺癌的治疗 优先化疗方案优先化疗方案优先药物优先药物联合药物联合药物其他活性药物其他活性药物l蒽环类药蒽环类药l紫杉烷类紫杉烷类l卡培他滨卡培他滨l长春瑞滨长春瑞滨lCAF/FACorCEFlFEClAClEClATlCMFl多西紫杉醇多西紫杉醇/卡培他滨卡培他滨l吉西他滨吉西他滨l铂类铂类l依托泊甙依托泊甙l长春碱长春碱l氟尿嘧啶氟尿嘧啶连续输注连续输注2021/4/2630乳腺癌的化学治疗乳腺癌的化学治疗乳腺癌化疗方案乳腺癌化疗方案一线方案一线方案:CMF.CAF.CAP.FAP.CA二线方案二线方案:NP(或或A).TP(或或A).DP(或或A).Xeloda+T/D评价：评价：.含蒽环类化疗方案优于不含蒽环类方案含蒽环类化疗方案优于不含蒽环类方案.含含TAX.DTX方案优于不含方案优于不含TAX.DTX方案方案.CerbB-2阳性提示对含蒽环类方案敏感阳性提示对含蒽环类方案敏感.Her-2/neu高表达者预示对化疗不敏感高表达者预示对化疗不敏感.高剂量化疗对乳腺癌目前尚无明确好处高剂量化疗对乳腺癌目前尚无明确好处2021/4/2631乳腺癌化疗新药乳腺癌化疗新药l紫杉类药紫杉类药l紫杉醇紫杉醇l多西紫杉醇多西紫杉醇l口服氟嘧啶类口服氟嘧啶类l希罗达希罗达lUFTlS1l抗代谢抗代谢uGemcitabineuRaltitrexeduMTA l单克隆抗体lHerceptinl长春花植物碱l去甲长春花碱去甲长春花碱2021/4/2632晚期乳腺癌的联合化疗晚期乳腺癌的联合化疗l有效率:45%80%，CR 515l中位缓解期：513个月l中位生存期：1533个月2021/4/26331、泰索帝联合阿霉素治疗、泰索帝联合阿霉素治疗MBC的的III期临床试验期临床试验TAC: T:75 mg/m2 + A: 50mg/m2 + C: 500 mg/m2FAC: 5-FU: 500 mg/m2 + A: 50mg/m2 + C: 500 mg/m2TAX306AT: A: 50mg/m2 + T: 75 mg/m2AC: A: 60mg/m2 + C: 600 mg/m2TAX307国际多中心研究国际多中心研究2021/4/2634研究终点 TAX 306/TAX 307主要研究终点主要研究终点:到疾病进展时间到疾病进展时间次要研究终点次要研究终点:缓解率缓解率安全性安全性(毒性毒性)生活质量生活质量生存生存2021/4/2635AT vs. AC: 结论结论尽管尽管AT治疗组阿霉素的剂量强度低于治疗组阿霉素的剂量强度低于AC，但是但是AT治疗显示出较治疗显示出较AC更高更高的疗效的疗效:更长的到疾病进展时间更长的到疾病进展时间 p=0.0153更长的到治疗失败时间更长的到治疗失败时间 p=0.0295更高的缓解率更高的缓解率 p=0.012在具有不良预后的患者中，在具有不良预后的患者中，AT治疗仍然维持了更高的疗效治疗仍然维持了更高的疗效两个治疗组患者生存质量相近两个治疗组患者生存质量相近 AT方案：短时间输注，适合门诊病人使用方案：短时间输注，适合门诊病人使用 AT治疗组中性粒细胞减少及其相应并发症发生率较高，但并不影响患者治疗组中性粒细胞减少及其相应并发症发生率较高，但并不影响患者给药的相对剂量强度，也不引起败血症死亡给药的相对剂量强度，也不引起败血症死亡 AT 方案的心脏毒性低于方案的心脏毒性低于AC2021/4/2636TAC x 6FAC x 6如果以前未应用过蒽环类药物，可接受8周期治疗TAX 307: TAC vs FAC 研究设计研究设计 （国际多中心研究）（国际多中心研究）T: 75 mg/m2A: 50 mg/m2C: 500 mg/m25-FU: 500 mg/m2A: 50 mg/m2C: 500 mg/m2MBCFirst line每3周给药每3周给药Mackey et. al, ASCO 2002 (abs 137)2021/4/2637结论与与FAC比较，比较，TAC 显示出明显更高的缓解率显示出明显更高的缓解率(p=0.008), 并且在具有不良预后因素的患者中并且在具有不良预后因素的患者中（内脏或多器官转移），（内脏或多器官转移），TAC仍维持了更高的仍维持了更高的缓解率缓解率TAC最常见的不良反应最常见的不良反应发热性中性粒细胞减发热性中性粒细胞减少是可以预测的及易于处理的，并不导致感染少是可以预测的及易于处理的，并不导致感染及败血症死亡的增加及败血症死亡的增加TAC方案的心脏毒性发生率与方案的心脏毒性发生率与FAC方案相近方案相近TAX 307: TAC vs