主要生殖激素及其临床应用孙凤俊北京奶牛中心胚胎工程部2004年8月主要内容生殖激素概念生殖激素调控生殖激素分类主要生殖激素功能与应用一、生殖激素定义激素（hormone）是由动物机体产生、经体液循环或空气传播作用于靶器官或靶细胞、具有调节机体生理机能的一系列微量活性物质。其中与动物性器官、性细胞、性行为等的发生以及发情、排卵、妊娠、分娩和泌乳等生殖活动有直接关系的激素，统称为生殖激素（reproductivehormone）二、生殖激素的分类二、生殖激素的分类（一）根据其来源和功能可分为三大类1.来源于下丘脑的促性腺激素释放激素（来源于下丘脑的促性腺激素释放激素（GnRH和和催产素催产素OXT）2.来源于垂体前叶的促性腺激素（来源于垂体前叶的促性腺激素（FSH、LH、PRL）来自于胎盘的促性腺激素（来自于胎盘的促性腺激素（PMSG、hCG）3.来自于两种性腺（睾丸和卵巢）的性腺激素（来自于两种性腺（睾丸和卵巢）的性腺激素（T、E、P）另外，还有不典型的激素（另外，还有不典型的激素（PGs）以及外激素）以及外激素(pheromone)，属于一种个体间的化学通讯物质，属于一种个体间的化学通讯物质（二）根据其化学性质分为两大类 1、蛋白质激素（含多肽）：、蛋白质激素（含多肽）： GnRH、OXT、FSH、LH、PRL、 PMSG、hCG 2、类固醇激素（称甾体激素）：、类固醇激素（称甾体激素）： T、E、P母母畜畜发发情情的的激激素素调调节节机机理理下丘脑激素促性腺激素释放激素（GnRH）催产素（OXT）四、下丘脑分泌的GnRH如何作用于垂体 释放促性腺激素促性腺激素释放激素（促性腺激素释放激素（GnRH）促性腺激素释放激素又名促黄体素释放激素（ LH-RH或 LRH） 、 促 卵 泡 素 释 放 激 素（FSH-RH），由分布于下丘脑内侧视前区、下丘脑前部、弓状核、视交叉上核的神经内分泌小细胞分泌能促进垂体前叶分泌LH和FSH。已知分子结构的GnRH同时对LH和FSH的分泌和释放有促进作用，因此在研究GnRH的促LH释放效应时，习惯于称它为促黄体素释放激素，同样在研究其促FSH释放效应时，则称它为促卵泡素释放激素。GnRH的生理功能及临床应用GnRH对雄性动物有促进精子发生和增强性欲的作用，对雌性动物有诱导发情、排卵，提高配种受胎率的功能。临床上常用于治疗雄性动物性欲减弱、精液品质下降，雌性动物卵泡囊肿和排卵异常等症。催产素（催产素（oxytocin，OXT）催产素是由下丘脑合成、在神经垂体中贮存并释放的下丘脑激素。此外，牛、羊卵巢上的黄体细胞也可分泌催产素。催产素的生理功能催产素的生理功能催产素的主要生理功能表现如下三个方面：第一，催产素可以刺激哺乳动物乳腺肌上皮细胞收缩，导致排乳。当幼畜吮乳时，生理刺激传入脑区，引起下丘脑活动，进一步促进神经垂体呈脉冲性释放催产素。在给奶牛挤奶前按摩乳房，就是利用排乳反射引起催产素水平升高而促进乳汁排出。第二，催产素可以刺激子宫平滑肌收缩。母畜分娩时，催产素水平升高，使子宫阵缩增强，迫使胎儿从阴道产出。产后幼畜吮乳可加强子宫收缩，有利于胎衣排出和子宫复原。催产素的生理功能催产素的生理功能第三，催产素可以刺激子宫分泌前列腺素F2，引起黄体溶解而诱导发情。第四，催产素还具有加压素的作用，即具有抗利尿和使血压升高的功能。同样，加压素也具有微弱催产素的作用。催产素的临床应用催产素常用于促进分娩，治疗胎衣不下、子宫脱出、子宫出血和子宫内容物（如恶露、子宫积脓或木乃伊）的排出等。事先用雌激素处理，可增强子宫对催产素的敏感性。催产素用于催产时必须注意用药时期，在产道未完全扩张前大量使用催产素，易引起子宫撕裂。催产素一般用量马、牛为3050单位，猪、羊为1020单位。