同济医院同济医院 医院感染管理科医院感染管理科熊薇熊薇1合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长合理应用合理应用阻断传播阻断传播预防感染预防感染有效地诊断和治疗有效地诊断和治疗病原菌病原菌抗菌药物耐药病原菌抗菌药物耐药病原菌抗菌药物耐抗菌药物耐药药应用抗菌药物应用抗菌药物感染感染Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings敏感病原菌敏感病原菌 预防细菌耐药性的关键策略预防细菌耐药性的关键策略 最为最为艰巨艰巨2合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长存在耐药机制（天然、突变、获得）存在耐药机制（天然、突变、获得）抗菌药物的选择作用抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散耐药突变株的播散细菌本身生物特性因素细菌本身生物特性因素, ,是耐药性产生的客观依据是耐药性产生的客观依据是人为因素是人为因素, ,是抗生素耐药性迅速传播的主要推动力是抗生素耐药性迅速传播的主要推动力3合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长预防耐药菌的发生预防耐药菌的发生减少已存在的耐药减少已存在的耐药4合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长限制不合理用药限制不合理用药优化抗生素治疗优化抗生素治疗5合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长6合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长选选用用对对病病原原体体或或感感染染无无效效或或疗疗效效不不强强的的药药物物剂剂量量不不足足或或过过大大、过过早早停停药药或或感感染染已已控控制制多日而不及时停药多日而不及时停药用于无细菌并发症的病毒感染用于无细菌并发症的病毒感染病原体产生耐药后继续用药病原体产生耐药后继续用药产生耐药菌二重感染时未改用其它药物产生耐药菌二重感染时未改用其它药物7合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长给药途径不正确给药途径不正确发生严重毒性或过发生严重毒性或过敏反应时继续用药敏反应时继续用药应用不恰当的药物组合应用不恰当的药物组合过过分分依依赖赖抗抗菌菌药药物物的的防防治治作作用用而而忽忽略略必必须须的外科处理的外科处理无指征或指征不强的预防用药无指征或指征不强的预防用药重症感染不恰当用药重症感染不恰当用药8合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长严格掌握适应症及禁忌症严格掌握适应症及禁忌症正正确确选选择择药药物物：选选择择对对致致病病菌菌最最敏敏感感而而对对病人最小毒、副反应病人最小毒、副反应制制定定最最佳佳治治疗疗方方案案：结结合合药药代代动动力力学学、病病人的生理、病理情况人的生理、病理情况重症感染尽早给于经验性治疗重症感染尽早给于经验性治疗尽早获取病原学诊断，根据药敏调整用药尽早获取病原学诊断，根据药敏调整用药9合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长以分离出的病原菌所做的药敏试验选以分离出的病原菌所做的药敏试验选用高度敏感的抗生素用高度敏感的抗生素 但应注意但应注意致病菌是否为单一的致病菌是否为单一的培养物取材的可靠性培养物取材的可靠性应结合临床综合判断应结合临床综合判断10合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长经验性治疗的药物选择经验性治疗的药物选择是社区获得性感染、还是医院内感染是社区获得性感染、还是医院内感染; ; 是免疫是免疫功能正常、还是免疫功能低下者；功能正常、还是免疫功能低下者；根据患者的年龄、是否有基础病及感染部位；根据患者的年龄、是否有基础病及感染部位；根据本地区和本医院的致病菌及药敏试验情况；根据本地区和本医院的致病菌及药敏试验情况；结合临床经验估计是革兰氏阳性菌还是革兰氏结合临床经验估计是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌、是需氧菌还是厌氧菌及是否有真菌感阴性菌、是需氧菌还是厌氧菌及是否有真菌感染。染。11合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长（1 1）要正确评价每一个临床应用的抗要正确评价每一个临床应用的抗菌药物，包括最新的抗菌药物菌药物，包括最新的抗菌药物 12合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长 青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺类内酰胺类- 单环菌素类 抗生素- 氨基糖苷类氨基糖苷类 头霉素类 大环内酯类大环内酯类 碳青霉烯类 四环素类 酶抑制剂类 抗菌药 - 利福霉素类 糖肽类 合成抗细菌药-喹诺酮类喹诺酮类 合成抗菌药- 合成真菌药-氟康唑13合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长（2 2）不仅要熟悉掌握每一个药物的作）不仅要熟悉掌握每一个药物的作用原理及抗菌谱，更要熟悉了解每用原理及抗菌谱，更要熟悉了解每个药物的药动学及药效学个药物的药动学及药效学 14合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长方案方案时间时间浓度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位药理药理毒理毒理抗菌抗菌作用作用药动学药动学药效学药效学15合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长 吸收、分布吸收、分布 -生物利用度生物利用度 代谢、排泄代谢、排泄 -半衰期半衰期 血浓度、峰值、血浓度、峰值、MICMIC、MBCMBC、AUCAUC 投药方法、间隔投药方法、间隔16合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长 