Chapter 4 药用合成高分子药用合成高分子4.2 4.2 聚酯及可生物降解类高分子聚酯及可生物降解类高分子4.3 4.3 聚醚类高分子聚醚类高分子4.4 4.4 压敏胶材料压敏胶材料本本章章内内容容4.1 4.1 聚乙烯类高分子聚乙烯类高分子概述概述缓控释系统缓控释系统靶向给药系统靶向给药系统智能释药系统环境敏感水凝胶智能释药系统环境敏感水凝胶纳米胶束制剂两亲性或可生物降解嵌段共纳米胶束制剂两亲性或可生物降解嵌段共聚物细胞靶向载体聚物细胞靶向载体4.1 4.1 聚乙烯类高分子聚乙烯类高分子一一 丙烯酸类均聚物和共聚物丙烯酸类均聚物和共聚物( (一一) ) 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠聚丙烯酸和聚丙烯酸钠1 1 化学结构和制备方法化学结构和制备方法 聚丙烯酸聚丙烯酸 PAAPAA （Polyacrylic Acid） 结构式结构式制备方法：制备方法：原料原料：丙烯酸单体：丙烯酸单体机理机理：自由基聚合：自由基聚合条件：条件：温度：温度：50100 引发剂：硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢引发剂：硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢溶液：水溶液：水 或或 苯苯分分子子量量5050100100百万百万1000010000链转移剂链转移剂调节分子量调节分子量异丙醇、次磷酸钠水溶液异丙醇、次磷酸钠水溶液引发剂：引发剂：BPO BPO 过氧化苯甲酰过氧化苯甲酰聚丙烯酸钠聚丙烯酸钠 PAASPAAS Sodium Sodium PolyacrylatePolyacrylate结构式结构式制备：制备：1 氢氧化钠中和聚丙烯酸氢氧化钠中和聚丙烯酸2 丙烯酸钠水溶液聚合丙烯酸钠水溶液聚合3 聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈碱水解聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈碱水解2 2 性质性质 PAAPAA 透明片状固体或白色粉末，硬而脆，遇水易溶胀和软化易潮解透明片状固体或白色粉末，硬而脆，遇水易溶胀和软化易潮解 TgTg=102=102 PAAS PAAS TgTg=251=251(1)(1)溶解性溶解性 PAAPAA易溶于极性溶剂：水、乙醇、甲醇、乙二醇等易溶于极性溶剂：水、乙醇、甲醇、乙二醇等 不溶于非极性溶剂：不溶于非极性溶剂： 饱和烷烃及芳香烃等饱和烷烃及芳香烃等 PAASPAAS：仅仅溶于水，溶于水，不溶于有机溶剂不溶于有机溶剂 在水中解离成带有在水中解离成带有-COO- -COO- 的大分子的大分子. .氢氧化钠过量时，解离度减小，溶氢氧化钠过量时，解离度减小，溶解度下降，溶液变浑浊解度下降，溶液变浑浊 盐酸或一价盐酸或一价盐离子盐离子卷卷曲曲构构象象降低降低pHpH或或加入小加入小分子盐分子盐性质：性质：（1）溶解性）溶解性PAA易溶于水易溶于水、乙醇乙醇、甲醇甲醇、乙二醇极性溶剂乙二醇极性溶剂不溶于饱和烷烃及芳香烃等非极性溶剂不溶于饱和烷烃及芳香烃等非极性溶剂PAAa仅溶于水，不溶于有机溶剂仅溶于水，不溶于有机溶剂水中解离羧酸根阴离子大分子：水中解离羧酸根阴离子大分子：aOH过量，钠离子与羧酸根阴离子结合机过量，钠离子与羧酸根阴离子结合机会增多，大分子趋向卷曲构象状态，溶解度会增多，大分子趋向卷曲构象状态，溶解度下降，溶液由澄明变得浑浊下降，溶液由澄明变得浑浊盐酸或一价盐离子，同上盐酸或一价盐离子，同上PAAa对盐类电解质耐受力差对盐类电解质耐受力差例：碱土金属离子聚合物稀溶液沉淀例：碱土金属离子聚合物稀溶液沉淀浓溶液凝胶化浓溶液凝胶化（2 