常见风湿性疾病继发常见风湿性疾病继发骨质疏松的诊治要点骨质疏松的诊治要点风湿病和骨质疏松症李娟讲提要提要定义定义风湿病继发骨质疏松特点及机制风湿病继发骨质疏松特点及机制糖皮质激素性骨质疏松特点及机制糖皮质激素性骨质疏松特点及机制风湿病继发骨质疏松的诊治风湿病继发骨质疏松的诊治风湿病和骨质疏松症李娟讲定义定义继发于风湿性疾病的骨质疏松症继发于风湿性疾病的骨质疏松症（osteoporosis,OP)主要是指由于风湿性疾主要是指由于风湿性疾病或者治疗风湿性疾病药物等产生的以骨量病或者治疗风湿性疾病药物等产生的以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。疾病。风湿病和骨质疏松症李娟讲继发骨质疏松的常见风湿病继发骨质疏松的常见风湿病v类风湿关节炎类风湿关节炎v系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮v强直性脊柱炎强直性脊柱炎v幼年类风湿关节炎幼年类风湿关节炎v血清阴性脊柱关节病血清阴性脊柱关节病风湿病和骨质疏松症李娟讲骨质疏松症发生机制骨质疏松症发生机制Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355风湿病和骨质疏松症李娟讲OC在风湿病继发在风湿病继发OP的地位的地位RA JRA SpAs SLEGC OC OC活化活化骨质疏松骨质疏松风湿病和骨质疏松症李娟讲OPG/RANK/RANKL系统系统骨保护素(osteoprotegerin,OPG)：抑制破骨细胞（osteoclast，OC）分化和增加骨密度。NF-B受体活化因子配体(receptor activator of NF-B ligand,RANKL)：被OC识别并通过该分子与成骨/基质细胞发生作用，促进OC分化成熟，活化OC，增强OC功能，促进骨吸收。NF-B 受体活化因子(receptor activator of NF-B,RANK)：与RANKL结合，介导OC的分化成熟。风湿病和骨质疏松症李娟讲OPG系统与系统与OC分化分化William JB,et al.Nature,2003,423:337-342风湿病和骨质疏松症李娟讲风湿病中影响风湿病中影响OCOC活化的细胞因子活化的细胞因子促进促进OCOC活化：活化：IL-1IL-1，IL-6IL-6，IL-7IL-7，IL-11IL-11，IL-15IL-15，IL-17IL-17，TNF-TNF-，PTHrPPTHrP，PGE2PGE2，M-CSFM-CSF抑制抑制OCOC活化：活化：IFN-IFN-、IFN-/IFN-/，IL-18 IL-18 风湿病和骨质疏松症李娟讲细胞因子对细胞因子对OPG系统的影响系统的影响促进促进RANKLRANKL表达的细胞因子：表达的细胞因子：IL-1IL-1，IL-11IL-11，IL-17IL-17， TNF- TNF-，PGE2PGE2，PTHrPPTHrP促进促进OPGOPG表达抑制表达抑制RANKLRANKL表达的细胞因子：表达的细胞因子：IL-12IL-12， IL-18 IL-18， TGF- TGF-风湿病和骨质疏松症李娟讲RA继发骨质疏松机制与特点继发骨质疏松机制与特点RARA是临床引起骨质疏松是临床引起骨质疏松最常见的风湿性疾病最常见的风湿性疾病关节局部关节局部 骨破坏骨破坏关节周围关节周围骨损伤骨损伤全身性骨全身性骨量减少量减少风湿病和骨质疏松症李娟讲RARA患者与同年龄性别正常人骨密度和患者与同年龄性别正常人骨密度和 骨折风险比较骨折风险比较WF LEMS,et al. Ann Rheum Dis 1998;57:325-327 风湿病和骨质疏松症李娟讲关节局部的骨损伤与关节炎的严重关节局部的骨损伤与关节炎的严重程度密切相关程度密切相关滑膜衬里浸润大量表达滑膜衬里浸润大量表达RANKLRANKL的细胞的细胞, ,破坏破坏 OPG OPG系统的平衡系统的平衡炎症细胞浸润，分泌大量影响炎症细胞浸润，分泌大量影响OPGOPG系统进而系统进而 