FAC2021/4/2638结论与与FAC比较，比较，TAC 显示出明显更高的缓解率显示出明显更高的缓解率(p=0.008), 并且在具有不良预后因素的患者中并且在具有不良预后因素的患者中（内脏或多器官转移），（内脏或多器官转移），TAC仍维持了更高的仍维持了更高的缓解率缓解率TAC最常见的不良反应最常见的不良反应发热性中性粒细胞减发热性中性粒细胞减少是可以预测的及易于处理的，并不导致感染少是可以预测的及易于处理的，并不导致感染及败血症死亡的增加及败血症死亡的增加TAC方案的心脏毒性发生率与方案的心脏毒性发生率与FAC方案相近方案相近TAX 307: TAC vs FAC2021/4/26392、比较泰索帝或紫杉醇治疗、比较泰索帝或紫杉醇治疗MBC的的III期临床试验期临床试验随机随机泰索帝泰索帝100mg/m2 （1h）q3w紫杉醇紫杉醇175mg/m2 （3h）q3w国际多中心研究国际多中心研究(TAX311)用用药药治治疾疾病病进进展展无预防性应用无预防性应用G-CSF或抗生素或抗生素2021/4/26403、希罗达、希罗达研发的原理研发的原理 l5-FU浓度在肿瘤组织内高度集中，最大程度地提高抗肿瘤活性及病人的耐受性l可实行便利的口服化疗:满足病人偏爱口服的习惯避免静脉化疗的并发症 与持续输注5-FU的机制相似 不会导致脱发2021/4/2641希罗达希罗达的作用机理的作用机理肠道肠道肝脏肝脏希罗达希罗达5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤 正常组织正常组织希罗达希罗达胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶 （TP）CyDCE5-DFCR = 5-脱氧脱氧-5-氟胞苷氟胞苷; 5-DFUR = 5-脱氧脱氧-5-氟尿苷氟尿苷CyD = 胞苷脱氨酶；胞苷脱氨酶；CE = 羧酸酯酶羧酸酯酶 2021/4/2642人体组织的人体组织的TP活性活性TP 活性活性 （g 5-FU/mg 蛋白蛋白/小时）小时）01002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠结直肠胃胃乳腺乳腺子宫颈子宫颈子宫子宫卵巢卵巢肾肾膀胱膀胱甲状腺甲状腺肝脏肝脏肝脏肝脏 （转移灶）（转移灶）（n=）正常组织正常组织肿瘤组织肿瘤组织*p0.05Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481*2021/4/26431Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:29172Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:132522201816141210864205-FU平均比值平均比值希罗达希罗达15-FU2原发肿瘤原发肿瘤:正常结肠正常结肠/直肠直肠正常结肠正常结肠/直肠直肠:血浆血浆原发肿瘤原发肿瘤:血浆血浆给予希罗达或给予希罗达或5-FU后，人体后，人体5-FU 浓度的平均比值浓度的平均比值 希罗达 的肿瘤选择性2021/4/2644希罗达希罗达 ：联合治疗方案联合治疗方案已研究的希罗达联合治疗方案已研究的希罗达联合治疗方案 l1多西紫杉醇和紫杉醇多西紫杉醇和紫杉醇l2长春瑞宾长春瑞宾l3环磷酰胺环磷酰胺/表阿霉素表阿霉素（CEX）l4多西紫杉醇多西紫杉醇/表阿霉素表阿霉素（TEX）l5生物制剂生物制剂Herceptin（trastuzumab）Avastin（血管内皮生长因子抗体）血管内皮生长因子抗体）l6口服细胞毒药物口服细胞毒药物2021/4/2645经紫杉类治疗过的MBC病人的生存期:临床试验结果总结678910111213多西紫杉醇多西紫杉醇（紫杉醇治疗过的病例紫杉醇治疗过的病例）（n=46）Valero et al. 1998每周长春瑞宾每周长春瑞宾 （n=40）Zelek et al. 1999大剂量长春瑞宾大剂量长春瑞宾/G-CSF（n=40）Livingston et al. 1997希罗达希罗达（n=136）Thuss-Patience et al. 2001希罗达希罗达（n=74）Blum et al. 2001希罗达希罗达（n=162）Blum et al. 1999中位中位生存期生存期 （月）月）吉西他滨吉西他滨 （n=23） Smorenburg et al. 20002021/4/2646希罗达希罗达 