2）黏度和流变性）黏度和流变性黏度黏度：分子链越舒展，黏度越大：分子链越舒展，黏度越大流变性流变性：聚电解质效应，类似凝胶：聚电解质效应，类似凝胶假假塑塑性性流流体体行行为为聚合度越高聚合度越高浓度越大浓度越大越强越强大分子吸附大分子吸附固体粒子固体粒子（）黏度和流变性（）黏度和流变性黏性：黏性：黏度与构象有关黏度与构象有关分子链越舒展，黏度越大分子链越舒展，黏度越大PAA及及PAAa水溶液水溶液属阴离子聚电解质，羧酸根阴离子间静电斥力作用，属阴离子聚电解质，羧酸根阴离子间静电斥力作用，大分子伸展，解离度越大链上电荷密度，黏度越大分子伸展，解离度越大链上电荷密度，黏度越大大黏度减小因素：黏度减小因素：降低降低p值或加入小分子盐值或加入小分子盐本质：或本质：或a解离度下降，分子解离度下降，分子链卷曲，流体力学阻力下降，黏性减小链卷曲，流体力学阻力下降，黏性减小（3 3）化学反应性）化学反应性中和反应中和反应：碱性物质：碱性物质 难溶盐难溶盐交联反应交联反应：高温，乙二醇、甘油、环氧烷烃：高温，乙二醇、甘油、环氧烷烃酯键结合酯键结合静电反应静电反应：阳离子离子复合物阳离子离子复合物 壳聚糖（乙酸）壳聚糖（乙酸）凝胶凝胶脱水反应脱水反应：150150：分子内脱水六环聚丙烯酸酐分子间缩合交联异丁酐分子内脱水六环聚丙烯酸酐分子间缩合交联异丁酐300300：环环酮酮 聚合聚合环环酮酮 PAAPAAPAAS PAAS 却耐热却耐热COCO2 2(4)(4)毒性毒性 无毒，摄入也不消化无毒，摄入也不消化 PAAS PAAS 小鼠小鼠LD5010g/KgLD5010g/Kg 皮肤无刺激性皮肤无刺激性; ; 残余单体残余单体1%,1%,低聚物低聚物5%1000 1000 室温白色或米色糊状固体室温白色或米色糊状固体 ，微有异臭，微有异臭（2 2）溶解性）溶解性 溶于极性溶剂，分子量升高，溶解度下降；溶于极性溶剂，分子量升高，溶解度下降； 温度升高，溶解度增加，大分子量也溶解；温度升高，溶解度增加，大分子量也溶解； 昙点：沉淀温度昙点：沉淀温度 温度升高至沸点，高分子量部分析出溶液混浊温度升高至沸点，高分子量部分析出溶液混浊 分子量越高浓度越大，昙点越低，现象越明显分子量越高浓度越大，昙点越低，现象越明显 原因：大分子中醚氧原子与水分子的水合作用氢键热破坏原因：大分子中醚氧原子与水分子的水合作用氢键热破坏 起昙和昙点起昙和昙点 定义：通常表面活性剂的溶解度随温度升高而加大，但定义：通常表面活性剂的溶解度随温度升高而加大，但某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度开始随温某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度开始随温度升高而加大，当达到某一温度时，其溶解度急剧下降，使度升高而加大，当达到某一温度时，其溶解度急剧下降，使溶液出现混浊或分层，但冷却后又恢复澄明。这种由澄清变溶液出现混浊或分层，但冷却后又恢复澄明。这种由澄清变成混浊或分层的现象称为起昙。该转变温度称为昙点。成混浊或分层的现象称为起昙。该转变温度称为昙点。 原因：由于含聚氧乙烯基的表面活性剂与水所形成的氢原因：由于含聚氧乙烯基的表面活性剂与水所形成的氢键在温度升高到昙点后断裂，从而导致溶解度急剧下降，出键在温度升高到昙点后断裂，从而导致溶解度急剧下降，出现混浊或分层。现混浊或分层。 表面活性剂的昙点可因盐类或碱性物质的加入而降低。表面活性剂的昙点可因盐类或碱性物质的加入而降低。有些含聚氧乙烯基的表面活性剂，如普朗尼克有些含聚氧乙烯基的表面活性剂，如普朗尼克F-68F-68，极易溶，极易溶于水，甚至达到沸点时也没有起昙现象于水，甚至达到沸点时也没有起昙现象。 (3) (3) 吸湿性吸湿性 低分子量具有很强的吸湿性，分子量增大，吸湿性迅速下低分子量具有很强的吸湿性，分子量增大，吸湿性迅速下降降分子量增大，减小了末端羟基对整个分子极性的影响分子量增大，减小了末端羟基对整个分子极性的影响. .