促进促进OCOC活化的细胞因子活化的细胞因子RA继发骨质疏松机制继发骨质疏松机制风湿病和骨质疏松症李娟讲TNF- 可通过可通过OPGOPG系统影响系统影响OCOC功能功能风湿病和骨质疏松症李娟讲IL-1增强增强TNF- 对对OPGOPG系统的作用系统的作用风湿病和骨质疏松症李娟讲IL-17介导的骨损伤与介导的骨损伤与OPG系统相关系统相关风湿病和骨质疏松症李娟讲其他细胞因子对其他细胞因子对OPGOPG系统的影响系统的影响IL-7IL-7增加增加T T细胞细胞RANKLRANKL的表达的表达IL-18IL-18增加增加OBOB谱系谱系OPGOPG表达，减少表达，减少RANKL RANKL 表达，抑制表达，抑制OCOC的分化和功能的分化和功能PTHPTH诱导诱导OBOB谱系表达谱系表达RANKLRANKL，减少，减少OPGOPG的的 表达，从而经由表达，从而经由OPGOPG系统调控系统调控OCOC功能功能RA继发骨质疏松机制与特点继发骨质疏松机制与特点风湿病和骨质疏松症李娟讲RARA关节周围骨损伤多发生在与炎症关节关节周围骨损伤多发生在与炎症关节 毗邻的松质骨；毗邻的松质骨；早期活动性早期活动性RARA骨转换增加，炎症控制后骨转换增加，炎症控制后 可以缓解；可以缓解；导致导致RARA患者全身骨骨量丢失的因素：年患者全身骨骨量丢失的因素：年 龄，体重指数，绝经状态，运动减少，龄，体重指数，绝经状态，运动减少， 疾病活动，激素的抗风湿治疗疾病活动，激素的抗风湿治疗RA继发骨质疏松特点继发骨质疏松特点风湿病和骨质疏松症李娟讲未使用激素治疗的未使用激素治疗的RARA患者其骨形成减少是引患者其骨形成减少是引 起全身骨量减少的主要原因起全身骨量减少的主要原因疾病活动和长期使用激素引起全身骨量减少疾病活动和长期使用激素引起全身骨量减少 的原因是起骨吸收增加的原因是起骨吸收增加RA继发骨质疏松特点继发骨质疏松特点风湿病和骨质疏松症李娟讲 强强直直性性脊脊柱柱炎炎(ankylosing spondylitis ,AS) 是是一一种种炎炎症症性性的的脊脊柱柱及及关关节节病病变变,可可累累及及骶骶髂髂关关节、髋关节及脊柱。节、髋关节及脊柱。起起止止点点炎炎症症 骨骨髓髓水水肿肿 骨骨侵侵蚀蚀和和软软骨骨的的破破坏坏 退退变变的的纤纤维维软骨替代软骨替代 骨性骨性强直强直; 髋关节软骨破坏髋关节软骨破坏 致残致残 炎炎性性骨骨破破坏坏是是关关节节畸畸形形强强直直的的始始动动环环节节，有有效效阻阻止止骨骨质质破破坏坏是是控控制制AS病病情情发发展展，保保护护关关节节功能功能, 防止致残的关键防止致残的关键。 风湿病和骨质疏松症李娟讲 骨吸收骨吸收骨形成骨形成破骨细胞破骨细胞过度成熟、活化过度成熟、活化关节骨侵蚀、关节骨侵蚀、局部或全身的骨量减少局部或全身的骨量减少AS发生骨破坏的机制发生骨破坏的机制风湿病和骨质疏松症李娟讲强直性脊柱炎强直性脊柱炎(AS)病人骨形成标志物病人骨形成标志物OPG水平下降水平下降The Journal of Rheunatology 2004;31:11风湿病和骨质疏松症李娟讲JRAJRA继发性骨质疏松特点继发性骨质疏松特点早期表现骨损伤的早期表现骨损伤的JRAJRA与严重的多关节炎疾病密切相关与严重的多关节炎疾病密切相关骨损伤的形式表现多样：关节局部侵蚀，关节周围骨量减骨损伤的形式表现多样：关节局部侵蚀，关节周围骨量减 少，全身性骨质疏松少，全身性骨质疏松OPGOPG系统的异常介导了系统的异常介导了JRAJRA的骨质疏松的骨质疏松风湿病和骨质疏松症李娟讲SpAsSpAs继发性骨质疏松特点继发性骨质疏松特点SpAsSpAs引起的脊柱骨质疏松可单独出现，并且可引起的脊柱骨质疏松可单独出现，并且可 能是骨性关节强直的征兆；能是骨性关节强直的征兆；脊柱骨质疏松多发生于脊柱强直之前，提示脊柱骨质疏松多发生于脊柱强直之前，提示 炎症损伤比制动作用更为重要；炎症损伤比制动作用更为重要；风湿病和骨质疏松症李娟讲SpAsSpAs继发性骨质疏松特点继发性骨质疏松特点与与RARA不同，骨重建异常是不同，骨重建异常是SpAsSpAs的发病特点。