类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA)任课教师：任课教师： 姜振宇姜振宇职务职务/ /职称：职称： 科室主任科室主任/ /教授教授所属教研室：风湿免疫科所属教研室：风湿免疫科 教学目的教学目的1 1 了解类风湿关节炎的病因、发病机理及病理特点。2 2 掌握类风湿关节炎的临床表现、诊断及治疗。3 3 熟悉类风湿关节炎的实验室及影像学检查、鉴别诊断。uRA是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。u基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终可能导致关节畸形和功能丧失。u早期诊断、早期治疗至关重要。概 述l地区性：全球范围l患病率:我国0.32%0.36%，国外0.5-1%，是导致丧失劳动力的主要疾病之一。l性别：女男l年龄：各年龄段，35-50岁发病高峰流行病学特点病因和发病机制-仍不完全清楚TextTextinhereinhere环境环境环境环境因素因素因素因素遗传遗传遗传遗传易感性易感性易感性易感性免疫免疫免疫免疫紊乱紊乱紊乱紊乱病病因因环境因素 尚未证实有导致本病的直接感染因子。尚未证实有导致本病的直接感染因子。 细菌、支原体和细菌、支原体和病毒感染病毒感染T T淋巴细胞淋巴细胞B B淋巴细胞淋巴细胞activitesecrete自身抗体自身抗体自身抗体自身抗体致炎因子致炎因子致炎因子致炎因子generateRARA的发病的发病和和病情进展病情进展1.RARA发病与遗传因素密切相关发病与遗传因素密切相关2.单卵双生子同患单卵双生子同患RARA的概率为的概率为12%-30%12%-30%， 双卵孪生子同患双卵孪生子同患RARA的概率仅有的概率仅有4%4%3.RARA现症者的一级亲属患现症者的一级亲属患RARA概率为概率为11%11%20遗传易感性遗传易感性免疫紊乱免疫紊乱20APAPC C活化的活化的CD4+T细胞细胞infiltrate自身抗原自身抗原present特异性免疫应答特异性免疫应答20免疫紊乱免疫紊乱Ag不同不同T细胞克隆细胞克隆活化、增殖活化、增殖滑膜的巨噬细胞滑膜的巨噬细胞TNF-IL-6IL-8IL-1滑膜慢性滑膜慢性炎症状态炎症状态关节软骨关节软骨和骨和骨damage全身症状，如低热、乏力、全身症状，如低热、乏力、急性期蛋白合成增多急性期蛋白合成增多血沉、血沉、C反应蛋白升高反应蛋白升高20免疫紊乱免疫紊乱B cell浆细胞浆细胞免疫球蛋白免疫球蛋白自身抗体自身抗体RFCCPdifferentiate补体激活补体激活诱发炎症诱发炎症secrete免疫复合物免疫复合物20免疫紊乱免疫紊乱Fas分子分子Fas配体配体影响滑膜组织细胞的正常凋亡，使影响滑膜组织细胞的正常凋亡，使RA滑膜炎反应得以持续滑膜炎反应得以持续 关节表现 关节外表现 滑膜炎（synovitis） 血管炎（vasculitis） 病 理血管翳是造成关节破坏的病理基础血管翳是造成关节破坏的病理基础血管炎是关节外表现的病理基础血管炎是关节外表现的病理基础 滑膜炎（synovitis）u急性期：渗出性和细胞浸润u慢性期：滑膜肥厚，形成绒毛样突起（血管翳pannus)，突入关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。有破坏性，造成关节破坏、畸形、功能障碍 病 理正常滑膜正常滑膜滑膜增生、滑膜增生、血管翳形成血管翳形成软骨、骨破坏软骨、骨破坏 血管炎（vasculitis）u可以发生在RA关节外的任何组织。u累及中、小动脉和（或）静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着、内膜有增生，导致血管腔的狭窄或堵塞。u类风湿结节是血管炎的一种表现。u 血管炎是RA的不良预后因素之一。 病 理 临床表现男，男，25%女，女，75%男女比例男女比例男女80%患者3550岁发病，起病缓慢、隐匿，少数急剧呈慢性病程、反复发作一般症状有低热，少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等，逐渐出现典型关节症状关节表现u晨僵晨僵 (morning stiffness)u关节痛关节痛 (pain) 与压痛与压痛 (tenderness)u关节肿关节肿 (swelling)u关节畸形关节畸形 (joint deformity)u特殊关节表现特殊关节表现u关节功能障碍关节功能障碍 晨 僵n 早晨起床后关节及其周围僵硬感，称为早晨起床后关节及其周围僵硬感，称为“晨僵晨僵” n 持续时间超过持续时间超过1 1小时者意义较大小时者意义较大n 见于见于95%95%以上的患者以上的患者n 是病情活动指标之一是病情活动指标之一n 主观性较强主观性较强 关节痛与压痛 关节痛往往是出现最早的症状 对称性、持续性，但时轻时重 疼痛的关节往往伴有压痛 受累关节的皮肤可出现褐色色素沉着 关节肿n原因：原因： 关节腔内积液关节腔内积液 关节周围软组织炎症关节周围软组织炎症 慢性炎症后滑膜肥厚慢性炎症后滑膜肥厚n对称性对称性n形状：梭形肿胀形状：梭形肿胀关节畸形 多见于较晚期患者。 原因： 1.