垂体激素垂体激素垂体（hypophysis）是重要的神经内分泌器官，体积虽小，但作用很大，可分泌蛋白质激素调节动物的生长、发育、代谢以及生殖等活动。这里仅介绍以下与生殖有关的激素：促卵泡素促卵泡素促黄体素促乳素促卵泡素促卵泡素（follitropin）又名卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone，FSH），是由腺垂体嗜碱性细胞分泌的糖蛋白激素之一，由碳水化合物与蛋白质组成。FSH的半衰期约为5小时。FSH的生理功能FSH对雄性动物的主要作用，是促进生精上皮发育和精子的形成。对雌性动物，主要是刺激卵泡生长和发育。同时FSH还可在促黄体素的协同作用下，刺激卵泡成熟、排卵。FSH的临床应用在动物生产和兽医临床上，FSH通常用于诱导母畜发情排卵和超数排卵，以及治疗卵巢机能疾病。由于FSH半衰期短，因此使用时必须多次注射才能到达预期效果，一般每日两次，连续用药34天。如果应用缓释剂，则只需一次就可。至于FSH用量，则需根据制剂的纯度而定。促黄体素（促黄体素（LH）促黄体素（luteinizinghormone，LH）由腺垂体嗜碱性细胞分泌，分子结构与FSH类似。其化学稳定性较好，在提取和纯化过程中较FSH稳定。促黄体素（促黄体素（LH）的生理功能）的生理功能LH对雄性动物可以促进睾丸间质产生并分泌雄激素，故又名促间质细胞素，对副性腺的发育和精子的成熟具有重要作用。LH对雌性动物的生理作用主要表现在：选择性诱导排卵前的卵泡生长发育，并触发排卵。促进黄体形成并分泌孕酮。刺激卵泡膜细胞分泌雌激素，扩散到卵泡液中被颗粒细胞摄取而芳构化为雌二醇。此外，卵泡膜细胞具有对LH专一而对FSH并不专一的受体，在LH的作用下自身也能将雄激素转变为雌激素。促乳素促乳素促乳素又名催乳素（prolactin，PRL），由腺垂体嗜酸性的促乳素细胞分泌，通过垂体门脉系统进入血液循环。促乳素的生物学作用促乳素的生物学作用促进乳腺发育和乳汁生成。在性成熟前，PRL与雌激素协同作用，维持乳腺（主要是导管系统）发育。在妊娠期，PRL与雌激素、孕激素共同作用，维持乳腺腺泡系统的发育。抑制性腺机能发育。在奶牛生产中发现，产奶量高的牛配种受胎率降低，这是因为高产奶牛血液中PRL水平较高，可以抑制卵巢机能发育，影响发情周期。在人类高促乳素血症患者中，性腺激素的敏感性降低而出现闭经。用溴隐亭（PRL抑制剂）治疗后月经周期恢复正常。在禽类，PRL通过抑制卵巢对促性腺激素的敏感性而引起抱窝，用溴隐亭处理，可以中止抱窝，恢复产蛋周期。促乳素的生物学作用促乳素的生物学作用PRL对人和大动物雄性性腺机能也有抑制作用。成人高促乳素血症患者的睾丸机能降低，对外源促性腺激素的反应性能减弱而引起阳萎，经溴隐亭治疗后，睾丸机能恢复，同时垂体促性腺激素的分泌量增加。在啮齿类动物中，PRL对性腺机能的作用非常复杂。实验发现，PRL对大鼠新形成的黄体有促进作用（因此有称为促黄体生成素，luteotropin），可与LH共同维持黄体的分泌功能，而对老化的黄体有促其退化、溶解的作用。促乳素的生物学作用促乳素的生物学作用行为效应动物的生殖行为可分为“性爱”与“母爱”两种类型，前者受促性腺激素控制，后者受促乳素的调控。动物在分娩后，促性腺激素和性激素水平降低，PRL水平升高，母爱行为增强。在鸟类，PRL对行为的影响更明显。鸟类用PRL处理后，出现明显的行为表现，如筑巢抱窝等。性腺激素性腺激素由由睾睾丸丸和和卵卵巢巢分分泌泌的的激激素素，统统称称为为性性腺腺激激素素。