热点讨论：热点讨论：再论再论PPI治疗胃食管反流病的利与弊治疗胃食管反流病的利与弊63908.022 有效期截止至2014年12月2021/3/111声明声明 本幻灯所阐述的观点仅代表讲者个人意见，如涉及阿斯利康产品，不作为阿斯利康宣传推广之目的，关于阿斯利康产品的更多信息，请参阅详细处方说明书2021/3/112主要内容主要内容 PPI疗效优势热点速递疗效优势热点速递 PPI安全性探讨安全性探讨2021/3/113 在初次或既往在初次或既往PPI治疗的治疗的GERD患者中，埃索美拉唑均可患者中，埃索美拉唑均可有效管理症状有效管理症状 PPI对胃食管反流病患者的症状改善作用对胃食管反流病患者的症状改善作用 PPI可减少可减少Barrett食管炎患者肿瘤进展风险食管炎患者肿瘤进展风险PPI疗效优势热点速递疗效优势热点速递2021/3/114%63.482.9200100806040PPI治疗有效率治疗有效率反流症状消失率反流症状消失率2周周48.836.64周周初次初次PPI治疗治疗65.271.745.7200100806040PPI治疗有效率治疗有效率反流症状消失率反流症状消失率2周周32.64周周既往既往PPI治疗治疗Ishihara S, et al. 2013 GASTRO Abstract: P0151.在初次或既往在初次或既往PPI治疗的治疗的GERD患者中，患者中，埃索美拉唑均可有效管理症状埃索美拉唑均可有效管理症状一项研究入组一项研究入组87例初次及既往例初次及既往PPI治疗的治疗的GERD患者，给予埃索美拉唑治疗患者，给予埃索美拉唑治疗4周，评估治疗周，评估治疗2周、周、4周周后烧心和后烧心和/或反流症状缓解情况或反流症状缓解情况耐信在中国许可的与适当的治疗胃食管反流病的剂量是40mg qd，连续4周。对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周。具体请详见产品说明书。2021/3/115胃肠功能紊乱症状评分胃肠功能紊乱症状评分总评分总评分反流相关评分反流相关评分胃肠功能紊乱症状评分胃肠功能紊乱症状评分总评分总评分反流相关评分反流相关评分8.5402015105基线基线2周周4周周P0.01P0.01 P0.0515.4110.613.9108642基线基线2周周4周周P0.01P0.01 P0.056.594.854.63015105基线基线2周周4周周P0.01P0.018.835.766.7102015105基线基线2周周4周周P0.0116.95P0.01P0.019.78015105基线基线2周周4周周P0.019.80P0.055.073.46P0.013.2408642基线基线2周周4周周P0.017.15P0.014.71P0-22-44668 (25%)1004 (40%)816 (32%)42 (40%)32 (31%)18 (17%)3.46 (0.78-15.37)0.44 (0.09-2.29)0.07 (0.02-0.26 )依从性依从性11353 (53%)1135 (45%)50 (48%)42 (40%)参考参考1.27 (0.64-2.49)延长延长PPI使用时间显著减少食管炎患病率及肿瘤进展风险使用时间显著减少食管炎患病率及肿瘤进展风险增加增加PPI使用依从性与肿瘤风险降低相关，但使用依从性与肿瘤风险降低相关，但PPI剂量不会影响肿瘤进展风险剂量不会影响肿瘤进展风险Kastelein F, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(4):382-388.基线基线随访随访2年年随访随访4年年P0.001处于风险的时间处于风险的时间(年年)未使用未使用PPIP=0.0020.50.40.30.20.10.001234使用使用PPI5 6710864202021/3/1110 PPI与氯吡格雷联用：是否安全？与氯吡格雷联用：是否安全？ PPI是否会增加社区获得性肺炎发病风险？是否会增加社区获得性肺炎发病风险？ PPI是否会增加骨折风险？是否会增加骨折风险？ PPI是否会增加肠道细菌感染风险？是否会增加肠道细菌感染风险？