；的发病特点。；与附着点周围的骨形成增加相矛盾的是全身性与附着点周围的骨形成增加相矛盾的是全身性 骨量减少（脊柱更为明显），全身性骨量减少骨量减少（脊柱更为明显），全身性骨量减少 可发生于疾病早期；可发生于疾病早期；骨转换指标与疾病活动无明显相关性；骨转换指标与疾病活动无明显相关性；风湿病和骨质疏松症李娟讲SLESLE继发性骨质疏松特点继发性骨质疏松特点骨质疏松的出现不是局部的骨损伤，而骨质疏松的出现不是局部的骨损伤，而 是全身性的骨量减少，多数是全身性的骨量减少，多数SLESLE患者都有患者都有 BMD BMD减少，发生骨折的风险是正常人的减少，发生骨折的风险是正常人的5 5倍；倍；SLESLE骨量丢失的主要因素：系统性炎症反骨量丢失的主要因素：系统性炎症反 应，活动减少，营养因素，药物治疗；应，活动减少，营养因素，药物治疗；SLESLE患者细胞因子的水平和骨破坏的关系患者细胞因子的水平和骨破坏的关系 目前尚不清楚。目前尚不清楚。风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP糖皮质激素性骨质疏松糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid (glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)induced osteoporosis,GIOP)：是指由于：是指由于长期大量使用糖皮质激素长期大量使用糖皮质激素产生的以骨量减产生的以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。骼疾病。风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP骨质疏松骨质疏松v是最常见的药物相关的骨质疏松是最常见的药物相关的骨质疏松v发生于任何年龄，性别和种族发生于任何年龄，性别和种族v使用激素长期治疗的患者中有百分之五十可使用激素长期治疗的患者中有百分之五十可能导致骨质疏松骨折和能导致骨质疏松骨折和/或者骨坏死或者骨坏死风湿病和骨质疏松症李娟讲是最常见的药物性骨病是最常见的药物性骨病, , 其发病率仅次于绝经后其发病率仅次于绝经后 骨质疏松及老年性骨质疏松而居第三位骨质疏松及老年性骨质疏松而居第三位与使用剂量和使用时间相关与使用剂量和使用时间相关发展迅速，在首次接受激素治疗发展迅速，在首次接受激素治疗3 3个月内即可观个月内即可观 察到明显的骨量减少察到明显的骨量减少小剂量的小剂量的GCGC（强的松大于等于（强的松大于等于5mg/d5mg/d）即可导致）即可导致 骨量减少骨量减少直接导致骨折危险度增加直接导致骨折危险度增加GIOP发生特点发生特点风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP在类风湿关节炎患者在类风湿关节炎患者风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP在系统性红斑狼疮患者在系统性红斑狼疮患者风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP的使用剂量与骨折风险的使用剂量与骨折风险GC使用剂量 椎骨骨折 髋骨骨折7.5mg/d 5.2 2.3与正常人相比与正常人相比GCGC使用剂量与发生骨折的风险度使用剂量与发生骨折的风险度风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP发生机制发生机制糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性激素合成和分泌性激素合成和分泌钙重吸收钙重吸收PTHPTH敏感性敏感性钙吸收钙吸收吞噬吞噬代谢代谢增殖增殖增殖增殖骨吸收骨吸收骨质疏松骨质疏松风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP发生机制发生机制GCGCOPGOPGRANKLRANKLOCOC活性活性风湿病和骨质疏松症李娟讲诊断方法诊断方法美国内分泌学家协会推荐（实验室检查）：美国内分泌学家协会推荐（实验室检查）：1.1.