性性腺腺分分泌泌的的激激素素种种类类很很多多，根根据据化化学学性性质质可可分分为为两两大类：大类：性腺类固醇激素（包括雄激素、雌激素和孕激素）性腺类固醇激素（包括雄激素、雌激素和孕激素）性性腺腺含含氮氮激激素素（包包括括抑抑制制素素、激激动动素素及及卵卵泡泡抑抑制制素和松弛素等素和松弛素等）这这里里主主要要介介绍绍性性腺腺类类固固醇醇激激素素中中的的雄雄激激素素、雌雌激激素素和孕激素和孕激素雌激素雌激素雌激素是一类化学结构类似、分子中含18个碳原子的类固醇激素，主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。肾上腺皮质、胎盘和雄性动物睾丸也可分泌少量雌激素。动物体内的雌激素生物活性，以17-雌二醇最高，主要为卵巢所分泌。雌激素的生理作用雌激素的生理作用雌激素在雌性动物各个生长发育阶段都有一定的生理效应，例如在胚胎期，雌激素对某些动物胚胎子宫和阴道的充分发育具有促进作用；在初情期前，雌激素对下丘脑GnRH的分泌有抑制作用，对第二性征的发育有促进作用；在初情期，雌激素对下丘脑和垂体的生殖内分泌活动有促进作用。在发情周期，雌激素对卵巢、生殖道和下丘脑及垂体的生殖机能都有调节作用，表现为：刺激卵泡发育；作用于中枢神经系统，诱导发情行为。但在绵羊和牛中，雌激素的这一作用还需孕激素的参与。某些动物第一次排卵时无发情表现，就是没有孕激素参与。雌激素的生理作用雌激素的生理作用刺激子宫和阴道腺上皮增生、角质化，并分泌稀薄粘液，为交配活动作准备；刺激子宫和阴道平滑肌收缩，促进精子运行，有利于精子和卵子结合。在妊娠期，雌激素刺激乳腺腺泡和管状系统发育，并对分娩启动具有一定作用。在分娩期间，雌激素与催产素有协同作用，刺激子宫平滑肌收缩，有利于分娩。在泌乳期间，雌激素与催乳素有协同作用，可以促进乳腺发育和乳汁分泌。雌激素对雄性动物的生殖活动主要表现为抑制效应。大剂量雌激素可引起雄性胚胎雌性化，并对雄性第二性征和性行为发育有抑制作用。雌激素的临床应用雌激素的临床应用临床上应用雌激素主要配合其他药物（如三合激素）用于诱导发情、人工刺激泌乳、治疗胎盘滞留、人工流产等。尤其在猪中，由于雌激素具有促黄体作用，所以用雌激素处理母猪后配合应用前列腺素，可以诱导母猪同期发情。在其他动物中雌激素单独使用虽可诱导发情，但一般不排卵。因此，用雌激素催情时，必须等到下一情期才能配种。雌激素的临床应用雌激素的临床应用近来美国、加拿大等国家研究人员研究证明，利用雌激素配合阴道栓（含孕激素）诱导母牛同期发情和超数排卵，取得良好的效果。用雌激素的主要目的是启动新的卵泡波。孕激素孕激素孕激素（progestins）是一类分子中含21个碳原子的类固醇激素，在雌性和雄行动物体内均存在，既是雄激素和雌激素生物合成的前体，又是具有独立生理功能的性腺类固醇激素，在雌性动物第一次出现发情特征之前以及所有雄性动物中，孕激素主要由卵泡内膜细胞、颗粒细胞或睾丸间质细胞及肾上腺皮质细胞分泌；在雌性动物第一次发情并形成黄体后，孕激素主要由卵巢上的黄体分泌。此外，胎盘也可以分泌孕激素。血液中的孕激素与雄激素和雌激素一样，主要与球蛋白结合。孕激素的生理功能孕激素的生理功能在生理状况下，孕激素主要与雌激素共同作用于雌行动物，通过协同和颉抗两种途径调节生殖活动。孕激素的主要功能，是通过刺激子宫内膜腺体分泌和抑制子宫肌肉收缩而促进胚胎着床并维持妊娠。此外，孕激素对垂体LH的分泌具有反馈调节作用，高水平孕酮可以抑制发情和排卵。孕激素对雄性动物生殖活动的作用，主要通过生物合成雄激素和雌激素来体现。孕激素的临床应用在临床和动物繁殖实践中，孕激素主要用于治疗因黄体机能失调引起的习惯性流产、诱导发情和同期发情等。用于诱导发情和同期发情时，孕激素必须连续提供（一般皮下埋植或阴道栓）7天以上。在这种情况下，终止提供孕激素后，母畜即可发情排卵。孕激素用于功能性流产时，使用剂量不宜过大，而且不能突然终止使用。