紫杉类药物紫杉类药物希罗达和紫杉类合用对希罗达和紫杉类合用对MX-1癌移植物的协同作用癌移植物的协同作用6.05.04.03.02.01.001.014 18 22 26 30 34 38 42 4614 18 22 26 30 34 38 42 466.05.04.03.02.01.001.0肿瘤的体积变化肿瘤的体积变化 （cm3）希罗达希罗达 5-FUSawada N et al. Clin Cancer Res 1998;4:10139对照组对照组多西紫杉醇多西紫杉醇希罗达希罗达多西紫杉醇多西紫杉醇+ 希罗达希罗达多西紫杉醇多西紫杉醇+ 5-FU5-FU* *天天天天*p0.05肿瘤的体积变化肿瘤的体积变化 （cm3）2021/4/2647附：典型病例附：典型病例 1l 崔某，病案号104479,左乳导管癌全身化疗9周期（曾用CAF方案，具体剂量不详），左锁骨上、颈前放疗各1次，ER、PR不详，三年后出现胸壁、肝脏转移， 双肺转移伴中等量胸腔积液，我院NVB25mg/m2+希罗达1250mg/m2治疗2周期，疗效评价PR。 2021/4/2648治疗前治疗前 治疗后治疗后2021/4/2649病例病例2l丁某，病案号丁某，病案号103238,左乳导管癌术后十四年，左乳导管癌术后十四年，ER（）、（）、PR（）（）阿霉素、紫杉醇化疗放阿霉素、紫杉醇化疗放疗后，淋巴结转移和骨转移疗后，淋巴结转移和骨转移4年，双侧卵巢切年，双侧卵巢切除，瑞宁得（除，瑞宁得（1mg,po,qd）内分泌治疗至今内分泌治疗至今。20天前出现咳嗽、腰疼，检查中等量胸腔积液、天前出现咳嗽、腰疼，检查中等量胸腔积液、纵隔淋巴结肿大，我院纵隔淋巴结肿大，我院NVB25mg/m2、DDP30mg/m2两周期无效，换两周期无效，换健泽健泽+希罗达希罗达1250mg/m2治疗治疗2周期，纵隔淋巴结缩小周期，纵隔淋巴结缩小。 2021/4/2650治疗前治疗前 治疗后治疗后2021/4/2651病例病例3l 车某，病案号车某，病案号69415，左乳癌术后，左乳癌术后6年，术年，术前化疗前化疗ADM+NVB2周期，于周期，于1999.1.6行左乳行左乳癌仿根治并双侧卵巢切除术，术后病理癌仿根治并双侧卵巢切除术，术后病理“浸润浸润性导管癌，腋窝淋巴结转移性导管癌，腋窝淋巴结转移3/10，ER（），（），PR（），（），P53（），（），C-erbB2（），（），nm23（），（），MVD87/200”，行全身联合化疗行全身联合化疗CMF4周期周期+局部放疗一疗程，在内科门诊行化局部放疗一疗程，在内科门诊行化疗疗CAF4周期，周期，2004年年5出现胸闷，做出现胸闷，做B超提示超提示“左侧大量胸腔积液左侧大量胸腔积液”，CT提示肝脏多发占位，提示肝脏多发占位，2004.52004.12全身化疗六周期，泰索帝全身化疗六周期，泰索帝40mg，d1，d8，希罗达希罗达1500mg/次，次，2次次/日。日。2005年年4月复查月复查B超肝脏多发占位复发，加赫赛丁超肝脏多发占位复发，加赫赛丁4周，继续希罗达周，继续希罗达2月。月。2021/4/2652治疗前治疗前 治疗治疗3周期周期2021/4/2653治疗治疗6周期周期(04,12) 目前（目前（05，8）2021/4/2654三、乳腺癌内分泌治疗三、乳腺癌内分泌治疗l为为全身性治疗全身性治疗，对受体阳性的病人，有，对受体阳性的病人，有效率不低于化疗；效率不低于化疗；l可以通过受体状况来取舍，减少治疗的可以通过受体状况来取舍，减少治疗的盲目性；盲目性；l812周起效，疗效维持时间长于化疗周起效，疗效维持时间长于化疗；l前次内分泌治疗有效，下次用其它内分前次内分泌治疗有效，下次用其它内分泌药仍可有效。泌药仍可有效。2021/4/2655免免疫疫及及支支持持治治疗化化疗内内分分泌泌治治疗中国大陆台湾美国美国日本日本573942651232520553248202021/4/2656雌激素来源乳腺及外周组织（脂肪/肌肉/肝脏/乳腺肿瘤）绝经后雌激素主要在以上部位通过雄激素转化而来肾上腺皮质雄激素的来源卵巢绝经前雌激素的主要来源2021/4/2657雌激素的第二个来源雌激素的第二个来源肾上腺皮质肾上腺皮质肾上腺皮质（胆固醇）肾上腺皮质（胆固醇）芳香化酶芳香化酶雄烯二酮（雄烯二酮（Androstenedione）芳香化酶芳香化酶雌激素雌激素2021/4/2658雌激素和乳腺癌发生雌激素和乳腺癌发生发展的关系发展的关系血浆雌激素水平越高（白种人血浆雌激素水平越高（白种人/肥胖），发病率肥胖），发病率越高越高雌激素暴露时间越长（行经时间长雌激素暴露时间越长（行经时间长/妊娠次数少）妊娠次数少），发病率越高，发病率越高雌激素活性越高，发病风险越高雌激素活性越高，发病风险越高雌激素提高雌激素提高S期细胞比例和生长速度，刺激肿瘤期细胞比例和生长速度，刺激肿瘤生长生长切除卵巢降低雌激素水平，可降低发病率切除卵巢降低雌激素水平，可降低发病率雌雌激激素素：乳乳腺腺癌癌的的重重要要促促进进因因子子2021/4/2659乳癌内分泌治疗乳癌内分泌治疗 