PPI安全性探讨安全性探讨2021/3/1111PPI联合氯吡格雷与冠状动脉支架植入后的联合氯吡格雷与冠状动脉支架植入后的严重心血管事件无相关性严重心血管事件无相关性使用氯吡格雷使用氯吡格雷主要心血管不良事件主要心血管不良事件HR(95%CI)相互影响相互影响(95%CI)P值值人数人数事件数事件数-+-+所有所有PPI-9736772631040.47(0.42-0.53)1.20 (0.91-1.58)0.19+1021382671540.57 (0.44-0.74)埃索美拉唑埃索美拉唑-10397592641080.39 (0.35-0.44)1.32 (0.86-2.03)0.20+36562381530.51 (0.34-0.78)兰索拉唑兰索拉唑-10507872631090.39 (0.35-0.44)1.09 (0.63-1.89)0.75+25282891380.43 (0.25-0.74)奥美拉唑奥美拉唑-10537962631100.39 (0.36-0.44)1.00 (0.54-1.87)0.99+22192881450.40 (0.21-0.73)泮托拉唑泮托拉唑-10567822641090.39 (0.35-0.43)1.47 (0.83-2.60)0.19+18332541540.57 (0.32-1.01)一项基于人群的队列研究入组一项基于人群的队列研究入组2002年和年和2005年期间年期间13001例行冠状动脉支架植入术患者，并例行冠状动脉支架植入术患者，并确定了他们报告的合并症。在介入后推荐的确定了他们报告的合并症。在介入后推荐的12个月治疗期间，跟踪氯吡格雷和个月治疗期间，跟踪氯吡格雷和PPI的使用与的使用与MACE发病率情况。使用发病率情况。使用COX回归计算危险比回归计算危险比(HR)，控制潜在干扰因素。，控制潜在干扰因素。Schmidt M, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35(1):165-174.2021/3/1112PPI不会对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者不会对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者产生心血管不良影响产生心血管不良影响0.310.60.821.001.050.9600.511.5未使用未使用PPI泮托拉唑泮托拉唑奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑心血管事件风险心血管事件风险(HR)一项队列研究入组一项队列研究入组9753例接受双重抗血小板治疗例接受双重抗血小板治疗(阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷)PPI治疗的治疗的ACS患者，患者，评估其心血管事件。评估其心血管事件。Hsiao FY, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20(10):1043-1049.2021/3/1113中位中位PRI (%)95%CIHRP患者比例患者比例(%)CYP2C19基因多态性及雷贝拉唑或埃索美拉唑基因多态性及雷贝拉唑或埃索美拉唑不会对氯吡格雷抗血小板作用产生影响不会对氯吡格雷抗血小板作用产生影响100203040CC RMCR CR RM CE CE RM All All RMP=0.367P=0.597P=0.878P=0.3111313.818.950101520氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷+雷贝拉唑雷贝拉唑氯吡格雷氯吡格雷+埃索美拉唑埃索美拉唑一项前瞻性队列研究入组一项前瞻性队列研究入组239例例ACS患者，随机给予氯吡格雷患者，随机给予氯吡格雷75mg/d、氯吡格雷、氯吡格雷75mg/d+雷贝雷贝拉唑拉唑20mg/d或氯吡格雷或氯吡格雷75mg/d+埃索美拉唑埃索美拉唑40mg/d。评价指标是血小板反应性指数。评价指标是血小板反应性指数(PRI)和治和治疗中血小板高反应性疗中血小板高反应性(PRI50%)El-Halabi MM, et al. J Cardiovasc Pharmacol 2013; 62(1):41-49.2021/3/1114氯吡格雷与氯吡格雷与PPI联合应用：是否安全？联合应用：是否安全？ 胃肠道出血是应用抗血小板药物的一个严重并发症，而PPI的应用可降低其风险1 近期亦有前瞻性研究认为PPI可以降低抗血小板治疗的消化道副作用发生率，但未提示有其它的相互作用1 目前证明两者之间的相互作用临床证据尚不充分，应用氯吡格雷是否要联合PPI仍然需要根据临床适应症，而非作为常规预防性用药12013年美国胃食管反流病诊断和处理指南年美国胃食管反流病诊断和处理指南2在同时应用氯吡格雷的患者中，不需要改变在同时应用氯吡格雷的患者中，不需要改变PPI治疗，治疗，因为心血管不良事件的风险似乎未增加因为心血管不良事件的风险似乎未增加1. Mehta A, et al. Clin Cardiol 2011; 34(9):528-531.2. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328; quiz 329.2021/3/1115使用使用PPI增加肺炎链球菌感染，增加肺炎链球菌感染，导致导致CAP风险增加将近风险增加将近2倍倍一项前瞻性研究入组一项前瞻性研究入组463例诊断为例诊断为CAP患者，分为患者，分为PPI治疗组和治疗组和PPI未治疗组，使用多元回归分未治疗组，使用多元回归分析评估使用析评估使用PPI与与CAP病因以及疾病严重程度之间的相关性。