性腺含氮激素抑制素和激动素及卵泡抑制素松弛素（relaxin）胎盘促性腺激素胎盘促性腺激素胎盘不仅是孕育胎儿的场所，而且是内分泌器官。上述介绍的由下丘脑垂体性腺轴所分泌的几乎所有生殖激素，均可由胎盘分泌。以下主要介绍目前已在生产和临床上应用或具有应用前景的两种主要胎盘促性腺激素，即孕马血清促性腺激素和人绒毛膜促性腺激素。孕马血清促性腺激素孕马血清促性腺激素孕马血清促性腺激素（pregnant mare sgonadotrophin，PMSG）主要由马属动物胎盘的尿囊绒毛膜细胞产生，是胚胎的代谢产物。研究发现，不论何种妊娠类型，在妊娠40天均可检测出PMSG，在6080天PMSG水平到达高峰，然后开始下降。PMSG的化学本质与垂体促性腺激素类似，为一种含糖量很高的糖蛋白质激素。其分子不稳定，高温和酸、碱条件以及蛋白质分解酶均可使其丧失生物活性。此外，冷冻干燥和反复冻融可降低其生物学活性。PMSG的生物学效应PMSG的生物学效应FSH类似，对雌性动物具有促进卵泡发育、排卵和黄体形成的功能；对雄性动物具有促进精细管发育和性细胞分化的作用。PMSG对下丘脑、垂体和性腺的生殖内分泌机能具有调节作用。研究人员对牛进行超数排卵处理时，发现PMSG通过促进卵巢分泌雌激素和孕激素，反馈性下丘脑分泌GnRH、促进垂体分泌LH。PMSG发挥作用需要下丘脑和垂体参与。PMSG的临床应用PMSG在临床上的应用与FSH类似，主要用于诱导发情和超数排卵以及单胎动物生多胎，并可用于治疗卵巢静止、持久黄体等症。与FSH相比，由于PMSG的半衰期长（马144小时，兔和大鼠2426小时），在体内小时的速度慢，因此一次注射与多次注射在体内的效果一致。但是，由于PMSG在体内残留的时间长，易引起卵巢囊肿。囊肿卵巢分泌的类固醇激素水平异常升高，不利于胚胎发育和着床。PMSG在临床上的应用为了克服PMSG的残留效应，近来趋向于在应用PMSG诱导发情后，追加抗PMSG抗体，以中和体内残留的PMSG，提高胚胎质量。PMSG的使用一般以肌肉注射最方便，诱导发情的常用剂量为：猪7501000IU，马1000IU，牛10001500IU，羊200400IU。用于牛和羊睾丸技能衰退和死精症的剂量分别为1500和5001200IU人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素（human chorionicgonadotrophin，HCG）主要由灵掌类动物妊娠早期的胎盘绒毛膜滋养层细胞分泌，存在于血液中并可经尿液排出体外，故又称为“孕妇尿促性腺激素”。在孕妇尿中，HCG的含量在上次月经后60天，即妊娠711周时升至最高，到妊娠2122周时降至最低。HCG为糖蛋白质激素。HCG的生理功能HCG的生理功能与LH相似，对雌性动物具有促进卵泡成熟、排卵和形成黄体并分泌孕酮的作用；对雄性动物具有刺激精子生成、间质细胞发育并分泌雌激素的功能。灵掌类动物妊娠黄体不象牛和羊等动物那样可以维持至妊娠结束，黄体仅在妊娠最早几周内对胚胎起保护作用，此后主要靠胎盘分泌的HCG维持妊娠。非灵掌类动物体内不含HCG，但当用HCG处理时，则具有LH的作用。HCG的临床应用市场提供的HCG主要从孕妇尿和孕妇刮宫液中提取得到，与垂体促性腺激素相比，其来源广，生产成本低，因此是一种相当经济的LH代用品。实际上，由于HCG还具有一定的促卵泡素的作用，其临床应用效果往往优于单纯的LH。HCG在动物生产和临床上主要应用于：刺激母畜卵泡成熟和排卵；与FSH或PMSG结合应用，以提高同期发情和超数排卵的效果；治疗雄性动物睾丸发育不良、阳痿和雌性动物的排卵延迟、卵泡囊肿、以及因孕酮水平低所引起的习惯性流产等症。