(4)(4) 表面活性与黏度表面活性与黏度 微弱的表面活性，浓度增加，表面张力减小，表面活性提高微弱的表面活性，浓度增加，表面张力减小，表面活性提高 分子量较低黏度不高，高分子量黏度增高分子量较低黏度不高，高分子量黏度增高（5 5）化学反应性）化学反应性 120120氧化反应氧化反应 相容性极性大的物质相容性极性大的物质 配位反应醚氧原子配位反应醚氧原子（6 6）生物相容性）生物相容性 直肠轻度刺激直肠轻度刺激3 3 应用应用 助悬、增黏、增溶助悬、增黏、增溶 调节栓剂基质硬度与溶化温度调节栓剂基质硬度与溶化温度 薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、滴丸基质以及片薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、滴丸基质以及片剂黏合剂、润滑剂剂黏合剂、润滑剂 软囊制剂的新型稀释剂软囊制剂的新型稀释剂 疏水聚合物微球或膜的表面亲水性修饰材料降低疏水聚合物微球或膜的表面亲水性修饰材料降低蛋白质的吸附蛋白质的吸附 二二 聚乙二醇（聚乙二醇（PEG)PEG)衍生物衍生物 泊洛沙姆泊洛沙姆 1 1 化学结构和制备方法化学结构和制备方法 CHCH2 2-CH-CH2 2O CHO CH2 2CHOmCHCHOmCH2 2CHCH2 2OOnHnH 丙二醇环氧丙烷丙二醇环氧丙烷 聚氧丙烯聚氧丙烯 聚氧丙烯环氧乙烷聚氧丙烯环氧乙烷 泊洛沙姆泊洛沙姆CHCH3 3 结构结构制备制备nn n2 2 性质性质 分子量较高时呈白色固态，较低呈半固态或液态分子量较高时呈白色固态，较低呈半固态或液态 溶解性：溶解性： 聚氧乙烯与聚氧丙烯比例聚氧乙烯与聚氧丙烯比例：聚氧乙烯含量增加，：聚氧乙烯含量增加，溶解性增大溶解性增大 分子量：分子量：分子量大且聚氧乙烯含量少，不溶或分子量大且聚氧乙烯含量少，不溶或1%10%10% 表面活性：表面活性： 聚氧乙烯与聚氧丙烯比例决定聚氧乙烯与聚氧丙烯比例决定 聚氧乙烯含量高，则聚氧乙烯含量高，则HLBHLB高，聚氧丙烯含量高，则高，聚氧丙烯含量高，则HLBHLB低低 不同型号配合使用乳液需要不同型号配合使用乳液需要HLBHLB 起昙与凝胶作用起昙与凝胶作用 起昙原因：丙烯含量较高的泊洛沙姆水溶液加热时，由起昙原因：丙烯含量较高的泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子与水之间的氢键被破坏，形成疏水构象，发生起浊于大分子与水之间的氢键被破坏，形成疏水构象，发生起浊或起昙现象或起昙现象 浓度越高，昙点越低；亲水段增大，昙点增大浓度越高，昙点越低；亲水段增大，昙点增大凝胶作用：凝胶作用：较低溶液较低溶液凝胶转变温度（凝胶转变温度（LCST)LCST)较高凝胶较高凝胶溶液转变温度（溶液转变温度（UCST)UCST)LCST UCSTLCST UCST可逆可逆高浓度成胶高浓度成胶泊洛沙姆分子间氢键作用泊洛沙姆分子间氢键作用3 3 应用应用静脉乳剂合成乳化剂静脉乳剂合成乳化剂栓剂、滴丸剂基质材料栓剂、滴丸剂基质材料口服制剂增溶剂口服制剂增溶剂液体制剂增黏、分散、助悬剂液体制剂增黏、分散、助悬剂缓控释制剂埋植剂缓控释制剂埋植剂溶液凝胶溶液凝胶Pressure-sensitive adhesive 压敏胶粘剂压敏胶粘剂 合成树脂合成树脂4.4 4.4 压敏胶（压敏胶（PSAsPSAs) )1 1 聚异丁烯（聚异丁烯（PIB)PIB) 弹性聚合物均聚物弹性聚合物均聚物 n C = CHn C = CH2 2 CHCH3 3CHCH3 3引发聚合引发聚合C CCHCH2 2 CHCH3 3CH3CH3异丁烯异丁烯聚异丁烯聚异丁烯TgTg62 62 高柔性持久粘性高柔性持久粘性高高低低分分子子量量混混合合物物内聚内聚增黏增黏变柔变柔2 2 