药物在作用部位达到并保持适当的浓度取决药物在作用部位达到并保持适当的浓度取决于药物动力学，而药物在作用部位的浓度与于药物动力学，而药物在作用部位的浓度与其所产生的药理效应决定于该药的药效学其所产生的药理效应决定于该药的药效学 稳态血峰浓度与最低抑菌浓度比值稳态血峰浓度与最低抑菌浓度比值(Cssmax/MIC)(Cssmax/MIC) 抗生素后效应（抗生素后效应（PAE） 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素17合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长PAEPAE和和PA-SMEPA-SME示意图示意图药药物物浓浓度度时间时间MICPA-SMEPAE18合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长最低抑菌浓度概念最低抑菌浓度概念( Minimum Inhibitory Concentration)( Minimum Inhibitory Concentration)抑制细抑制细菌过夜生长所需的最低抗生素浓度是最菌过夜生长所需的最低抗生素浓度是最常用的体外抗菌活性评价指标。可以在常用的体外抗菌活性评价指标。可以在试管中或琼脂平板上测定抗菌药的试管中或琼脂平板上测定抗菌药的MICMIC。MIC在含有在含有1mg/L 1mg/L 和和0.5mg/L0.5mg/L青霉素的培养基中分别接种一株葡青霉素的培养基中分别接种一株葡萄球菌，培养过夜，如果细菌在含萄球菌，培养过夜，如果细菌在含0.5mg/L0.5mg/L青霉素的培养基青霉素的培养基上生长；而在含上生长；而在含1mg/L1mg/L青霉素的培养基上不生长，就认为青霉素的培养基上不生长，就认为青霉素对该葡萄球菌的青霉素对该葡萄球菌的MICMIC为为1mg/L1mg/L。19合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长抗生素后效应抗生素后效应-PAE-PAE抗菌药作用于细菌一定时间，去除抗菌抗菌药作用于细菌一定时间，去除抗菌药，细菌的生长抑制作用仍可持续一段药，细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间，这一段时间就是时间，这一段时间就是PAEPAEPAEPAE的概念对于理解临床用药方案很有的概念对于理解临床用药方案很有帮助帮助抗菌药作用于细菌一定时间，随着抗菌抗菌药作用于细菌一定时间，随着抗菌药浓度降低到低于药浓度降低到低于MICMIC水平，仍对细菌的水平，仍对细菌的生长有持续的抑制作用，这就是生长有持续的抑制作用，这就是PA-SMEPA-SMEPA-SMEPA-SME的意义和的意义和PAEPAE相似相似20合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长体内抗菌活性体内抗菌活性体外抗菌活性只是抗菌药疗效的预测，真正的临床体外抗菌活性只是抗菌药疗效的预测，真正的临床效果还受抗菌药体内代谢过程的影响效果还受抗菌药体内代谢过程的影响体体内内活活性性浓度依赖的抗菌药浓度依赖的抗菌药时间依赖的抗菌药时间依赖的抗菌药氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类链阳性菌素链阳性菌素四环素类四环素类 内酰胺类内酰胺类大环内酯类大环内酯类克林霉素克林霉素肟唑烷酮类肟唑烷酮类浓浓度度超超过过MMB BC C时时杀杀菌菌速速度度和和杀杀菌菌量量与与剂剂量量（A AU UC C或或药药物物峰峰浓浓度度）成成正正比比 药物浓度超过药物浓度超过MICMIC时杀菌速度时杀菌速度与药物剂量无关与药物剂量无关与药物浓度超过与药物浓度超过MICMIC的时间有关的时间有关 21合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长TMICTMIC TimeMICTimeMIC指药物浓度超过指药物浓度超过MICMIC的持续的持续时间，是预测抗菌药物临床疗效的参数，时间，是预测抗菌药物临床疗效的参数，药物浓度一般指血药浓度，药物浓度一般指血药浓度，MICMIC一般指一般指MICMIC9090TMICTMIC表示方法表示方法 血药浓度超过血药浓度超过MICMIC的绝对时间的绝对时间 血药浓度超过血药浓度超过MICMIC的持续时间与两次给的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。药间隔时间的百分比。 22合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长23合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长TMICTMIC的意义的意义TMICTMIC9090值达到了值达到了40-50%40-50%，可以认为其，可以认为其 临床疗效满意临床疗效满意TMICTMIC9090值达到值达到60-70%60-70%，则其疗效很好，则其疗效很好 免疫抑制患者则要求免疫抑制患者则要求T TMBCMBCT TMBCMBC指血药浓度超过指血药浓度超过MBCMBC9090的持续的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。时间与两次给药间隔时间的百分比。 24合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长AUCAUC和和AUICAUIC（AUC/MICAUC/MIC） 用于氨基糖苷类和氟喹诺酮类等浓度依赖用于氨基糖苷类和氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药性抗菌药 药药效的主要预测指标是峰浓度和总浓度，效的主要预测指标是峰浓度和总浓度，即药时曲线下面积（即药时曲线下面积（AUCAUC）以及）以及AUCAUC和和MICMIC的比值。的比值。 