滑膜炎绒毛破坏骨质结构，造成关节纤维性和骨性强直； 2.关节周围的肌腱和韧带损伤； 3.关节周围肌肉的挛缩、痉挛。掌指关节半脱位、尺侧偏斜-最常见爪形手天鹅颈样畸形纽扣花样畸形“望远镜”手跖趾关节半脱位和足趾向腓侧偏斜晚期严重的关节畸形特殊关节表现颈椎受累颈椎受累肩、髋关节受累肩、髋关节受累颞颌关节受累颞颌关节受累颈痛、活动受限，颈椎半脱位颈痛、活动受限，颈椎半脱位局部疼痛和活动受限，髋局部疼痛和活动受限，髋关节表现为臀部和下腰部关节表现为臀部和下腰部疼痛，很难发现肿胀疼痛，很难发现肿胀讲话或咀嚼时疼痛加重，讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限甚至张口受限脊髓受压脊髓受压关节功能状态分级（美国风湿病学会）级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作， 但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限关节外表现u类风湿结节类风湿结节u类风湿血管炎类风湿血管炎u肺受累肺受累u心脏受累心脏受累u胃肠道受累胃肠道受累u肾脏受累肾脏受累u神经系统受累神经系统受累u血液系统受累血液系统受累u干燥综合征干燥综合征 u是本病较常见的关节外表现，可见于是本病较常见的关节外表现，可见于20-30%20-30%的的患者；患者；u多位于关节隆突及受压部位的皮下，大小不一，多位于关节隆突及受压部位的皮下，大小不一，质硬，无压痛；质硬，无压痛；u所有脏器，如心、肺、眼等均可累及；所有脏器，如心、肺、眼等均可累及；u提示提示RARA病情活动。病情活动。类风湿结节(rheumatoid nodules)类风湿结节u 关节外损害的基础u 典型的病理表现为坏死性血管炎，可伴有 血栓形成，少数引起局部组织坏死或溃疡u 甲床指端瘀点u 巩膜炎、虹膜睫状体炎u 指趾坏疽类风湿血管炎类风湿血管炎u 很常见，男性多于女性，有时可为首发症状。u 肺间质病变：见于30%患者，常无症状，部分有气促和肺功能 不全。 诊断：高分辨CT，有助于早期诊断 肺的弥散功能检测 经支气管肺活检 如有慢性纤维性肺泡炎，提示预后差。肺损害u 肺结节样改变：肺内类风湿结节表现u Caplan综合征：尘肺合并RA，出现大量肺结节u 胸膜炎：10%患者，多为少量胸腔积液，胸水呈渗出性， 糖含量低u 肺动脉高压：肺内动脉病变、肺间质病变肺损害u心包炎是最常见的心脏受累表现 约占30%，小量心包积液，多无症状心脏损害u RA很少累及肾u 抗风湿药物可能引起肾损害u 长期RA可并发淀粉样变性肾脏损害u胃肠道表现胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤u神经病变神经病变 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起关节外表现u干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS） 约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征 关节外表现血液系统病变 1.贫血： 轻至中度，正细胞正色素性贫血，通常和病程活动度相关。 如出现小细胞低色素贫血，原因为（1）疾病本身所致；（2）因服用非甾体抗炎药而引起胃肠道长期少量出血所致。 2.血小板增多：与疾病活动度相关，病情缓解后可下降。 3. Fetly综合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒细胞减少，甚至有贫血和血小板减少关节外表现实验室和其他检查（一）血常规 (blood routine) 轻至中度贫血，活动期可有血小板增高 （二）炎性标志物u红 细 胞 沉 降 率 (erythrocyte sedimentation rate,ESR) uC反应蛋白(C reactive protein,CRP) 观察疾病活动性和严重性的指标自身抗体检查类风湿因子（rheumatoid facter,RFrheumatoid facter,RF） 临床临床IgMIgM型型RFRF多见多见，见于约见于约7070的患者，其滴度与的患者，其滴度与RARA的活动性和严重性呈比例的活动性和严重性呈比例 RFRF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等和恶性肿瘤等 有有IgMIgM、1gG1gG和和IgAIgA型型 5 5的正常人出现低滴度的的正常人出现低滴度的RFRF 抗角蛋白抗体谱抗角蛋白抗体抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子抗体抗核周因子抗体(anti-perinuclear factors,APF)抗聚角蛋白微丝蛋白抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗体对上述各抗体对RARA的敏感性较的敏感性较RFRF低，特异性低，特异性9090，较较RFRF高，有助于高，有助于RARA的早期诊断。的早期诊断。