College of Pharmacy, Suzhou UniversityWednesday, September 25, 2024Chapter 3第五节 注射用无菌粉末 LIU YangYour site here第五节第五节注射用无菌粉末注射用无菌粉末v注注射射用用无无菌菌粉粉末末简简称称粉粉针针。凡凡是是在在水水溶溶液液中中不不稳稳定定的的药药物物，如如青青霉霉素素G、先先锋锋霉霉素素类类及及一一些些医医用用酶酶制制剂剂(胰胰蛋蛋白白酶酶、辅辅酶酶A)及及血血浆浆等等生生物物制制剂剂，均需制成注射用无菌粉末。均需制成注射用无菌粉末。v将将冷冷冻冻干干燥燥法法制制得得的的粉粉末末，称称为为注注射射用用冷冷冻冻干干燥燥制品，制品，v而而用用其其它它方方法法如如灭灭菌菌溶溶剂剂结结晶晶法法、喷喷雾雾干干燥燥法法制制得的称为注射用无菌分装产品。得的称为注射用无菌分装产品。Your site herev注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的生生产产必必须须在在无无菌菌室室内内进进行行，特特别别是是一一些些关关键键工工序序，更更应应严严格格要要求求，可可采采用用层层流流洁洁净装置，保证无菌无尘。净装置，保证无菌无尘。v注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的质质量量要要求求与与注射用水溶液基本一致。注射用水溶液基本一致。Your site here二、注射用冷冻干燥制品二、注射用冷冻干燥制品v冷冷冻冻干干燥燥是是将将需需要要干干燥燥的的药药物物溶溶液液预预先先冻冻结结成成固固体体，然然后后在在低低温温低低压压条条件件下下，从从冻冻结结状状态态不不经经过过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。v凡凡是是对对热热敏敏感感在在水水溶溶液液中中不不稳稳定定的的药药物物，可可采采用用此法制备。此法制备。Your site herev冷冻干燥的优点是：冷冻干燥的优点是：v可可避避免免药药品品因因高高热热而而分分解解变变质质，如如产产品品中中的的蛋白质则不致变性；蛋白质则不致变性；v所所得得产产品品质质地地疏疏松松，加加水水后后迅迅速速溶溶解解恢恢复复药药液原有的特性；液原有的特性；v含含水水量量低低，一一般般在在13%范范围围内内，同同时时干干燥燥在在真真空空中中进进行行，故故不不易易氧氧化化，有有利利于于产产品品长长期贮存；期贮存；Your site herev产产品品中中的的微微粒粒物物质质比比用用其其它它方方法法生生产产者者少少，因因为为污污染染机机会会相相对减少；对减少；v产品剂量准确，外观优良。产品剂量准确，外观优良。Your site here(二二)冷冻干燥制品的工艺冷冻干燥制品的工艺水溶液水溶液预先冻结升华除去水分高温低压 干燥再干燥Your site here(二二)冷冻干燥制品的工艺冷冻干燥制品的工艺v1. 测定产品共熔点测定产品共熔点v新新产产品品冻冻干干时时，先先应应测测出出其其低低共共熔熔点点(eutecticpoint)，然然后后控控制制冷冷冻冻温温度度在在低低共共熔熔点点以以下下，以以保证冷冻干燥的顺利进行。保证冷冻干燥的顺利进行。v低低共共熔熔点点是是在在水水溶溶液液冷冷却却过过程程中中，冰冰和和溶溶质质同同时时析出结晶混合物析出结晶混合物(低共溶混合物低共溶混合物)时的温度。时的温度。v测测定定低低共共熔熔点点的的方方法法有有热热分分析析法法和和电电阻阻法法，热热分分析法通过绘制冷却曲线就可求出。析法通过绘制冷却曲线就可求出。Your site here图图3-7甘氨酸水溶液甘氨酸水溶液DSCYour site herev其低共熔温度为其低共熔温度为-3.5，故其，故其升华干燥理论上允许的最高温升华干燥理论上允许的最高温度是共熔温度。度是共熔温度。v但实际产品温度应控制比这个但实际产品温度应控制比这个温度低几度，以保证在冻干过温度低几度，以保证在冻干过程中不致于产生熔化现象。程中不致于产生熔化现象。Your site here2冷冻干燥工艺过程冷冻干燥工艺过程v(1)预预冻冻：预预冻冻温温度度应应低低于于产产品品共共熔熔点点1020。v预冻方法有速冻法和慢冻法，预冻方法有速冻法和慢冻法，v速速冻冻法法就就是是在在产产品品进进箱箱之之前前，先先把把冻冻干干箱箱温温度度降降到到-45以以下下，再再将将制制品品装装入入箱箱内内，这这样样急急速速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。