小细胞肺癌内科治疗小细胞肺癌内科治疗1流行病学n中国每年癌症新发病人数近中国每年癌症新发病人数近200200万人万人, ,死因在疾病谱中排序死因在疾病谱中排序第一位第一位。n中国中国20052005年肺癌发病年肺癌发病5050万人，在全万人，在全部肿瘤中发病率、死亡率均排部肿瘤中发病率、死亡率均排第一第一位位。n过去的过去的3030年，中国肺癌发病率增加年，中国肺癌发病率增加了了5 5倍倍。2流行病学n小细胞肺癌每年新发病人数占肺癌的小细胞肺癌每年新发病人数占肺癌的20%左右左右（15%25%）。）。n在肺癌所有组织类型中，小细胞肺癌的发病与吸在肺癌所有组织类型中，小细胞肺癌的发病与吸烟的关系最为密切，只有烟的关系最为密切，只有3%无既往吸烟病史。无既往吸烟病史。n吸烟与吸烟与sclc的关系：小细胞肺癌病人的关系：小细胞肺癌病人90%以上以上与吸烟有关，发病风险与吸烟的持续时间和强度与吸烟有关，发病风险与吸烟的持续时间和强度有关。有关。n美国美国SEER数据库显示过去数据库显示过去30年，小细胞肺癌的年，小细胞肺癌的年发病率呈下降趋势。年发病率呈下降趋势。 3流行病学n发病年龄小于非小细胞肺癌，发病年龄小于非小细胞肺癌，40岁左右岁左右 为发病高峰年龄，最小年龄为为发病高峰年龄，最小年龄为16岁岁n男女发病率相当，女性较男性更具有生存优势，男女发病率相当，女性较男性更具有生存优势，男性的死亡风险显著高于女性。男性的死亡风险显著高于女性。4生物学特征n小细胞肺癌是肺癌中分化程度最低、恶性程小细胞肺癌是肺癌中分化程度最低、恶性程度最高的一型，病情进展迅速。度最高的一型，病情进展迅速。n小细胞肺癌具有倍增时间短（小细胞肺癌具有倍增时间短（33天）、增殖天）、增殖快、血行转移早且广泛等特点。快、血行转移早且广泛等特点。n细胞来源是位于支气管上皮表面基底部的细胞来源是位于支气管上皮表面基底部的Kulchisky细胞（细胞（K细胞，神经内皮细胞），细胞，神经内皮细胞），具有神经内分泌的功能，常伴有神经内分泌具有神经内分泌的功能，常伴有神经内分泌综合征。综合征。n通常发生于大支气管内，但也发生于外周支通常发生于大支气管内，但也发生于外周支气管。气管。5肿瘤细胞倍增时间小细胞肺癌小细胞肺癌 33 33 天天腺癌腺癌 183 183 天天鳞癌鳞癌 100 100 天天大细胞癌大细胞癌 93 93 天天6病理特征分三个亚型：分三个亚型：n燕麦细胞型（淋巴细胞样）占燕麦细胞型（淋巴细胞样）占15%，治疗，治疗较敏感较敏感n中间细胞型（梭形细胞、多角形细胞中间细胞型（梭形细胞、多角形细胞) 占占70%n混合细胞型混合细胞型 占占15%7病理特征n治疗后复发的患者中约治疗后复发的患者中约35%转型，成为转型，成为NSCLC或混有或混有NSCLC成分的肿瘤，耐药性成分的肿瘤，耐药性显著提高，化疗方案也应改变显著提高，化疗方案也应改变nSCLC的亚型和治疗预后有关，燕麦细胞癌的亚型和治疗预后有关，燕麦细胞癌对化放疗效果很好，而混有大细胞或鳞、腺对化放疗效果很好，而混有大细胞或鳞、腺癌细胞的效果差癌细胞的效果差8临床特征n在胸片或在胸片或CT片上常常以肺门、纵隔淋巴结转移为主片上常常以肺门、纵隔淋巴结转移为主要表现，原发灶可以较小甚至不易发现，部分病人在要表现，原发灶可以较小甚至不易发现，部分病人在治疗过程中或治疗后才出现原发灶治疗过程中或治疗后才出现原发灶n自然生存期短，一般为自然生存期短，一般为3-6个月，单一治疗效果很差个月，单一治疗效果很差n化疗和放疗高度敏感的肿瘤，初治有效率可达化疗和放疗高度敏感的肿瘤，初治有效率可达60-90%，CR率在率在30-40%左右，预后好于非小细胞肺左右，预后好于非小细胞肺癌癌n治愈率低，治愈率低，90%以上治疗后复发，预后差以上治疗后复发，预后差n近年来近年来NSCLC研究如火如荼，研究如火如荼，SCLC治疗进展滞后治疗进展滞后9临床分期n局限期：局限期：病变局限于一侧胸腔，可以被单一放病变局限于一侧胸腔，可以被单一放 射野包围。