切断雌激素来源；抵消雌激素作用切断雌激素来源；抵消雌激素作用18961896年年卵巢切除卵巢切除 19221922年年放疗去势放疗去势19391939年年雄激素雄激素 19441944年年雌激素雌激素19511951年年孕激素孕激素 19521952年年垂体放疗垂体放疗19531953年年肾上腺或垂体切除肾上腺或垂体切除2021/4/2660乳癌内分泌治疗乳癌内分泌治疗 切断雌激素来源；抵消雌激素作用切断雌激素来源；抵消雌激素作用1971年发现雌激素受体年发现雌激素受体(ER) ER(+)ER(+)内分泌治疗好内分泌治疗好19731973年三苯氧胺逐步成为年三苯氧胺逐步成为 内分泌治疗的标准治疗内分泌治疗的标准治疗19811981年第一代芳香化酶抑制剂年第一代芳香化酶抑制剂 用于绝经后妇女用于绝经后妇女19921992年新一代芳香化酶抑制剂年新一代芳香化酶抑制剂 向标准治疗挑战向标准治疗挑战2021/4/2661内分泌治疗的方法内分泌治疗的方法一一.内分泌切除术内分泌切除术卵巢切除、肾上腺切除、垂体切除卵巢切除、肾上腺切除、垂体切除二二.添加激素治疗（已停用）添加激素治疗（已停用）雌激素、雄激素、皮质激素雌激素、雄激素、皮质激素三三.抗雌激素治疗抗雌激素治疗-Antiestrogen对抗雌激素类药物对抗雌激素类药物-三苯氧胺三苯氧胺（Tamoxifen）2021/4/2662内分泌治疗的方法内分泌治疗的方法四四.芳香酶阻滞剂芳香酶阻滞剂1.氨基导眠能氨基导眠能(氨鲁米特氨鲁米特AG)2.兰他隆兰他隆(Lantalon)3.瑞宁得瑞宁得(Arimidex或或Anastrozole)4.来曲唑来曲唑(Letrozole)、弗隆、弗隆(Femara)5.依西美坦依西美坦(Exemestane)五五.孕激素类药物孕激素类药物1.甲孕酮甲孕酮2.甲地孕酮甲地孕酮(Magace)六六.LH-RH类药物类药物抑那通抑那通(Enatone)诺雷得诺雷得2021/4/2663抗雌激素类抗雌激素类与雌激素受体竞争与雌激素受体竞争形成形成TAM-ER复合物复合物抑制转录和蛋白合成抑制转录和蛋白合成抑制抑制IGF-1等因子等因子的生成的生成抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长减少肿瘤细胞的自减少肿瘤细胞的自分泌和旁分泌分泌和旁分泌2021/4/2664晚期乳腺癌内分泌治疗晚期乳腺癌内分泌治疗和化疗的比较和化疗的比较治疗方法治疗方法总有效率总有效率显效时间显效时间中位缓解期中位缓解期毒性毒性内分泌内分泌30-40%2-3月月12-16月月较小较小联合化疗联合化疗50-70%1.5-2月月8-12月月较大较大2021/4/2665 化疗、内分泌治疗均为乳腺癌化疗、内分泌治疗均为乳腺癌全身治疗的重要组成部分全身治疗的重要组成部分l二者均有效二者均有效,总体效果相当总体效果相当(RR30-60%)l关键是病人的选择关键是病人的选择l内分泌治疗毒副作用轻内分泌治疗毒副作用轻l内分泌治疗一般缓解期长内分泌治疗一般缓解期长,易于长期巩固治疗易于长期巩固治疗l甲甲(地地)孕酮有改善生存质量的作用孕酮有改善生存质量的作用l化疗困难者可优先考虑内分泌治疗化疗困难者可优先考虑内分泌治疗l化疗化疗无效可改内分泌治疗无效可改内分泌治疗再无效再无效改化疗改化疗2021/4/2666选择内分泌治疗和化疗的指征选择内分泌治疗和化疗的指征 