病因以及疾病严重程度之间的相关性。de Jager CP, et al.Aliment Pharmacol Ther 2012; 36(10):941-949.传播方式传播方式病原体病原体未使用未使用PPI (n=327)(n,%)使用使用PPI (n=132)(n,%)未校正未校正OR(95%CI)校正校正OR（95%CI）2.0(1.22-3.72)2.23(1.28-3.75)1.04(0.44-2.46)0.60(0.35-1.02)0.90(0.42-1.91)0.63(0.29-1.64)0.33(0.09-1.21)0.70(0.20-2.50)口咽部菌群口咽部菌群肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌空气空气/感染呼吸道飞沫传播感染呼吸道飞沫传播立克次体立克次体支原体肺炎支原体肺炎甲型流感甲型流感 (H1N1)病毒病毒嗜肺军团菌嗜肺军团菌结核分枝杆菌结核分枝杆菌鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体内源性传播内源性传播肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌其他革兰阴性菌其他革兰阴性菌69(21)45(14)18(6)9(3)137(42)61(19)43(13)23(7)7(2)4(1)2(0.6)11(3)2(0.6)9(3)50(38)37(28)12(9)5(4)28(21)11(8)11(8)3(2)2(2)0(0)1(0.8)4(3)1(0.7)3(2)2.28(1.47=3.54)2.44(1.49-3.99)1.72(0.80-3.67)1.39(0.46-4.23)0.40(0.23-0.60)0.38(0.20-0.78)0.60(0.30-1.20)0.31(0.09-1.04)-0.90(0.28-2.87)-CAP：社区获得性肺炎2021/3/1116短期使用短期使用PPI(30天天)可能增加可能增加CAP风险，风险，但长期使用但长期使用PPI(180天天)与与CAP无相关性无相关性一项荟萃分析纳入一项荟萃分析纳入9项病例对照研究，共计项病例对照研究，共计129863例肺炎病例，评估例肺炎病例，评估PPI与与CAP之间的相关性。之间的相关性。Giuliano C, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5(3):337-344.0.1 0.20.512510使用使用PPI180天与天与CAP相关性相关性Laheij et al. (2004) 1.520Rodriguez et al. (2009) 1.050Sarkar et al. (2008) 1.090汇总比值比汇总比值比 1.097异质性：异质性：t2=0.002；I2=27.7%1.0090.9021.0220.9982.2891.2221.1621.2062.0050.6292.6261.9200.0450.5300.0090.055研究研究 (年年)OR下限下限上限上限Z值值P值值OR (95%CI)支持风险降低支持风险降低支持风险增加支持风险增加2021/3/1117PPI是否会增加社区获得性肺炎发病风险？是否会增加社区获得性肺炎发病风险？ PPI应用可以增加肺炎的发病率，但发病几率较低1 目前抑酸治疗与肺炎风险临床意义较小，故长期应用PPI尚不需要考虑与肺炎之间的关系1 一些未经测定的因素，包括医生诊断条件或开处方药物的可能性，可能混淆我们对PPI和肺炎相关性的认识22013年美国胃食管反流病诊断和处理指南年美国胃食管反流病诊断和处理指南3短期使用短期使用PPI者，社区获得性肺炎的风险增加者，社区获得性肺炎的风险增加但长期使用但长期使用PPI者，该风险不增加者，该风险不增加1. Mehta A, et al. Clin Cardiol 2011; 34(9):528-531.2. Jena AB, et al. J Gen Intern Med 2013; 28(2):223-230.3. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328; quiz 329.2021/3/1118长期大剂量使用长期大剂量使用PPI增加骨折风险增加骨折风险研究者研究者国家国家人群人群研究年份研究年份病例组病例组对照组对照组PPIs 服用与骨折服用与骨折相关性相关性OR值值PPIs 剂量与骨折剂量与骨折相关性相关性OR值值PPI服用持续时间与服用持续时间与骨折相关性骨折相关性OR值值Vestergaard丹麦丹麦全国全国2000124,655 例骨折患者例骨折患者373,962 例例(性别、年龄匹配性别、年龄匹配)1年内服用：年内服用：1.181年前服用：年前服用：1.011年的髋骨骨折年的髋骨骨折患者，及患者，及10,834未接受抑酸治疗的未接受抑酸治疗的髋骨骨折患者髋骨骨折患者135,386例例(年龄、性别等匹配年龄、性别等匹配)1.441.75倍日剂量：倍日剂量：1.401.75倍日剂量：倍日剂量：2.651年年: 1.222 年年: 1.413年年: 1.544年年: 1.59Targownik加拿大加拿大马尼托巴中心数据库中马尼托巴中心数据库中50岁的患者岁的患者1996 200415,792例骨折患者：例骨折患者：脊柱骨折脊柱骨折3431例例, 腕骨骨折腕骨骨折8216例例,或髋骨骨折或髋骨骨折 4145例例47,289例例(年龄、性别等匹配年龄、性别等匹配)未报道未报道未报道未报道1年年: 0.992年年: 0.943年年: 0.924年年: 1.055年年: 1.166年年: 1.287年年: 1.92Laine L. Am J Gastroenterol 2009; 104 Suppl 2:S21-26.2021/3/1119PPI治疗降低骨骼强度的可能通路治疗降低骨骼强度的可能通路长期长期PPI治疗治疗持久抑酸持久抑酸维生素维生素B12吸收吸收维生素维生素B12缺乏缺乏钙吸收钙吸收(-)钙平衡钙平衡高胃泌素血症高胃泌素血症甲状旁腺增生甲状旁腺增生血浆血浆Ca+同型半胱氨酸同型半胱氨酸异常胶原交联异常胶原交联PTH骨吸收骨吸收皮质皮质vBMD和骨面积和骨面积骨骼强度骨骼强度Yang YX, et al. Gastroenterology 2010; 139(4):1115-1127.成骨细胞活性成骨细胞活性骨形成骨形成vBMD2021/3/1120连续使用埃索美拉唑连续使用埃索美拉唑5年，年，GERD患者各项骨代谢指标维持平稳患者各项骨代谢指标维持平稳基线基线5 年年LARSESOLARSESO平均平均 BMI, kg/m2维生素维生素B12(pmol/L)血清胃泌素血清胃泌素(pg/mL)碱性磷酸酶碱性磷酸酶 (u/L)钙钙/ (mmol/L)维生素维生素D(nmol/L)27.3329.470.271.72.349.527.3332.265.671.82.350.127.6313.054.067.92.250.227.8335.8164.468.32.350.6一项探索性随机对照研究，从欧洲一项探索性随机对照研究，从欧洲11家医疗中心招募家医疗中心招募554例例GERD患者，首先均给予患者，首先均给予3个月个月 埃埃索美拉唑治疗，仅对有应答者进行随机分组，给予埃索美拉唑索美拉唑治疗，仅对有应答者进行随机分组，给予埃索美拉唑20-40mg/d或标准腹腔镜手术或标准腹腔镜手术(LARS)治疗，比较治疗，比较GERD患者患者LARS治疗和埃索美拉唑治疗和埃索美拉唑20或或40mg/d治疗治疗5年的安全性数据年的安全性数据Galmiche JP, et al. JAMA 2011; 305(19):1969-1977.2021/3/1121PPI是否会增加骨折风险？是否会增加骨折风险？ 目前研究证明长期应用PPI可轻度增加骨折风险1 美国食品药品管理局(FDA)在2010年发出警告，长期应用PPI可增加腕关节、髋关节和脊柱骨折的潜在风险2 但长期应用PPI的患者不推荐预防性使用治疗骨质疏松的药物，同时骨折患者也不需要停用PPI12013年美国胃食管反流病诊断和处理指南年美国胃食管反流病诊断和处理指南2已知有骨质疏松的患者仍可应用已知有骨质疏松的患者仍可应用PPI对髋骨骨折和骨质疏松的担忧应不影响对髋骨骨折和骨质疏松的担忧应不影响长期使用长期使用PPI的决定，除非有其他髋骨骨折的危险因素的决定，除非有其他髋骨骨折的危险因素1. Lodato F, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24(2):193-201.2. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328; quiz 329.2021/3/1122PPI增加肠道细菌感染易感性增加肠道细菌感染易感性 研究目的及方法：研究目的及方法： 通过已发表的文献，研究PPI的使用与对特定病原体引起的肠道感染的易感性之间的关系，并讨论PPI增加肠道感染发病的潜在机制 研究结果：研究结果： 使用PPIs导致胃液pH值升高，促进肠道菌群的生长，增加细菌易位，并且改变多种免疫调节和抗炎作用 