射野包围。n广泛期：广泛期：病变超过一侧胸腔，胸膜、心包侵病变超过一侧胸腔，胸膜、心包侵 犯，或血行转移。犯，或血行转移。n对侧纵隔和同侧锁骨上区淋巴结转移对侧纵隔和同侧锁骨上区淋巴结转移视为局限期病变视为局限期病变n对侧肺门和对侧锁骨上区淋巴结转移对侧肺门和对侧锁骨上区淋巴结转移视为广泛期病变视为广泛期病变n广泛期小细胞肺癌血行转移器官广泛期小细胞肺癌血行转移器官为对侧肺组织、肝脏、为对侧肺组织、肝脏、肾上腺、脑、骨等肾上腺、脑、骨等2012NCCN指南提出指南提出TNM分期分期10临床分期n局限期局限期 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 1016M 5年生存率 18%n广泛期广泛期 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 612M 5年生存率 1%2%11临床表现原发肿瘤原发肿瘤 咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛、喘鸣咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛、喘鸣胸内纵膈胸内纵膈 声嘶、膈神经麻痹、吞咽困难、上腔静脉压迫综合征、胸声嘶、膈神经麻痹、吞咽困难、上腔静脉压迫综合征、胸腔积液、心包积液、腔积液、心包积液、PancoastPancoast综合征综合征远处转移远处转移 脑转移、骨转移、肝转移、肾上腺转移等相关临床表现脑转移、骨转移、肝转移、肾上腺转移等相关临床表现肺外表现肺外表现肿瘤副癌综合征肿瘤副癌综合征12肺外表现一般情况一般情况 食欲不振、消瘦、发烧、免疫功能下降食欲不振、消瘦、发烧、免疫功能下降内分泌内分泌 n异位甲状旁腺素分泌异位甲状旁腺素分泌- -高血钙（多见于上皮细胞癌）高血钙（多见于上皮细胞癌）n异位异位 ACTHACTH分泌分泌- - 柯兴氏综合征（多见于小细胞癌）柯兴氏综合征（多见于小细胞癌）n抗利尿激素分泌抗利尿激素分泌- -低血钠（多见小细胞癌）低血钠（多见小细胞癌）骨骼系统骨骼系统 杵状指、肥大性骨关节病杵状指、肥大性骨关节病神经肌肉神经肌肉 癌性肌无力（癌性肌无力（Eaton-Lambert)Eaton-Lambert)霍纳氏综合征霍纳氏综合征 周围神经炎、多发性肌炎、亚急性肌萎缩周围神经炎、多发性肌炎、亚急性肌萎缩13肺外表现血液系统血液系统 贫血、粒细胞增多症。贫血、粒细胞增多症。凝血系统凝血系统 血栓性脉管炎、静脉血栓、非细菌性血栓性脉管炎、静脉血栓、非细菌性 心内膜炎、心内膜炎、DICDIC等。等。皮肤皮肤 皮肌炎、硬皮病。皮肌炎、硬皮病。肾脏肾脏 肾病综合征、肾小球肾炎。肾病综合征、肾小球肾炎。14NSE对小细胞肺癌的诊断意义神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种很有价值的）是一种很有价值的分子生物学标志物，它可以作为分子生物学标志物，它可以作为: 肺癌和儿童神经肺癌和儿童神经母细胞瘤的肿瘤标志物。母细胞瘤的肿瘤标志物。其意义其意义 1 小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴别诊断；小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴别诊断； 2 监测病情、治疗反应及复发。