v慢慢冻冻法法形形成成结结晶晶粗粗，但但有有利利于于提提高高冻冻干干效效率率。实际工作中应根据情况选用。实际工作中应根据情况选用。v预预冻冻时时间间一一般般23小小时时，有有些些品品种种需需要要更更长长时时间。间。Your site herev(2)升升华华干干燥燥：升升华华干干燥燥法法有有两两种种，一一种种是是一一次升华法，另一种是反复预冻升华法。次升华法，另一种是反复预冻升华法。v一一次次升升华华法法：此此种种升升华华法法适适用用于于共共熔熔点点-10 -20的的 制制 品品 ， 装装 量量 厚厚 度度 在在 1015mm的情况。的情况。v具具体体方方法法如如下下：先先将将处处理理好好的的制制品品溶溶液液在在干干燥燥箱箱内内预预冻冻至至低低共共熔熔点点以以下下1020，同同时时将将冷冷凝凝器器温温度度下下降降至至-45以以下下，启启动动真真空空泵泵，通通过过搁搁置置板板下下的的加加热热系系统统缓缓缓缓加加温温，温温度度逐逐渐渐升升高高至至约约-20，药药液液中中的的水水分分就就可可升升华华，最最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。Your site herev(3)反反复复冷冷冻冻升升华华法法：此此方方法法适适用用于于某某些些熔熔点点较较低低，或或结结构构比比较较复复杂杂粘粘稠稠如如蜂蜂蜜蜜、王王浆浆等等产产品品，某某制制品品低低共共熔熔点点为为-25，可可速速冻冻到到-45左右。左右。v然然后后将将制制品品升升温温如如此此反反复复处处理理，使使制制品品晶晶体体结结构构改改变变，制制品品表表层层外外壳壳由由致致密密变变为为疏疏松松，有有利利于水分升华。于水分升华。v此此法法可可缩缩短短冷冷冻冻干干燥燥周周期期，处处理理一一些些难难于于冻冻干干的产品。的产品。Your site herev(4)再干燥：当升华干燥阶再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。水，需要进一步干燥。v再干燥温度，根据制品性质确定，再干燥温度，根据制品性质确定，如如0、25等。制品在保温干等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即燥一段时间后，整个冻干过程即告结束告结束Your site here(三三)冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法理方法v1.含水量偏高含水量偏高v装入容器液层过厚，超过装入容器液层过厚，超过1015mm；v干干燥燥过过程程中中热热量量供供给给不不足足，使使蒸蒸发发量量减减少少；真真空空度度不不够够，冷冷凝凝器器温温度度偏偏高高等等，均均可可造造成成含含水水量偏高，量偏高，v可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。Your site herev2.喷瓶喷瓶v主要预冻温度过高，产品冻结不实，主要预冻温度过高，产品冻结不实，v升升华华时时供供热热过过快快，局局部部过过热热，部部分分制制品品熔熔化化为为液液体体，在在高高真真空空条条件件下下，少少量量液液体体从从已已干干燥燥的的固体界面下喷出而形成喷瓶，固体界面下喷出而形成喷瓶，v为为了了防防止止喷喷瓶瓶，必必须须控控制制预预冻冻温温度度在在低低共共熔熔点点以以下下1020，同同时时加加热热升升华华，温温度度不不要要超超过共熔点。过共熔点。Your site herev3.产品外形不饱满或萎缩成团粒产品外形不饱满或萎缩成团粒v形形成成此此种种现现象象的的原原因因，可可能能是是冻冻干干时时，开开始始形形成成的的已已干干外外壳壳结结构构致致密密，升升华华的的水水蒸蒸气气穿穿过过阻阻力力很很大大，水水蒸蒸汽汽在在已已干干层层停停滞滞时时间间较较长长，使使部部分分药药品品逐逐渐渐潮潮解解，以以致致体体积积收收缩缩，外外形形不不饱饱满满或或成团粒。成团粒。v粘度较大的样品更易出现这类现象。粘度较大的样品更易出现这类现象。v解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，v可可以以加加入入适适量量甘甘露露醇醇、氯氯化化钠钠等等填填充充剂剂，或或采采用用反反复复预预冷冷升升华华法法，改改善善结结晶晶状状态态和和制制品品的的通通气气性性，使使水水蒸蒸气气顺顺利利逸逸出出，产产品品外外观观就就可可得得到到改改善。善。