A AUICUIC（AUC/MICAUC/MIC）的值应当在）的值应当在30%30%和和125%125%之间，比值越高，对严重感染的疗效及之间，比值越高，对严重感染的疗效及抑制耐药菌出现的效果更好抑制耐药菌出现的效果更好 25合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长抗生素浓度和抗生素浓度和MICMIC的比较的比较青霉素类头孢菌素类克拉霉素氨基糖苷类氟喹诺酮类阿奇霉素AUC/MICT MICAUC/MIC125:1T MIC 40%-50%26合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长 动物模型：动物模型：AUIC较峰浓度较峰浓度/MIC 更重要更重要 临床：临床： 峰浓度超峰浓度超MIC 8-10倍，有效率倍，有效率90% 峰浓度高峰浓度高MIC 8-10倍，倍，耐药突株耐药突株27合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长AUIC=AUC/MIC参见参见Forrest et al. 1993 AAC, 39, 107528合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长 浓度依赖性浓度依赖性：氨基糖苷类，喹诺酮类，硝基氨基糖苷类，喹诺酮类，硝基 咪唑类咪唑类 时间依赖性时间依赖性：（无：（无PAE）青霉素类，头孢菌素）青霉素类，头孢菌素类，单环菌素类类，单环菌素类 时间依赖性时间依赖性：（有：（有 PAE）碳青霉烯类，糖肽）碳青霉烯类，糖肽类，大环内酯类，林可霉素类类，大环内酯类，林可霉素类29合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长30合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长防防 突突 变变 浓浓 度度 （ mutant mutant prevention prevention concentration concentration MPCMPC）是是指指防防止止耐耐药药突突变变菌菌株株被被选选择择性性富富集集扩扩增增所所需需的的最最低低抗抗菌菌药物浓度；药物浓度；突突变变选选择择窗窗（mutant mutant selection selection window window MSWMSW）最最低低抑抑菌菌浓浓度度与与防防突突变变浓浓度度之之间间的浓度范围即为突变选择窗；的浓度范围即为突变选择窗； 抗菌药物的防突变浓度抗菌药物的防突变浓度 和突变选择窗和突变选择窗31合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPCMPC，不仅可以治疗成，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MICMIC，自然不能达到，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。32合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长细菌产生耐药必须满足两个条件：细菌产生耐药必须满足两个条件：（1 1）耐药突变株的产生）耐药突变株的产生（2 2）在菌群中得到选择性优势增菌）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。除。33合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长 目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增；增； 如果抗菌药物达到较高的临界浓度如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPCMPC时，病原菌生长必须同时发生两次或更多时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株药突变的频率极低，耐药突变株 出现的可出现的可能性极小。能性极小。 MPCMPC正是基于这一思想，提高药物浓度，正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。从而解决耐药问题。34合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长传统理论：在抗菌药物浓度低于传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC MIC 时时, ,耐药突变耐药突变菌株易被诱导产生菌株易被诱导产生, ,从而导致细菌耐药从而导致细菌耐药; ;MSWMSW理论：只有药物浓度高于理论：只有药物浓度高于MIC MIC 并低于并低于MPCMPC时时, ,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。这种区别是非常重要的这种区别是非常重要的, ,因为传统的超过因为传统的超过MIC MIC 的药的药物推荐治疗剂量物推荐治疗剂量, ,很可能使药物浓度落在很可能使药物浓度落在MSW MSW 内内, ,从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC MIC 的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集, ,因它可使整个病原菌群增强因它可使整个病原菌群增强, ,同时相对地增加了耐同时相对地增加了耐药突变菌株数量药突变菌株数量, ,而这些耐药突变菌株在以后的抗而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增菌药物治疗中将被选择性富集扩增。MSWMSW理论与传统的药效理论理论与传统的药效理论35合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长 MPCMPC和和MSWMSW概念提供了一个限制耐药概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于“限制耐药突变菌株富集扩增限制耐药突变菌株富集扩增“，阻断，阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药第一步耐药突变。通过选择更理想的药物（低物（低MPCMPC、窄、窄MSWMSW）、调整剂量方案、）、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小联合用药以关闭或尽量缩小MSWMSW，从而，从而减少耐药突变株富集扩增的机率，减少减少耐药突变株富集扩增的机率，减少耐药。耐药。 36合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长缩小缩小MSWMSW缩短血浆缩短血浆( (或组织、器官或组织、器官) ) 药物浓度在药物浓度在MSWMSW中的中的时间。时间。