监测病情、治疗反应及复发。 正常人血清中正常人血清中NSE水平为水平为5-15ng/ml, SCLC具有具有神经内分泌功能神经内分泌功能,血清中血清中NSE活性可以明显增高活性可以明显增高,25ng/ml。阳性率可高达。阳性率可高达90%以上以上,而而NSCLC仅为仅为12%。15辅助检查 2012NCCN2012NCCN指南指南 小细胞肺癌完善的分期检查包括病史，体小细胞肺癌完善的分期检查包括病史，体格检查，胸部、肝脏和肾上腺格检查，胸部、肝脏和肾上腺CT扫描，头部磁扫描，头部磁共振成像共振成像(MRI，首选，首选)或或CT扫描，骨扫描扫描，骨扫描 ，外外周血涂片异常者可接受单周血涂片异常者可接受单(双双)侧骨髓穿刺检查侧骨髓穿刺检查或活检。或活检。 16诊断原则n几个需要遵循的原则几个需要遵循的原则n警惕经治未愈的呼吸道症状警惕经治未愈的呼吸道症状n注意少见的肺外表现注意少见的肺外表现n从常规到复杂，从无创到有创从常规到复杂，从无创到有创n重视获取病理学诊断重视获取病理学诊断n细胞学，组织学细胞学，组织学17诊断程序n重视主诉重视主诉 胸正侧位片胸正侧位片 痰细胞学痰细胞学 n胸水胸水n 胸穿胸穿 胸部胸部CT 支纤镜支纤镜n 胸腔镜胸腔镜 纵隔镜纵隔镜n淋巴结肿大淋巴结肿大 细针穿刺细针穿刺 经皮肺穿经皮肺穿刺刺n 活检活检18肺癌治疗思维决策肺癌治疗思维决策n先进行肺癌的生物学分类先进行肺癌的生物学分类n小细胞肺癌小细胞肺癌n非小细胞肺癌非小细胞肺癌n再根据资料作肺癌的分期再根据资料作肺癌的分期n确定肺癌的治疗方案确定肺癌的治疗方案全程管理全程管理n治疗结束安排随访计划治疗结束安排随访计划19治疗原则治疗原则I期期 手术切除手术切除 辅助化疗辅助化疗 4 手术切除手术切除 辅助化疗辅助化疗 4 或加放疗或加放疗II期期 化疗化疗2-3 手术切除手术切除 辅助化疗或放疗辅助化疗或放疗 镜下镜下N2 手术切除手术切除 辅助化疗或放疗辅助化疗或放疗III期期 化放疗化放疗 巩固化疗巩固化疗3-4或手术或手术+化放化放 临床临床N2 化疗化疗 手术手术 化疗化疗X4或或+放疗放疗 IIIB期期 化放疗化放疗 化疗化疗VI期期 化疗周期酌情考虑放疗化疗周期酌情考虑放疗20治疗原则治疗原则手术适应征手术适应征T1-2N0M0放化疗后肿瘤残存放化疗后肿瘤残存放化疗综合治疗后局部复发放化疗综合治疗后局部复发21治疗原则治疗原则EP、CP方案化疗联合胸部同步放疗是局限方案化疗联合胸部同步放疗是局限期小细胞肺癌患者的标准治疗方案期小细胞肺癌患者的标准治疗方案 化疗早期合并放射治疗有利于生存率的提高化疗早期合并放射治疗有利于生存率的提高22治疗原则治疗原则 EP方案、方案、TP(顺铂顺铂+托泊替康托泊替康)方案和方案和IP(顺铂顺铂+伊立替康伊立替康)方案为广泛期小细胞肺癌一线治疗方案为广泛期小细胞肺癌一线治疗的标准方案。的标准方案。 小细胞肺癌患者接受小细胞肺癌患者接受46周期初始化疗后，增周期初始化疗后，增加化疗周期数并未延长生存，且毒副作用增加。加化疗周期数并未延长生存，且毒副作用增加。增加化疗剂量强度或剂量密集化疗可以提高疗增加化疗剂量强度或剂量密集化疗可以提高疗效、延长总生存。效、延长总生存。23治疗原则治疗原则预防性颅脑放疗原则预防性颅脑放疗原则 n超过超过50%小细胞肺癌患者可出现颅脑转移。小细胞肺癌患者可出现颅脑转移。nPCI(预防性颅脑照射预防性颅脑照射)可以降低颅脑转移的发可以降低颅脑转移的发生，但并未显示总生存改善。且神经病理改变生，但并未显示总生存改善。且神经病理改变如脑白质炎的发生率增加。如脑白质炎的发生率增加。n目前目前PCI用于局限期获得完全缓解的病人。用于局限期获得完全缓解的病人。