名称名称 阳性率（阳性率（% %） 特异性（特异性（% %） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96RA相关的自身抗体其他免疫学检查免疫复合物免疫复合物 ( (immunocomplex, IC) )补体补体( (complement, C) ) 7070患者血清中出现各种患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是类型的免疫复合物，尤其是活动期和活动期和RFRF阳性的阳性的RARA患者患者 急性期和活动期，患者血急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症可出现低补体血症n关节滑液关节滑液( (synovial fluid) ) 正常膝关节腔滑液不超过3.5ml； 关节有炎症时滑液增多 关节炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒细胞占优势，粘度差，葡萄糖含量低n类风湿结节的活检类风湿结节的活检 呈血管炎改变其他辅助检查 关节关节X X线检查线检查 关节病变的分期关节病变的分期 I 期 关节周围软组织肿胀，关节端的骨质疏松(A)； II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄(B)； 期 关节面出现虫凿样破坏性改变(C)； 期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直影像学检查影像学检查骨质疏松、近端指间骨质疏松、近端指间关节狭窄关节狭窄掌指关节尺侧偏斜掌指关节尺侧偏斜uCTCT：可以显示在：可以显示在X X线片上尚看不出的骨破坏线片上尚看不出的骨破坏uMRIMRI：可以显示关节软组织早期病变：可以显示关节软组织早期病变uECTECT：可显示全身骨骼及关节情况：可显示全身骨骼及关节情况影像学检查ECTl 美国风湿病学会于19871987年修订的RARA分类标准l 20102010年年ACRACR和和EULAREULAR提出了新提出了新RARA分类标准和评分分类标准和评分系统，提高了诊断的敏感性，为早期诊断和早期治系统，提高了诊断的敏感性，为早期诊断和早期治疗提供了重要依据疗提供了重要依据l 分类标准并不是诊断标准分类标准并不是诊断标准l 一些早期或不典型的患者，需结合一些早期或不典型的患者，需结合RARA临床特点临床特点诊断标准诊断标准ACR 1987年修订的RA分类标准 晨僵持续晨僵持续1小时小时(每天每天)，病程至少，病程至少6周周 有有3个或个或3个以上的关节肿，至少个以上的关节肿，至少6周周 腕、掌指、近端指关节肿，至少腕、掌指、近端指关节肿，至少6周周 对称性关节肿，至少对称性关节肿，至少6周周 有皮下结节有皮下结节 手手X线片改变线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄) 血清血清RF含量升高含量升高满足4 4条或4 4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RARA诊断标准诊断标准2010年ACR/EULAR的RA分类标准排除其他疾病，6 6分或者以上即可诊断为RARA受累的关节和分类受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括 远端指间关节、第一腕掌关节和 第一跖趾关节。中大关节：肩、肘、髋、膝和踝关节。小关节：掌指关节、近端指间关节、第一指间 关节、2-5跖趾关节、腕关节鉴别诊断骨关节炎(osteoarthritis，OA)强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA) 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、混合结缔组织病其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等骨关节炎l多见于50岁以上者l关节痛不如RA明显，有运动后加重，休息后缓解的特点。累及负重关节（膝、髋）为主，手指以远端指关节骨性增生和结节为特点。l血沉增快不明显或正常，RF阴性。l关节X线：关节间隙狭窄、软骨下骨硬化，呈象牙质变性，边缘性骨赘及囊性变，无侵蚀性病变。强直性脊柱炎l多为青年男性l如果四肢关节受累，以非对称性下肢大关节为主，手关节极少受累l血清类风湿因子多为阴性l主要侵犯骶髂关节及脊柱，X线检查有骶髂关节炎表现和脊柱呈竹节状改变l可有家族史，90%以上HLA-B27阳性银屑病关节炎l30-50%的患者有对称性多关节炎，与RA很相似。l但银屑病关节炎具有以下特征： 1.发生于银屑病若干年后； 2.远端指关节受累更明显（附着点炎和指炎）； 3.除外周关节外，有骶髂关节炎和脊柱炎； 4.血清RF阴性。系统性红斑狼疮l部分SLE以手指关节肿痛为首发症状。l但SLE有以下特点： 1.SLE关节病变较轻，关节外的系统性症状，如蝶形红斑、脱 发、蛋白尿等较突出。雷诺现象常见，而皮下结节罕见。2.血清抗核抗体、抗双链DNA抗体多阳性，补体低下则在早期 就出现。3.X线检查无关节侵蚀性改变与 骨质改变。