减少减少MPC MPC 和和MIC MIC 的差距的差距抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时药物联合应用关闭药物联合应用关闭MSWMSW 当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时处于各自的处于各自的MICMIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭提供了一种关闭MSWMSW的途径，即使这些药物各自都的途径，即使这些药物各自都有非常高的有非常高的MPC MPC 。 37合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长CIP=ciprofloxacin; LEV=levofloxacin; MOX=moxafloxacin; GAT=gatifloxacin; Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998; abstract F-87. Turrnidge. Drugs 1999;38(supp 2):29.新氟喹诺酮类药物与新氟喹诺酮类药物与MPCMPC和和MSWMSW38合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长 譬如：莫西沙星优良的药代动力学特点譬如：莫西沙星优良的药代动力学特点可使可使MSWMSW明显缩小，减少耐药突变株的产明显缩小，减少耐药突变株的产生：生：（1 1）有较强的杀灭突变菌株的活性，具）有较强的杀灭突变菌株的活性，具有较低的有较低的MPCMPC；（2 2）对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可）对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可提高对野生敏感菌的提高对野生敏感菌的MICMIC，缩小选择窗；，缩小选择窗；（3 3）同时对拓扑异构酶）同时对拓扑异构酶II II、IV IV 产生抑制产生抑制 作用，所以其耐药性的发展缓慢。作用，所以其耐药性的发展缓慢。39合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长（3 3）要正确的判断重症感染，早期经）要正确的判断重症感染，早期经验治疗，降低死亡率、降低耐药性验治疗，降低死亡率、降低耐药性 40合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长“一开始就控制它一开始就控制它”正确的初始治疗适当的经验治疗正确的初始治疗适当的经验治疗2005 ATS 2005 ATS 指南指南HAPHAP、HCAPHCAP和和VAPMDRVAPMDR的危险因素的危险因素41合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长初始适当经验治疗初始适当经验治疗重视适时降级重视适时降级应用应用最广谱抗生素最广谱抗生素改善预后改善预后( (降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间时间) )针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生，提高成本效益比减少耐药发生，提高成本效益比42合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长并非所有并非所有ICU重症患者重症患者 的感染都是的感染都是MDR细细菌引起，广谱抗生素的过度使用，必然导菌引起，广谱抗生素的过度使用，必然导致细菌的耐药率进一步升高。致细菌的耐药率进一步升高。近期的一项针对近期的一项针对ATSATS指南对指南对MDRMDR细菌预测准细菌预测准确性的前瞻观察研究显示，应用确性的前瞻观察研究显示，应用A TSA TS标准预标准预测测MDRMDR感染的阴性预测值高达感染的阴性预测值高达96%96%，而阳性，而阳性预测值仅预测值仅18%18%。 Clin Microbiol Infect, 2009 43合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长早期经验治疗（广谱抗生素）降低死早期经验治疗（广谱抗生素）降低死亡率的关键亡率的关键尽早目标性治疗（根据药敏）降低耐尽早目标性治疗（根据药敏）降低耐药性的关键药性的关键正确判断经验治疗的适应症降低死亡正确判断经验治疗的适应症降低死亡率和耐药率的关键率和耐药率的关键44合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长严严格格掌掌握握抗抗菌菌药药物物的的适适应应症症,避避免免滥滥用用;可用窄谱治疗尽量不用广谱的抗菌药可用窄谱治疗尽量不用广谱的抗菌药;最好按药物敏感试验选用抗菌药物最好按药物敏感试验选用抗菌药物;当当一一种种药药物物有有效效时时尽尽可可能能不不联联合合使使用用抗菌药物抗菌药物;45合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长当当单单一一药药物物治治疗疗无无效效时时,选选择择两两种种,不不要要选择三种选择三种;避免不必要的长期、局部和预防用药避免不必要的长期、局部和预防用药;使使用用抗抗菌菌药药物物治治疗疗时时剂剂量量要要足足,疗疗程程要要适适当当.小小剂剂量量频频繁繁更更换换抗抗菌菌药药物物可可导导致致细细菌耐药性的产生菌耐药性的产生;46合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长有有计计划划的的分分期期分分批批交交替替使使用用抗抗菌菌药药物物,可可以以使使已已经经对对某某些些药药物物产产生生耐耐药药的的细细菌菌停停止止接接触触该该药药,而而使使其其失失去去耐耐药性药性;严严格格执执行行消消毒毒隔隔离离制制度度,防防止止耐耐药药菌菌株交叉感染和流行株交叉感染和流行.47合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长降阶梯疗法。降阶梯疗法。循环用药。循环用药。经验治疗，根据当地病原学的流行情况。经验治疗，根据当地病原学的流行情况。指南指南.适当疗程。适当疗程。68天和天和16天疗程天疗程48合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长49合理使用抗菌药物控制细菌耐药增长