Your site here三、注射用无菌分装产品三、注射用无菌分装产品v (一一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定注射用无菌粉末物理化学性质的测定v为为了了制制订订合合理理的的生生产产工工艺艺，首首先先对对药药物物的的物物理理化化学学性性质质进进行行研研究究，主主要要测测定定物物料料的的热热稳稳定定性性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度(比容比容)。Your site herev1.物料热稳定性的测定物料热稳定性的测定v测测定定物物料料稳稳定定性性的的目目的的，是是确确定产品最后能否进行灭菌处理。定产品最后能否进行灭菌处理。Your site herev2.临界相对湿度的测定临界相对湿度的测定v测定方法在散剂一章中已讨论，测定方法在散剂一章中已讨论，v生生产产上上分分装装室室的的相相对对湿湿度度必必须须控控制制在在分分装装产产品品的的临临界界相相对对湿湿度度以以下，以免吸潮变质。下，以免吸潮变质。Your site herev3.粉末晶形检查粉末晶形检查v粉粉末末晶晶形形与与制制备备工工艺艺有有密密切切关关系系，如如喷喷雾雾干干燥燥法法制制得得的的多多为为球球形形，机机械分装易于控制。械分装易于控制。v而而溶溶剂剂结结晶晶者者有有针针形形、片片状状或或各各种种性性状状的的多多面面体体等等，针针形形粉粉末末分分装装时时最难掌握。最难掌握。v还还应应测测定定粉粉末末的的松松密密度度(比比容容)，即即单位体积内药物的重量，单位体积内药物的重量，Your site here(二二)生产工艺生产工艺v1.原材料准备原材料准备v安安瓿瓿或或小小瓶瓶及及胶胶塞塞均均按按本本章章第第三三节节和和第第四四节节所述方法处理，但均需进行灭菌。所述方法处理，但均需进行灭菌。v无无菌菌原原料料可可用用灭灭菌菌结结晶晶法法、喷喷雾雾干干燥燥法法制制备备，必要时需进行粉碎，过筛等操作，必要时需进行粉碎，过筛等操作，Your site herev2.分装分装v分分装装必必须须在在高高度度洁洁净净的的无无菌菌室室中中按按照照无无菌菌操操作法进行。作法进行。v用用人人工工或或机机器器分分装装，分分装装机机宜宜有有局局部部层层流流装装置。置。Your site herev3.灭菌和异物检查灭菌和异物检查v对对于于能能耐耐热热的的品品种种如如青青霉霉素素，一一般般可可按按前前述述条条件进行补充灭菌，以确保安全。件进行补充灭菌，以确保安全。v对对于于不不耐耐热热的的品品种种，必必须须严严格格无无菌菌操操作作，产产品品不能灭菌。不能灭菌。v异物检查一般在传送带上，用目检视。异物检查一般在传送带上，用目检视。v4.印字包装印字包装v目前生产上均已实现机械化。此外，青霉素类目前生产上均已实现机械化。此外，青霉素类分装车间应与其它车间严格分隔并专用，分装车间应与其它车间严格分隔并专用，Your site here渗透压调节渗透压调节v(1)冰点降低数据法：冰点降低数据法：v血血浆浆的的冰冰点点为为-52，因因此此任任何何溶溶液液，只只要要其其冰点降低为冰点降低为0.52,即与血浆等渗即与血浆等渗vW=(0.52-a)/b 。vW：配配成成等等渗渗溶溶液液所所需需加加入入药药物物的的量量(%,g/ml)。va:未经调整的药物溶液的冰点下降度。未经调整的药物溶液的冰点下降度。vb:用用以以调调整整等等渗渗的的药药物物1%(g/ml)溶溶液液的冰点下降度。的冰点下降度。Your site herev(2)氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量，即即与与1g药药物物呈等渗效应的氯化钠量。呈等渗效应的氯化钠量。v例例 如如 头头 孢孢 噻噻 吩吩 钠钠 (cephalotinsodium)的的氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量为为，若若配配制制2%的的头头孢孢噻噻吩吩钠钠溶溶液液100ml，欲欲使使其其等等渗渗，需需加加入入氯氯化化钠钠为为0.9氯化钠。氯化钠。v渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。Your site herev3)等渗溶液与等张溶液：等渗溶液与等张溶液：v等等渗渗溶溶液液(Iso-osmoticsolution)是是指渗透压与血浆相等的溶液，指渗透压与血浆相等的溶液，v所所谓谓等等张张溶溶液液(Isotonicsolution)是是指指与与红红细细胞胞膜膜张张力力相相等等的的溶溶液液，在在等等张张溶溶液液中中既既不不会会发发生生红红细细胞胞体体积积改改变变，更更不不会会发发生生溶溶血血，所所以以等等张张是是个个生生物物学学概概念。念。