PPI增加肠道病原体的易感性调整后的相对范围调整后的相对范围纳入研究数量纳入研究数量沙门氏菌沙门氏菌弯曲杆菌弯曲杆菌艰难梭菌艰难梭菌4.2-8.33.5-11.71.2-5.02项项4项项17项项PPI显著抑制胃酸分泌，导致细菌定植并增加了对肠道细菌感染的易感性显著抑制胃酸分泌，导致细菌定植并增加了对肠道细菌感染的易感性Bavishi C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(11-12):1269-1281.2021/3/1123无复发生存率（%）0.00153045607590PPI与难辨梭状芽孢杆菌感染与难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)复发无相关复发无相关1.00.80.60.40.2PPI 治疗未用PPI治疗时间（天）一项回顾性队列研究，入组一项回顾性队列研究，入组912例粪便例粪便PCR检测呈阳性患者，检测呈阳性患者，CDI治疗期间给予治疗期间给予PPI，评估，评估CDI复发率复发率(PCR检测后检测后15-90天，粪便天，粪便PCR检测再次呈阳性检测再次呈阳性)Freedberg DE, et al. 2013 DDW Sa 1228.2021/3/1124PPI是否会增加肠道细菌感染风险？是否会增加肠道细菌感染风险？ 腹泻是导致PPI治疗中断的最常见原因1 部分病人可发生胃肠道细菌感染1 有感染高危因素的住院病人，使用PPI可导致艰难梭菌定植生长，降低胃肠道屏障防御力12013年美国胃食管反流病诊断和处理指南年美国胃食管反流病诊断和处理指南2PPI治疗是难辨梭状芽孢杆菌感染的危险因素，治疗是难辨梭状芽孢杆菌感染的危险因素，在易感染患者中应用在易感染患者中应用PPI需谨慎需谨慎1. Lodato F, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24(2):193-201.2. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328; quiz 329.2021/3/1125耐信耐信简明处方信息简明处方信息药品名称药品名称通用名称：埃索美拉唑镁肠溶片适应症适应症胃食管反流性疾病(GERD)- 糜烂性反流性食管炎的治疗- 已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗- 胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌- 愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡- 防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发用法用量用法用量胃食管反流性疾病(GERD)- 糜烂性反流性食管炎的治疗40mg每日一次，连服四周对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周- 已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗20mg每日一次- 胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制没有食管炎的患者20mg每日一次。如果用药4周症状未获控制，应对患者作进一步的检查。一旦症状消除，随后的症状控制可采用按需疗法，即需要时口服20mg，每日一次。与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且- 愈合与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡- 预防与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发埃索美拉唑镁肠溶片20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500mg，每日二次，共7天其它用法用量请详见说明书不良反应常见的不良反应 (1/100, 1/10)包括头痛、腹痛、腹泻、腹胀、恶心/呕吐、便秘，其它不良反应请详见说明书禁忌已知对埃索美拉唑、其它苯并咪唑类化合物或本品的任何其他成份过敏者注意事项当出现任何报警症状，怀疑有胃溃疡或已患有胃溃疡时，应排除恶性肿瘤，因为使用埃索美拉唑镁肠溶片治疗可减轻症状，延误诊断长期使用该药治疗的患者(特别是使用1年以上者)应定期进行监测应告知按需治疗的患者，在其症状特征改变时与医生联系。伴有罕见的遗传性疾病，如果糖耐受不良，葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶不足的患者，不可服用本品其它注意事项请详见说明书仅供医药专业人士参考 详细资料备索2021/3/1126感谢关注感谢关注2021/3/1127