硅橡胶硅橡胶HO HO SiSi O O SiSi O O SiSi O O SiSi OH OH m CHCH3 3 CH CH3 3 O OSiSiCHCH3 3 CHCH3 3CHCH3 3SiSiCHCH3 3 CHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3 CHCH3 3 CHCH3 3n n n n 硅树脂硅树脂硅树脂硅树脂聚二甲基硅氧烷聚二甲基硅氧烷聚二甲基硅氧烷聚二甲基硅氧烷3 丙烯酸酯类压敏胶丙烯酸酯类压敏胶 H H2 2C = CH-C-OR HC = CH-C-OR H2 2C - CHC - CHO C OC OO OR Rn nR=H,R=H,乙基，丁基，乙基，丁基，2 2乙基己酯，辛酯乙基己酯，辛酯基础单体基础单体：提供柔性和黏性：提供柔性和黏性改性单体改性单体：改善溶解性、渗透性、黏性：改善溶解性、渗透性、黏性交联方式交联方式：抗蠕变、剪切、冷流抗蠕变、剪切、冷流 1 1 官能团聚合物共聚官能团聚合物共聚高黏度轻度交联网状聚合物高黏度轻度交联网状聚合物 2 2 导入官能团导入官能团普遍应用普遍应用分子量和分子量分布：分子量和分子量分布： 低低M M黏性大，机械强度差，增黏性大，机械强度差，增M M，提高机械强度，负，提高机械强度，负载较高药物量，耐受促透剂载较高药物量，耐受促透剂调节聚合模式和聚合条件调节聚合模式和聚合条件单体溶剂引发剂单体溶剂引发剂加入方式时间量加入方式时间量温度、时间温度、时间4 4 水凝胶型水凝胶型 PSAs特点特点：含水量高，与多种药物结合，相容，高经皮传递速率，含水量高，与多种药物结合，相容，高经皮传递速率，不需促透剂不需促透剂类型类型：聚乙二醇（聚乙二醇（PEG)、聚乙烯吡咯烷酮（、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)均聚物、均聚物、 共聚物、共混物共聚物、共混物例例1 PVP-PEG水凝胶形成步骤：水凝胶形成步骤： 1 PEG端羟基与端羟基与PVP羰基形成氢键链间交联羰基形成氢键链间交联 2 交联聚合物溶解在剩余交联聚合物溶解在剩余PEG例例2 PVP单体，多乙烯基不饱和物交联剂，甘油和水增塑剂，单体，多乙烯基不饱和物交联剂，甘油和水增塑剂， 紫外引发固化紫外引发固化 透明清洁经皮释放黏合剂，吸收大量水，不分离，不损失黏结性透明清洁经皮释放黏合剂，吸收大量水，不分离，不损失黏结性5 5 亲水性亲水性 PSAs 特点：不溶于水，溶胀，具有水蒸汽透过性特点：不溶于水，溶胀，具有水蒸汽透过性类型类型: : 1 1 阳离子与阴离子共聚物阳离子与阴离子共聚物，丁二酸交联亲水增塑剂改性，丁二酸交联亲水增塑剂改性2 2 丙烯酸类单体丙烯酸类单体与与亲水单体亲水单体或或链端带有可聚合基团链端带有可聚合基团共聚物共聚物3 3 丙烯酸类接枝聚合物丙烯酸类接枝聚合物 端基丙烯酸酯端基丙烯酸酯+ +聚苯乙烯聚苯乙烯4 4 大分子链接枝聚合物大分子链接枝聚合物最新研制：最新研制：水性聚氨酯（水性聚氨酯（PU)-PU)-TDDsTDDsPEO-PEO-接枝的硅橡胶亲水药物渗透性和溶解性接枝的硅橡胶亲水药物渗透性和溶解性6 6 传统压敏胶的共混或共聚改性传统压敏胶的共混或共聚改性 TDDsTDDs系统应用系统应用例例1 1：氯苯布洛芬：氯苯布洛芬TDDsTDDs系统系统 硅胶硅胶PSAsPSAs与与PVPPVP的简单混合，防止药物结晶的简单混合，防止药物结晶例例2 2：混入单酸甘油酯的丙烯酸类：混入单酸甘油酯的丙烯酸类PSAsTDDsPSAsTDDs骨架骨架 增加皮肤黏合性和药物释放速率，对皮肤无伤害增加皮肤黏合性和药物释放速率，对皮肤无伤害 黏土黏土作作 业业1 1 什么是起昙和昙点？什么是起昙和昙点？2 2 起昙的原因是什么？起昙的原因是什么？3 3 增塑剂的作用机理是什么？增塑剂的作用机理是什么？