nPCI不能与化疗同步进行。不能与化疗同步进行。24治疗原则治疗原则 n约有约有80的局限期和几乎所有的广泛期病人的的局限期和几乎所有的广泛期病人的病情将会复发或进展。病情将会复发或进展。n复发或一线治疗后病情进展的患者生存期较短复发或一线治疗后病情进展的患者生存期较短（大约（大约4至至7个月）。个月）。n治疗敏感者和难治者的预后还是有差异的。治疗敏感者和难治者的预后还是有差异的。n最近的研究表明，二线治疗如单药拓扑替康能最近的研究表明，二线治疗如单药拓扑替康能显著改善并发症并延长生存期，该药也是目前显著改善并发症并延长生存期，该药也是目前唯一在世界上被批准用于复发性小细胞肺癌的唯一在世界上被批准用于复发性小细胞肺癌的药物。药物。25二线治疗原则二线治疗原则 依据末次化疗至复发时间将依据末次化疗至复发时间将SCLC分为分为3种类型种类型:1 难治性难治性SCLC：n末次化疗至复发时间不足末次化疗至复发时间不足3月。月。n可采用异环磷酰胺、紫杉类、吉西他滨等。可采用异环磷酰胺、紫杉类、吉西他滨等。2 敏感复发性敏感复发性SCLC：n末次化疗至复发时间大于末次化疗至复发时间大于3月、不足月、不足6月。月。n可采用拓扑替康、依利替康、紫杉类、异环磷酰胺、吉西他可采用拓扑替康、依利替康、紫杉类、异环磷酰胺、吉西他滨、口服足叶乙甙、长春瑞滨等。滨、口服足叶乙甙、长春瑞滨等。3 复发性复发性SCLC：n末次化疗至复发时间大于末次化疗至复发时间大于6月。月。n可采用初始原方案化疗。可采用初始原方案化疗。26病例特点病例特点n中年女性，起病半年中年女性，起病半年n临床表现以肺内症状、低钠血症为主，临床表现以肺内症状、低钠血症为主，NSE：32.45ng/mln目前肿瘤分期为局限期，发现较早，未达快速目前肿瘤分期为局限期，发现较早，未达快速进展期进展期n初治小细胞肺癌初治小细胞肺癌n正虚邪实不甚，平衡将被打破。正虚邪实不甚，平衡将被打破。nEP方案联合胸部放疗方案联合胸部放疗27n中医治癌的基本法则中医治癌的基本法则扶正祛邪扶正祛邪28邪气的评判邪气的评判n邪毒的盛衰邪毒的盛衰n肿瘤的大小、侵及范围肿瘤的大小、侵及范围n病理类型、分化程度病理类型、分化程度n肿瘤标志物肿瘤标志物n肿瘤的进展速度肿瘤的进展速度n肿瘤合并症肿瘤合并症29正气的评判正气的评判n现代医学现代医学n重要脏器功能重要脏器功能n免疫功能免疫功能n一般状况一般状况n传统医学传统医学n气血旺盛，阴阳平衡气血旺盛，阴阳平衡n五脏六腑功能五脏六腑功能n正气要素：正气要素：食欲、二便、睡眠、活动、情绪食欲、二便、睡眠、活动、情绪30中西医结合分阶段治疗n邪盛正不虚时尽可能地利用中西医各种手段打击和消灭肿瘤邪盛正不虚时尽可能地利用中西医各种手段打击和消灭肿瘤（攻邪为主），要注意保护正气（辅以扶正），伍用中药以减（攻邪为主），要注意保护正气（辅以扶正），伍用中药以减毒增效；毒增效；n待肿瘤负荷大大减低以后，将治疗重点转为扶正为主，最大限待肿瘤负荷大大减低以后，将治疗重点转为扶正为主，最大限度地促进造血机能和免疫功能的恢复（重建正气）；度地促进造血机能和免疫功能的恢复（重建正气）；n必要时转入巩固维持治疗，以打击肿瘤为主，尽可能地清除潜必要时转入巩固维持治疗，以打击肿瘤为主，尽可能地清除潜在残存癌细胞在残存癌细胞n病情平稳后转入长时间的扶正抗癌治疗（扶正为主，抑癌为辅）病情平稳后转入长时间的扶正抗癌治疗（扶正为主，抑癌为辅）防止肿瘤复发和转移；防止肿瘤复发和转移；n晚期患者全身衰弱，或者肿瘤已经很大，或者已广泛转移时，晚期患者全身衰弱，或者肿瘤已经很大，或者已广泛转移时，则侧重整体机能的维护，以中医扶正为主，特别是调理脾胃，则侧重整体机能的维护，以中医扶正为主，特别是调理脾胃，补气养血，以保补气养血，以保“后天之本后天之本”，增强患者自身抗癌能力以提高，增强患者自身抗癌能力以提高患者的生存质量，延长生存期。