治 疗目的目的: : 达到临床缓解或疾病低活动度达到临床缓解或疾病低活动度 临床缓解：没有明显的炎症活临床缓解：没有明显的炎症活动症状和体征动症状和体征 应按照早期、达标、个体化方应按照早期、达标、个体化方案治疗原则，密切监测病情，减少案治疗原则，密切监测病情，减少致残。致残。目的目的 达到临床缓解或疾病低达到临床缓解或疾病低 临床缓解：没有明显的炎症活临床缓解：没有明显的炎症活动症状和体征动症状和体征 应按照早期、达标、个体化方应按照早期、达标、个体化方案治疗原则，密切监测病情，减案治疗原则，密切监测病情，减少致残。少致残。措施措施一般性治疗、药物治疗、外科手一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为术治疗等，其中以药物治疗最为重要重要措施措施: : 一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要中以药物治疗最为重要一般性治疗急性期关节制动急性期关节制动患者教育物理疗法物理疗法恢复期关节功能锻炼恢复期关节功能锻炼休息休息药物治疗 ( (一) ) 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) p 作用机制：通过抑制环氧酶作用机制：通过抑制环氧酶( (COX)COX)的作用，减少前列腺素合成，的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。产生抗炎止痛作用。COXCOX有两种同功酶有两种同功酶 ( (COX-1COX-1，COX-2)COX-2)。p 不能更改病程和预防关节破坏不能更改病程和预防关节破坏不能更改病程和预防关节破坏不能更改病程和预防关节破坏 p 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等障碍、肝肾损害等p注意事项：剂量个体化，注意事项：剂量个体化，只有在一种只有在一种NSAIDsNSAIDs足量使用足量使用1 1- -2 2周后无周后无效才更改为另一种效才更改为另一种，不宜同时服用两种，不宜同时服用两种NSAIDsNSAIDs。p老年人宜选择半衰期短的老年人宜选择半衰期短的NSAIDsNSAIDs。p DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作个月，故又称慢作用药用药p RA一经诊断即开始一经诊断即开始DMARDs治疗。首选治疗。首选甲氨蝶呤甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs。（二）改变病情抗风湿药 (disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)甲氨蝶呤甲氨蝶呤来氟米特来氟米特 抑制细胞内二氢叶酸抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成收还原酶，使嘌呤合成收到抑制，同时具有抗炎到抑制，同时具有抗炎作用作用 抑制合成嘧啶的二氢乳酸抑制合成嘧啶的二氢乳酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑生长受抑p强大的抗炎作用，可迅速缓解关节肿痛症状和全身强大的抗炎作用，可迅速缓解关节肿痛症状和全身炎症炎症p GC GC治疗治疗RARA的原则是小剂量、短疗程的原则是小剂量、短疗程p 在在在在DMARDsDMARDsDMARDsDMARDs起效前发挥起效前发挥起效前发挥起效前发挥“ “桥梁桥梁桥梁桥梁” ”作用作用作用作用p 使用使用使用使用GCGCGCGC必须同时应用必须同时应用必须同时应用必须同时应用DMARDsDMARDsDMARDsDMARDsp 关节腔注射关节腔注射GCGC，一年内不宜超过，一年内不宜超过3 3次次p 不良反应：骨质疏松、股骨头坏死、向心性肥胖，不良反应：骨质疏松、股骨头坏死、向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等等（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC)（四）生物制剂靶向治疗IL-6IL-6拮抗剂拮抗剂IL-1IL-1拮抗剂拮抗剂TNF-TNF-拮抗剂拮抗剂CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体CTLA-4CTLA-4抗体抗体副作用：注射局部皮疹，感染，肿瘤患病率增加（五）植物药雷公藤雷公藤白勺总苷白勺总苷 雷公藤多甙雷公藤多甙 10mg10mg20mg, 20mg, tid, tid, 饭后服用。饭后服用。 不良反应：性腺抑制、胃不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高性肝酶升高 白勺总苷白勺总苷 600mg600mg， bid-bid-tidtid 不良反应：大便次数增多，不良反应：大便次数增多，轻度纳差等轻度纳差等外科疗法人工关节置换术人工关节置换术滑膜切除术滑膜切除术预 后lRA预后明显改善，80%可达到病情缓解l少数最终致残l死亡率较低l常见死亡原因常见死亡原因 感染、血管炎、肺间质纤维化感染、血管炎、肺间质纤维化