前列腺素（前列腺素（PG）早在20世纪30年代，国外有许多实验室在人、猴、羊的精液中发现能兴奋平滑肌和降低血压的生物活性物质，并设想这类物质由前列腺分泌而来，故此命名为前列腺素（prostaglandin，PG）。后来研究发现，PG几乎存在于身体各个组织和液体中。生殖系统（如精液、卵巢、睾丸、子宫内膜和子宫分泌物以及脐带和胎盘血管等）、呼吸系统、心血管系统等多种组织均可产生PG。前列腺素（前列腺素（PG）前列腺素的基本结构为含20个碳原子的不饱和脂肪酸，即前列酸（prostanoicacid）。PG的种类很多，不同类型的PG具有不同的生理功能。广义而言，PG对生殖、内分泌、心血管、呼吸、消化、神经等系统均有生物学作用。在生殖系统中起作用的前列腺素主要是PGF2a和PGE2。前列腺素（前列腺素（PG）的主要作用）的主要作用1溶溶黄黄体体作作用用PGF2a对牛、羊、猪等动物卵巢上的 黄 体 均 具 有 溶 解 作 用 （ 即 溶 黄 体 作 用 ，luteolysis），故又称为子宫溶黄素（luteolysin）。PGE也具有溶黄作用，但其生物学效价较PGF2a弱。通常牛、羊、马、大白鼠和地鼠的黄体对PGF2a比较敏感，排卵后4天的黄体即可被其溶解。而猪只有在排卵后1012天的黄体才能被其溶解，在这以前的黄体对PG不敏感。犬只有在排卵后24天的黄体才对PG敏感。前列腺素（前列腺素（PG）的主要作用）的主要作用2促排卵作用促排卵作用前列腺素在排卵调控中的作用机制，尚不清楚。推测前列腺素可能通过激活卵泡壁降解酶的合成，或通过刺激卵泡外膜组织的平滑肌纤维收缩、增加卵泡内压力，导致卵泡破裂和卵子排出前列腺素（前列腺素（PG）的主要作用）的主要作用3促促生生殖殖道道收收缩缩作作用用前列腺素影响生殖道平滑肌的收缩，不同的前列腺素对生殖道不同部位平滑肌的作用不同；例如PGE对一般平滑肌有收缩作用，但舒张离体妊娠子宫，收缩在体妊娠子宫，使子宫端输卵管收缩、卵巢端放松。在体内PGE类抑制子宫自发收缩，兴奋妊娠子宫。PGF类则兴奋妊娠子宫，舒张宫颈肌肉。妊娠子宫对PGE和PGF都能反应，但对PGF更敏感。PG的这些作用，影响受精卵的运行和胎儿排出。PGF可引起输卵管收缩、以至闭塞，使受精卵在输卵管内滞留；PGE则能解除这种闭塞，有利于受精卵运行。前列腺素（前列腺素（PG）的主要作用）的主要作用PGF2可使子宫平滑肌收缩，可诱导胎儿娩出；动物分娩时，血中PGF2水平升高是触发分娩的重要因素之一。精液中的前列腺素被阴道吸收后，在1分钟内即引起子宫收缩，有利于精子在雌性生殖道内的运行。前列腺素（前列腺素（PG）的主要作用）的主要作用4对对生生殖殖内内分分泌泌的的调调节节作作用用前列腺素与卵巢类固醇激素有密切关系。在体内，外源PGF2有溶解黄体的作用，但在卵巢匀浆或切片中加入PGF2反而促进类固醇激素的合成。体内PGF2的溶黄体作用，可被外源孕酮、LH、PRL抵消。在促黄体素的影响下，卵巢前列腺素的合成增加。外源前列腺素对睾丸分泌睾酮和卵巢分泌催产素均有促进作用。前列腺素类似物及其临床应用前列腺素类似物及其临床应用天然前列腺素生物活性极不稳定，静脉注射到体内极易被分解（约95%在1分钟内代谢）。此外，天然前列腺素的生物活性范围广，使用时易产生副作用。因此在实际应用时，人工合成的前列腺素类似物比天然激素具有作用时间长、生物活性高、副作用小等优点。前列腺素类似物及其临床应用前列腺素类似物及其临床应用人工合成的前列腺素种类很多，常用的有氯前列烯 醇 （ cloprostenol） 等 ， 又 称 情 配 素（estrumate）。在生产实际和临床应用中，前列腺素主要用于诱导雌性动物发情排卵、同期发情和促进产后子宫复原，并可用于控制分娩和治疗黄体囊肿、持久黄体、子宫内膜炎、子宫积水和子宫积脓等症。此外，还可用于提高公畜的繁殖力。卵泡发生修改稿.ppt