内分泌内分泌化化疗疗危险度危险度低低高高术后无病生存期术后无病生存期长长短短月经月经绝经后绝经后绝经前绝经前ER/PR(+)(-)年龄年龄年老年老年轻年轻肿瘤部位肿瘤部位软组织、骨软组织、骨内脏内脏病情进展病情进展慢慢快快既往内分泌治疗既往内分泌治疗有效有效无效无效体力状况体力状况差差好好HER-2/neu(-)(+)2021/4/2667内分泌治疗的特点内分泌治疗的特点l与化疗没有交叉耐药，可以单独使用与化疗没有交叉耐药，可以单独使用l副作用小，病人生活质量高，在门诊即可副作用小，病人生活质量高，在门诊即可进行治疗进行治疗l不需要升白、止吐等支持治疗，治疗费用不需要升白、止吐等支持治疗，治疗费用通常低于化疗通常低于化疗l内分泌治疗无效时，病人仍有机会改用化内分泌治疗无效时，病人仍有机会改用化疗疗2021/4/2668针对复发转移病灶针对复发转移病灶不相信内分泌治疗效果不相信内分泌治疗效果不认真评价内分泌治疗效果不认真评价内分泌治疗效果不敢单独应用内分泌治疗不敢单独应用内分泌治疗无原则堆加应用化疗及内分泌治疗无原则堆加应用化疗及内分泌治疗针对术后无病状态针对术后无病状态不管不管ER状态，化疗三苯氧胺状态，化疗三苯氧胺我国乳腺癌内分泌治疗主要问题我国乳腺癌内分泌治疗主要问题2021/4/2669受体状况和内分泌疗效受体状况和内分泌疗效 受体状况受体状况有效率有效率ER(+)PR(+)65-70%ER(+)PR(-)30-40%ER(-)PR(+)40-50%ER(-)PR(-)10%受体状况不明受体状况不明20-35%2021/4/2670乳腺癌内分泌治疗用药顺序乳腺癌内分泌治疗用药顺序 顺序顺序绝经前绝经前绝经后绝经后一线一线抗雌激素或卵巢切除抗雌激素或卵巢切除（化学、手术或放射）（化学、手术或放射）抗雌激素抗雌激素二线二线抗雌激素治疗无效卵巢切除抗雌激素治疗无效卵巢切除芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂术后二线内分泌治疗术后二线内分泌治疗三线三线孕激素孕激素孕激素孕激素四线四线雄激素雄激素雄激素或雌激素雄激素或雌激素2021/4/2671抗雌激素类：抗雌激素类： 三苯氧胺三苯氧胺l最经典并广泛使用的内分泌治疗药物l可以用于绝经前后病人的术后辅助治疗或复发转移的解救治疗，以及减低术后对侧复发和高危人群的乳癌发生l使用方便，副作用不大OCH2CH2(CH3)22021/4/2672三苯氧胺疗效三苯氧胺疗效 NSABP37000NSABP37000例辅助治疗证实三苯氧胺可降低复发死亡风险例辅助治疗证实三苯氧胺可降低复发死亡风险例辅助治疗证实三苯氧胺可降低复发死亡风险例辅助治疗证实三苯氧胺可降低复发死亡风险三苯氧胺明显降低乳腺癌发病率、死亡率、三苯氧胺明显降低乳腺癌发病率、死亡率、对侧乳癌发生率对侧乳癌发生率疗效与绝经前后无关，但与受体状态有关疗效与绝经前后无关，但与受体状态有关服药服药5年好于年好于2年和年和1年，但长期服药可能年，但长期服药可能提高子宫内膜癌发生率提高子宫内膜癌发生率 ER（+）化疗后加TAM比单用好,早期 乳腺癌辅助化疗后序贯用TAM优于同时合用 (Trial0100)2021/4/2673三苯氧胺：优点和缺点三苯氧胺：优点和缺点优点点l有效性有效性已明确能已明确能够治治疗/预防乳腺癌复防乳腺癌复发l好好处对骨骼和脂骨骼和脂质代代谢/心血管系心血管系统有好有好处缺点缺点有效性有效性效果有限效果有限耐耐药/药物依物依赖毒性毒性子子宫内膜癌内膜癌血栓栓塞血栓栓塞潮潮热阴道阴道/尿道症尿道症状状2021/4/2674延长三苯氧胺治疗无益延长三苯氧胺治疗无益 5年年三苯氧胺三苯氧胺10年年三苯氧胺三苯氧胺(N=593)(N=579)P值无病生存率无病生存率82%78%0.03总生存率生存率94%91%0.07Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.2021/4/2675芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂 抑抑制制 雄 激 素 芳香化酶芳香化酶 雌激素睾 酮 雌 酮雄烯二酮 雌二酮刺激乳癌细胞增殖2021/4/2676芳香化酶组成和分布l绝经前妇女：卵巢卵泡的绝经前妇女：卵巢卵泡的颗粒细胞内颗粒细胞内l绝经后妇女：外周组织绝经后妇女：外周组织（肌肉（肌肉/脂肪脂肪/肝脏）、肝脏）、肿瘤细胞内肿瘤细胞内l是体内雌激素合成必不可是体内雌激素合成必不可少的关键酶少的关键酶血红蛋白血红蛋白P450还原酶还原酶 NADPH还原酶还原酶2021/4/2677芳香化芳香化酶酶抑制抑制剂剂作用机理作用机理绝经后妇女体内雌激素绝经后妇女体内雌激素来源于肾上腺产生的雄激素；来源于肾上腺产生的雄激素；雄激素只在周围组织芳香化酶作用下雄激素只在周围组织芳香化酶作用下才转变为雌激素；才转变为雌激素；芳香化酶抑制剂使芳香化酶失去作用，芳香化酶抑制剂使芳香化酶失去作用，雄激素无法转化为雌激素雄激素无法转化为雌激素2021/4/2678芳香化酶抑制剂（AIs）,特别是第三代AIs 广泛应用,是乳癌内分泌治疗重大进步。