常规检查血钙、磷，肌苷，肝功能，血常规，睾丸酮常规检查血钙、磷，肌苷，肝功能，血常规，睾丸酮（男性），（男性），25-25-（OHOH）-D-D，TSHTSH；2.2.根据病史和体检情况的附加检查：根据病史和体检情况的附加检查：2424小时尿钙，血、尿小时尿钙，血、尿蛋白电泳，免疫球蛋白定量，蛋白电泳，免疫球蛋白定量，PTHPTH，2424小时尿肾上腺皮质激小时尿肾上腺皮质激素，抗球蛋白；素，抗球蛋白；3.3.其他检查：血清纤维蛋白溶酶、尿其他检查：血清纤维蛋白溶酶、尿N N甲基组胺；甲基组胺；4.4.必要时进行骨活检。必要时进行骨活检。风湿病和骨质疏松症李娟讲诊断方法诊断方法双能双能X X线检测线检测BMDBMD正常：正常： T T值值-1-1骨量减少：骨量减少：T T值值-1-1-2.5-2.5骨质疏松：骨质疏松：T T值值-2.5-2.5风湿病和骨质疏松症李娟讲继发于风湿病继发于风湿病OPOP治疗方法治疗方法一般治疗：一般治疗： 钙剂钙剂 维生素维生素D D 运动运动风湿病和骨质疏松症李娟讲继发于风湿病继发于风湿病OPOP治疗方法治疗方法药物治疗药物治疗抑制抑制骨吸收骨吸收双双膦酸酸盐降降钙素素性激素性激素替代替代补肾中中药风湿病和骨质疏松症李娟讲继发于风湿病继发于风湿病OPOP治疗方法治疗方法药物治疗药物治疗促促进骨骨形成形成他汀他汀类药物物氟化物氟化物甲状旁甲状旁腺素腺素补肾中中药风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP治疗方法治疗方法 GIOPGIOP预防和治疗指南预防和治疗指南 指南加拿大（2002）美国（2001）英国（1998） 预防预防3个月7.5mg/d*3个月5mg/d*6个月15mg/d*等于或相当于强的松使用剂量等于或相当于强的松使用剂量风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP治疗方法治疗方法药物药物 临床应用临床应用 评价评价 预防预防 治疗治疗双膦酸盐双膦酸盐利塞膦酸盐利塞膦酸盐 批准批准 批准批准 GIOP GIOP一线治疗药物一线治疗药物阿仑膦酸盐阿仑膦酸盐 未批准未批准 批准批准 研究支持对研究支持对GIOP的治疗的治疗激素替代疗法激素替代疗法雌激素雌激素 未批准未批准 未批准未批准 缺乏对缺乏对GIOP治疗的资料治疗的资料睾酮睾酮 未批准未批准 未批准未批准 可联合双膦酸盐治疗性腺可联合双膦酸盐治疗性腺 机能减退同时接受大量机能减退同时接受大量 GC 治疗患者治疗患者降钙素降钙素 未批准未批准 未批准未批准 不建议作为不建议作为GIOP的预防用药的预防用药 风湿病和骨质疏松症李娟讲GIOP治疗方法治疗方法药物 效应尺度（95CI） BMD增加值维生素D 0.46（0.27，0.62） 2.0降钙素 0.51（0.33，0.67） 2.3氟化物 0.64（0.20，1.14） 2.9二膦酸盐 1.03（0.85，1.17） 4.6 4种药物对GIOP腰椎BMD的影响与未治疗或单纯钙剂治疗相比与未治疗或单纯钙剂治疗相比风湿病和骨质疏松症李娟讲小结小结风湿性疾病可由于局部和系统的炎症反应引起风湿性疾病可由于局部和系统的炎症反应引起 全身性骨量减少全身性骨量减少OPGOPG系统的异常引起系统的异常引起OCOC的活化是风湿性疾病继的活化是风湿性疾病继 发发OPOP的主要原因的主要原因治疗继发性治疗继发性OPOP与治疗原发病有同样重要的意义与治疗原发病有同样重要的意义针对继发针对继发OPOP的治疗以抑制的治疗以抑制OCOC活化为主活化为主风湿病和骨质疏松症李娟讲风湿病和骨质疏松症李娟讲