糖尿病肾病理论与实践糖尿病肾病理论与实践复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院肾脏科肾脏科 林善锬林善锬DN病程的特奌病程的特奌l功能障碍很早己有功能障碍很早己有l临床表现时病变己重临床表现时病变己重l早期肾脏损标记不被一般人重视早期肾脏损标记不被一般人重视 (MA)l心血管併发症在肾损的同时存在心血管併发症在肾损的同时存在DN时的高灌注时的高灌注l出现很早出现很早 特别是特别是I DNl病生基础是肾小球入球小动脉阻力下降病生基础是肾小球入球小动脉阻力下降l在合并高血压背景下或正常血压偏高时肾小球在合并高血压背景下或正常血压偏高时肾小球内跨毛细血管压力即可过高内跨毛细血管压力即可过高DN高灌注原因高灌注原因l血管活性物质对入球小动脉扩張作用血管活性物质对入球小动脉扩張作用 ANP PG IGF 生长激素等生长激素等l致密斑负反馈机制失常致密斑负反馈机制失常l肾间质压力改变影响压力排钠关系肾间质压力改变影响压力排钠关系肾小球内跨毛细血管压力过高的后果肾小球内跨毛细血管压力过高的后果l毛细血管内膜压力引导性损害毛细血管内膜压力引导性损害l系膜细胞上皮足突细胞内系膜细胞上皮足突细胞内AngII表达过多作用表达过多作用於肾小球内各组织导致病理后果於肾小球内各组织导致病理后果l上皮足突细胞上上皮足突细胞上AngII受体上调致使足突细胞受体上调致使足突细胞脱落、旦白尿形成脱落、旦白尿形成压力刺激可以使系膜细胞产生压力刺激可以使系膜细胞产生AngII局部产生的血管紧张素局部产生的血管紧张素可以直接对肾小球内各成份直接作用可以直接对肾小球内各成份直接作用肾小球肾小球 肾小球细胞肾小球细胞肾小球细胞肾小球细胞内皮素内皮素内皮素内皮素 细胞外基质金细胞外基质金细胞外基质金细胞外基质金属蛋白酶属蛋白酶属蛋白酶属蛋白酶 巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞生长因子生长因子生长因子生长因子 纤维细胞纤维细胞纤维细胞纤维细胞 肾小球肾小球肾小球肾小球毛细血管毛细血管毛细血管毛细血管 单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞 血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素I IAng IIAng II血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素II II Kidney International65(1),30-39.压力刺激可以使AT1R在足突细胞上表达过多AII 通过通过NFkB对内皮细胞、平滑肌细胞等作用促使它们朝对内皮细胞、平滑肌细胞等作用促使它们朝动脉粥样硬化病变发展动脉粥样硬化病变发展G血管紧张素可血管紧张素可以使肾小球内皮以使肾小球内皮细胞胞漿骨架结细胞胞漿骨架结构异常从而影响构异常从而影响选择滤过功能选择滤过功能旦白尿旦白尿旦白尿旦白尿小管重吸收诱致小小管重吸收诱致小管间质病变管间质病变肾病进展肾衰肾病进展肾衰旦白在肾小管重吸收所啟动的基因旦白在肾小管重吸收所啟动的基因lNFB相关基因相关基因 ET MCP RANTESlGMF相关基因相关基因 CD100, OP OXRE相关相关l生长因子相关生长因子相关 EGF BMP VEGF旦白在肾小管重吸收所致后果旦白在肾小管重吸收所致后果l补体活化补体活化l啟动局部啟动局部RAS糖代谢障碍糖代谢障碍l醛糖还元酶通路激活醛糖还元酶通路激活l已醣胺生成过多已醣胺生成过多OGT活跃导致活跃导致PAI-I TGF过过多多lPKC活化活化lAGE形成形成ROSPKC生长因子生长因子细胞因子细胞因子趋炎性物质趋炎性物质单核细胞吸附MCP-1活化CD 11b/18表达造血内皮细胞内皮细胞功能障碍单核细胞黏附ICAM-1 VCAM-1凋亡生长因子细胞因子VSMC收缩增生移动凋亡细胞因子生长因子基质金属蛋白酶脂质氧化ox-LDLLox-1表达凝血PAI-1tPAAT1受体氧化应激斑块形成内皮细胞功能障碍斑块破裂血栓高高 糖糖DAGPKCeNOSET-1VEGFTGF-PAI-INFk-BNAD(P)H氧化酶氧化酶血流异常血流异常血管新生血管新生通透性改变通透性改变ECM血管阻塞血管阻塞趋炎性趋炎性基因表达基因表达多种后果多种后果胶元胶元FN纤溶纤溶ROSRAS系统激活在系统激活在DN发病中起重要作用发病中起重要作用l早期肾脏异常血流动力学早期肾脏异常血流动力学lROS生成生成lPKC兴奋兴奋lAGE的促氧化作用的促氧化作用l高糖本身对高糖本身对RAS的兴奋作用的兴奋作用RAS兴奋与PKC的激活AT1PLCPIP2DAGPKCPKC糖尿病肾病的发病机制糖尿病肾病的发病机制RAS 的激活的激活高高血血糖糖多元醇通路多元醇通路非酶糖基化非酶糖基化脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱DN氧化应激损伤氧化应激损伤DAG-PKC通路通路Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045, 2004高糖可以兴奋高糖可以兴奋RAS Ang与高糖协同作用可能机制与高糖协同作用可能机制l协同刺激协同刺激TGF 产生产生l协同刺激协同刺激PDGF产生产生l共同刺激共同刺激PAI-1产生，抑制细胞内蛋白酶产生，抑制细胞内蛋白酶l共同诱导细胞外基质的产生共同诱导细胞外基质的产生l共同抑制共同抑制NO合成酶及合成酶及cGMP产生产生l共同增加细胞内共同增加细胞内PKC活性活性l共同促进近端肾小管共同促进近端肾小管GluT1表达和活性表达和活性DN诊断中特别注意的一些问题诊断中特别注意的一些问题肾脏异常血流动力学肾脏异常血流动力学lRPF GFR过高过高l对对ACEI 或或ARB相反反应相反反应l异常反应严重程度与肾脏受累与否正相关异常反应严重程度与肾脏受累与否正相关提示：已兴奋但仍然未能完全克服高提示：已兴奋但仍然未能完全克服高RPF 2.