晚期复发转移乳癌一线治疗，AIs 好于或等于 TAM；早期术后乳癌辅助治疗， AIs 动摇 TAM 标准地位AIs 只适用于绝经后妇女l 我国绝经前患者占到70，l 绝经前患者应用 AIs 需先去势；错误认为不管化疗或 TAM 后，l 停经一个月，即是绝经患者，l 直接应用芳香化酶抑制剂2021/4/2679选择AIs辅助治疗指征l1、原发肿瘤5公分l2、转移淋巴结4个l3、HER-2过表达（+ +)l4、TAM致子宫内膜增厚2021/4/2680芳香化酶制抑制剂（AIs）的绝经标准l1、双侧卵巢切除术后。l2、放射去势停经至少 6 个月。l3、年龄60岁l4、已经停经，但年龄不足 60 岁l 自然停经12月l 自然停经不足 1 年l 因化疗或 TAM 后停经l 子宫切除，但卵巢保留l FSH ,LH ,及E2，在绝经后范围。2021/4/2681l(2002年) (2004年) (2003年)l ATAC 试验 IES 031试验 MA-17试验 l 阿那曲唑 依西美坦 来曲唑l辅助l化疗 辅助三苯氧胺是标准手段l0年 2-3年 5年l2.4% 4.8% 6%l ER或/和 PR(+),绝经后术后患者2021/4/2682最经典的芳香化酶抑制剂最经典的芳香化酶抑制剂氨鲁米特氨鲁米特l50年代作为抗惊厥药问世l能抑制肾上腺素所有类固醇激素合成“药物性肾上腺切除”而间接抑制芳香化酶l对芳香化酶抑制的强度的特异性不够高，因而疗效和安全性不够理想N2H3C-NH2N HO2021/4/2683芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂依西美坦依西美坦（Exemestane）有效地、高度选择性抑制芳香化酶，不可逆地阻有效地、高度选择性抑制芳香化酶，不可逆地阻断雌激素的生物合成断雌激素的生物合成有效降低雌激素水平有效降低雌激素水平l唯一的口服唯一的口服甾体类甾体类芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂l用法一天一次，每次用法一天一次，每次mgl毒副作用很轻，如恶心、头晕等。毒副作用很轻，如恶心、头晕等。2021/4/2684高特异性芳香化酶抑制剂高特异性芳香化酶抑制剂兰他隆（兰他隆（Formestane）4-羟基雄烯二酮羟基雄烯二酮l抑酶强度和特异性明显高抑酶强度和特异性明显高于氨鲁米特于氨鲁米特l降低循环中雌激素水平降低循环中雌激素水平65%-80%l能降低能降低FSH、LH分泌，进分泌，进一步阻止芳香化酶合成一步阻止芳香化酶合成l肌注，每两周一次肌注，每两周一次CH3CH3OOOH2021/4/2685高特异性芳香化酶抑制剂高特异性芳香化酶抑制剂弗 隆(Letrozole)最强效的口服芳香化酶抑制剂NNNNCC2021/4/2686氨鲁米特弗隆与氨鲁米特比较弗隆与氨鲁米特比较 缓解期（Kaplan-Meier）曲线 不良反应发生率2.5mg弗隆A. Hamilton：Annalof Oncology 10;19992021/4/2687孕激素孕激素与孕酮受与孕酮受体结合，体结合，可封闭并可封闭并减少减少ER，反馈性抑反馈性抑制体内雌制体内雌激素的生激素的生成，一般成，一般作为三线作为三线内分泌治内分泌治疗疗疗效与受体疗效与受体关系相对较关系相对较小，可改善小，可改善病人一般情病人一般情况，增加食况，增加食欲、止痛。欲、止痛。副作用：水副作用：水钠潴留、肥钠潴留、肥胖、柯兴氏胖、柯兴氏病、出血、病、出血、血栓等血栓等常用药物：常用药物：甲羟孕酮甲羟孕酮（MPA）：）： 600mg - 1000mg口口服服甲地孕酮甲地孕酮（MA）：）：(美可治美可治)160mg口服口服2021/4/2688LHRH类似物 下丘脑 促黄体释放素 用于绝经前病人，产生 可逆性卵巢切除作用 LHRH 垂 体 与三苯氧胺、芳香酶抑 类似物 制剂合用可提高疗效 卵泡刺激素（FSH） 黄体生成素（RH） 可用于乳癌、前列腺癌 治疗常用药物： Zoladex3.6mg im 抑那通3.7mg im 雌激素 卵 巢2021/4/2689LHRH类似物和卵巢去势比较类似物和卵巢去势比较GoserelinGoserelinTAMGoserelinN67卵巢切除术N69有效率中位缓解期中位生存期29.75.4个月30个月38.88.7个月34个月316个月37个月274个月33个月2021/4/2690药物去势诺雷德治疗l解救治疗优势解救治疗优势l可根据疗效及患者意愿调整治疗可根据疗效及患者意愿调整治疗l有效有钱有效有钱继用诺雷德继用诺雷德l有效没钱有效没钱改切卵巢改切卵巢l无效无效停药，也不必切卵巢停药，也不必切卵巢l辅助治疗尚待更多循证医学证据辅助治疗尚待更多循证医学证据lZEBRA试验试验，2年诺雷德年诺雷德CMFlCMF已不是最佳辅助治疗已不是最佳辅助治疗l2年内分泌治疗明显嫌短年内分泌治疗明显嫌短l 2021/4/2691乳腺癌治疗是一门乳腺癌治疗是一门探索生命的艺术探索生命的艺术根据病人情况，科学合理安排。