患者的生存质量，延长生存期。 31中西合璧，取长补短中西合璧，取长补短n中医药配合肿瘤放、化疗：中医药配合肿瘤放、化疗：n减轻放化疗毒性，提高治疗完成率，增加疗效。减轻放化疗毒性，提高治疗完成率，增加疗效。n中医药配合手术：中医药配合手术：n促进术后康复，控制肿瘤术后复发、转移促进术后康复，控制肿瘤术后复发、转移 。n不适于手术和放化疗患者不适于手术和放化疗患者：n控控制制肿肿瘤瘤发发展展，减减轻轻临临床床症症状状，提提高高生生活活质质量量，延长生存时间。延长生存时间。32扶正扶正补法补法n“正气存内，邪不可干正气存内，邪不可干”。“邪之所凑，其气必邪之所凑，其气必虚虚”。n癌症形成的根本原因是正气不足，而肿瘤的存在癌症形成的根本原因是正气不足，而肿瘤的存在使得人体的正气更加虚弱。使得人体的正气更加虚弱。n中医治癌的过程中十分强调扶正固本的策略，中医治癌的过程中十分强调扶正固本的策略，n益气养阴益气养阴n健脾补肾健脾补肾n益气养血益气养血33扶正扶正补法补法n通过药物和其他方法，并配合适当的营养和功通过药物和其他方法，并配合适当的营养和功能锻炼，增强体质，提高机体的抵抗力。能锻炼，增强体质，提高机体的抵抗力。n扶正的方法适用于以正虚为主的肿瘤患者。扶正的方法适用于以正虚为主的肿瘤患者。n扶持正气不仅是扶持正气不仅是“补补”其虚弱不足，还应包括其虚弱不足，还应包括对失去正常活动的生理机能的调整。对失去正常活动的生理机能的调整。34祛瘀祛瘀n主要有益气活血化瘀法、理气活血化瘀法。主要有益气活血化瘀法、理气活血化瘀法。n前者针对气虚导致的血瘀，后者针对气滞前者针对气虚导致的血瘀，后者针对气滞导致的血瘀。导致的血瘀。n前者针对虚证，以补气为主；后者针对实前者针对虚证，以补气为主；后者针对实证，以行气为主。证，以行气为主。n有是证，用是药。有是证，用是药。35化痰化痰n痰的形成主要是脾胃消化功能损伤，饮食、痰的形成主要是脾胃消化功能损伤，饮食、水液不能转化为精微物质所致。水液不能转化为精微物质所致。n“健脾益气健脾益气”的方法促进脾的运化功能恢的方法促进脾的运化功能恢复正常是消除复正常是消除痰浊痰浊形成的根本方法。形成的根本方法。n四君子汤、六君子汤、温胆汤等传统中药四君子汤、六君子汤、温胆汤等传统中药方是健脾益气、消除痰源的常用方剂。方是健脾益气、消除痰源的常用方剂。36排毒排毒n清热解毒：清热解毒：常用药物有龙葵、白英、白花蛇舌草、半枝莲、常用药物有龙葵、白英、白花蛇舌草、半枝莲、草河车等。草河车等。n益气托毒：益气托毒：大剂量生黄芪、补中益气汤、附子理中汤等。大剂量生黄芪、补中益气汤、附子理中汤等。n以毒攻毒：以毒攻毒：蜈蚣、全蝎、斑蝥、独角莲、蜂房、木鳖子、蜈蚣、全蝎、斑蝥、独角莲、蜂房、木鳖子、土鳖虫等都是对人体有一定毒性的中药，它们常被应用于土鳖虫等都是对人体有一定毒性的中药，它们常被应用于癌症的治疗实践之中。癌症的治疗实践之中。n通便排毒：通便排毒：毒从大便、小便排出。毒从大便、小便排出。37中医治疗癌症的特点中医治疗癌症的特点n一低四高一低四高n肿瘤缓解率低肿瘤缓解率低n瘤体稳定率高瘤体稳定率高n症状控制与改善高症状控制与改善高n生活质量稳定与提高生活质量稳定与提高n生存期的延长。生存期的延长。38坚持四项基本原则n局部与整体相结合局部与整体相结合n扶正与祛邪相结合扶正与祛邪相结合n辨证与辨病相结合辨证与辨病相结合n规范化与个体化治疗相结合规范化与个体化治疗相结合 39肿瘤医生的责任肿瘤医生的责任n活着，愉快地活着！活着，愉快地活着！n生存，长期的生存！生存，长期的生存！40