过度兴奋的过度兴奋的RAS可作用於出球小动脉使可作用於出球小动脉使GFR过过 高、压力过高以及通过非压力依赖性机制造成损害高、压力过高以及通过非压力依赖性机制造成损害MA正常正常DM中发展为中发展为MA10-30无蛋白尿无蛋白尿20-30MA-蛋白尿蛋白尿23-53必需是单纯白旦白尿必需是单纯白旦白尿不仅代表肾损害也合併全身内皮障碍不仅代表肾损害也合併全身内皮障碍合并夜间勺状血压特奌消失合并夜间勺状血压特奌消失N Engl J Med, Vol. 347, No. 11September 12, 2002Difference response to High glucose according to different N/DDiabetes2993No4Difference in hemodynamic response to AngII in different N/DDiabetes2003;4.354尿中足突细胞排出数目尿中足突细胞排出数目l与微量白旦尿发生及程度相平行与微量白旦尿发生及程度相平行可以作为推测可以作为推测DN发生与否以及发生与否以及进展予后等重要参考进展予后等重要参考DIABETES, VOL. 51, OCTOBER 2002Podocyte number and AER尿中尿中TGF排泄量可能反映排泄量可能反映DN活动程度活动程度生长发育对生长发育对DN的影响的影响l主要对主要对I型型DN较肯定，最近材料提示对较肯定，最近材料提示对II型也型也有关有关l有关机制有关机制GH IGH NOEffectofpubercyandDNDN肾穿刺指征肾穿刺指征lI型型DN青春发育前，或无视网膜病变青春发育前，或无视网膜病变lII型型DN有高血压，但家族史不明显者有高血压，但家族史不明显者l尿沉渣显多形性，并多变者尿沉渣显多形性，并多变者lDN合并肾病综和症眼底病变不明显者合并肾病综和症眼底病变不明显者其他可幇助确诊的指标其他可幇助确诊的指标l高血压难治且对盐敏感高血压难治且对盐敏感l较多蛋白尿但较多蛋白尿但GFR相对下降不够明显相对下降不够明显l肾功能减退但肾脏体积相对缩小较少肾功能减退但肾脏体积相对缩小较少l与同等肾功能降低对比，贫血出现相对较早与同等肾功能降低对比，贫血出现相对较早l合并较明显其他代谢综和症表现（合并较明显其他代谢综和症表现（DN）l合并典型神经病变，特别是姿位性低血压合并典型神经病变，特别是姿位性低血压DN的治疗的治疗l血糖控制血糖控制l血压控制血压控制l干预发病机制干预发病机制PKC受体阻滞受体阻滞抗氧化应激抗氧化应激ADR阻滞剂阻滞剂AGE干预剂干预剂lACEI+ARBl降脂降脂l饮食控制饮食控制血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r =0.69;P130/85140/90UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)未治疗的高血压IRMA2尿白蛋白排泄率恢复正常伊贝沙坦伊贝沙坦ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.354540302520151050对照组对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)243421P=0.006患者比例患者比例 (%)64RENAAL蛋白尿自基线的变化值Proteinuriameasuredastheurinealbumin:creatinineratiofromafirstmorningvoid.012243648Months中位数变化%-60-40-2002040751661558438167167167167167167762632529390130130130130130130PL35%OverallReductionDataonfile,MSDP(+常规治疗)L(+常规治疗)RENAAL首要终点终末期肾病终末期肾病终末期肾病或死亡终末期肾病或死亡血肌酐加倍血肌酐加倍012243648月01020304050事件%危险性下降:20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月0102030事件%危险性下降:25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969危险性下降:28%PLPLPLDataonfile,MSDP(+常规治疗)L(+常规治疗)P(+常规治疗)L(+常规治疗)P(+常规治疗)L(+常规治疗)IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.061218243036424854随访时间随访时间 (月月)60010203040506070伊贝沙坦伊贝沙坦氨氯地平氨氯地平对照组对照组RRR 33%P=0.003P=NSRRR 37% P0.001患者比例患者比例(%)LIFE:LosartansignificantlyreducedPrimaryEndpointAtenololLosartan1614121086420Proportionofpatientswithfirstevent(%)0612182430364248546066Time(months)NumberatriskLosartanAtenolol460545244460439234124247418941124047389718899014588449444144349428942054135406639923821185487613 %(P = 0.021)随访时间随访时间(月月)LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.Dataonfile,Bristol-MyersSquibbandSanofi-Synthelabo.IDNT进展至CHF的时间伊贝沙坦伊贝沙坦氨氯地平氨氯地平对照组对照组RRR 37% P0.001RRR 23%P=0.15061218243036424854600102030患者比例患者比例(%)谢谢！谢谢！ROSPKC生长因子生长因子细胞因子细胞因子趋炎性物质趋炎性物质