根据病人情况，科学合理安排。治疗向规范化、个体化、靶向治疗发展。治疗向规范化、个体化、靶向治疗发展。最大限度减少复发转移，最大限度减少复发转移， 提高生存率，改善生活质量！提高生存率，改善生活质量！2021/4/26922021/4/2693乳腺癌治疗乳腺癌治疗20062006新进展新进展 2006年年6月月2日至日至6日日,第第42届美国临床肿瘤学会年会届美国临床肿瘤学会年会(ASCO2006)在亚特兰大佐治亚国际会议中心召开在亚特兰大佐治亚国际会议中心召开。 本届年会的主题为本届年会的主题为“Advocating Survivorship,Clinical Science and Oncology Quality Care(关注癌症生存者关注癌症生存者,促进临床研究成果转化促进临床研究成果转化,改善医疗服务质量改善医疗服务质量)”,充分反映充分反映了了ASCO在解决癌症生存者所面临的许多长期挑战方面所在解决癌症生存者所面临的许多长期挑战方面所做的不懈努力。做的不懈努力。2021/4/2694乳腺癌治疗乳腺癌治疗20062006新进展新进展 开幕式上开幕式上, ,一直被视为美国临床肿瘤学家最高荣誉的一直被视为美国临床肿瘤学家最高荣誉的KarnofskyKarnofsky奖被授予洛杉矶加州大学的奖被授予洛杉矶加州大学的Dennis J. SlamonDennis J. Slamon医师。医师。SlamonSlamon医师作了医师作了“人类乳腺癌的分子多样性及其临人类乳腺癌的分子多样性及其临床意义床意义”的精彩演讲。的精彩演讲。SlamonSlamon医师是肿瘤分子病因学和靶医师是肿瘤分子病因学和靶向治疗的先驱向治疗的先驱, ,19851985年通过与年通过与HER-2/neuHER-2/neu癌基因发现者癌基因发现者Axel Axel UllrichUllrich博士的合作博士的合作, ,确定了确定了HER-2/neuHER-2/neu与侵袭性乳腺癌之与侵袭性乳腺癌之间的关系间的关系, ,为第一个治疗为第一个治疗HER-2HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体药阳性乳腺癌的单克隆抗体药物曲妥珠单抗的研发奠定了基础。物曲妥珠单抗的研发奠定了基础。SlamonSlamon的研究成果的研究成果, ,使使得临床上可以将乳腺癌突变基因作为特定的靶位进行治疗得临床上可以将乳腺癌突变基因作为特定的靶位进行治疗, ,开创了靶向治疗的新时代。开创了靶向治疗的新时代。2021/4/2695乳腺癌治疗乳腺癌治疗20062006新进展新进展 1.内内分分泌泌治治疗疗药药物物raloxifen在在研研究究的的19747例例患患者中者中,证实优于证实优于tamoxifen2.血清血清HER2水平可预测疗效水平可预测疗效3.lapatinib(HER1/HER2双靶点抑制剂双靶点抑制剂)对晚期对晚期乳腺癌乳腺癌HER1阳性阳性/HER2阳性阳性疗效好疗效好,但对但对HER1阳性阳性/HER2阴性阴性效果不佳效果不佳,小样本研究获小样本研究获CR率较高率较高,而且对脑转移同样有效而且对脑转移同样有效,提示可进提示可进入血脑屏障入血脑屏障.2021/4/2696乳腺癌治疗乳腺癌治疗20062006新进展新进展4.多多基基因因检检测测,预预测测LNM(-),对对判判断断高高危危,低低危危有有帮助帮助5.BCIRG007研究表明研究表明+/-CBP疗效无差异疗效无差异(晚期晚期:Herceptin+TXT+CBPvs.Herceptin+TXT)6.PET-FDG对乳腺癌分期帮助不大对乳腺癌分期帮助不大7.TOP2A阳性提示预后差阳性提示预后差,对蒽环类治疗有效对蒽环类治疗有效(又是一个和又是一个和HER2相似的指标相似的指标)2021/4/2697乳腺癌治疗乳腺癌治疗20062006新进展新进展8.HERA,NCCTG-N9831,NSABPB-31,三三个个临临床床试验支持试验支持Herceptin用于辅助治疗用于辅助治疗9.P+Avastin相比相比P单药可提高临床缓解率单药可提高临床缓解率,但应但应注意高血压注意高血压,神经毒反应神经毒反应10.内分泌治疗内分泌治疗:ARNO(TAM2years-Anastrozole),IES(exemestane)等试验支持尽早等试验支持尽早更换芳香化酶抑制剂比一直用更换芳香化酶抑制剂比一直用TAM疗效好疗效好要注意这指国外要注意这指国外,绝经后受体阳性患者绝经后受体阳性患者2021/4/2698乳腺癌治疗乳腺癌治疗20062006新进展新进展11.芳香化酶抑制剂的骨健康问题芳香化酶抑制剂的骨健康问题,骨折骨折,预预防药物的使用防药物的使用12.乳腺癌的预防乳腺癌的预防:体重体重,体育锻炼体育锻炼,饮食饮食(fat)等等2021/4/2699乳腺癌国内临床试验介绍乳腺癌国内临床试验介绍 乳腺癌乳腺癌:晚期晚期,复发复发,可测量病灶可测量病灶1健择联合顺铂健择联合顺铂/卡铂卡铂/泰素治疗泰素治疗阿霉素失败的晚期乳腺癌阿霉素失败的晚期乳腺癌2凯素对比紫杉醇凯素对比紫杉醇治疗晚期或复发性乳腺癌患者的疗效研究治疗晚期或复发性乳腺癌患者的疗效研究3AC/TC(吡喃阿霉素吡喃阿霉素)方案治疗晚期乳腺癌对照研究方案治疗晚期乳腺癌对照研究4氟维司群对比瑞宁德氟维司群对比瑞宁德治疗晚期乳腺癌临床研究（可评估病治疗晚期乳腺癌临床研究（可评估病灶即可，如骨转移）灶即可，如骨转移）5赫赛汀联合多西紫杉醇治疗复发乳腺癌赫赛汀联合多西紫杉醇治疗复发乳腺癌(曾辅助赫赛汀治疗曾辅助赫赛汀治疗)6Avastin联合多西紫杉醇对照多西紫杉醇治疗晚期乳腺癌联合多西紫杉醇对照多西紫杉醇治疗晚期乳腺癌2021/4/26100 谢谢谢谢! !2021/4/26101l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。25-9月-2425-9月-24Wednesday, September 25, 2024l10、低头要有勇气，抬头要有低气。*9/25/2024 4:15:07 AMl11、人总是珍惜为得到。25-9月-24*Sep-2425-Sep-24l12、人乱于心，不宽余请。*Wednesday, September 25, 2024l13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。25-9月-2425-9月-24*25 September 2024l14、抱最大的希望，作最大的努力。25 九月 2024*25-9月-24l15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。九月 24*25-9月-24*25 September 2024l16、业余生活要有意义，不要越轨。*9/25/2024l17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*25-9月-24谢谢大家谢谢大家2021/4/26102l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2024/9/252024/9/25Wednesday, September 25, 2024l10、低头要有勇气，抬头要有低气。2024/9/252024/9/252024/9/259/25/2024 4:15:07 AMl11、人总是珍惜为得到。2024/9/252024/9/252024/9/25Sep-2425-Sep-24l12、人乱于心，不宽余请。2024/9/252024/9/252024/9/25Wednesday, September 25, 2024l13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2024/9/252024/9/252024/9/252024/9/259/25/2024l14、抱最大的希望，作最大的努力。25 九月 20242024/9/252024/9/252024/9/25l15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。九月 242024/9/252024/9/252024/9/259/25/2024l16、业余生活要有意义，不要越轨。2024/9/252024/9/2525 September 2024l17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2024/9/252024/9/252024/9/252024/9/25谢谢大家谢谢大家2021/4/26103