药 物 毒 理 学基础第 二 章药物的毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)(toxicokinetics, TK)： 运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收和消除的过程和特点, ,探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学3药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学第一节药物体内过程与毒性药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学一、药物吸收环节的毒性吸收（absorption ）：药物自给药部位透过机体的生物药物自给药部位透过机体的生物膜转运进入血液循环的过程。膜转运进入血液循环的过程。 影响药物吸收的因素：机体、影响药物吸收的因素：机体、药物本身药物本身 、给药途径、给药途径5药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学（一）经消化道吸收（一）经消化道吸收: : : :影响消化道对毒物吸收速度的因素：影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.1.1.1.毒物的理化性质毒物的理化性质2.2.2.2.胃肠道存留食物的质、量胃肠道存留食物的质、量3.3.3.3.毒物在胃肠道各部位的停留时间毒物在胃肠道各部位的停留时间4.4.4.4.胃肠道的吸收面积和吸收能力胃肠道的吸收面积和吸收能力5.5.5.5.胃肠道局部的胃肠道局部的pHpHpHpH6.6.6.6.首过效应首过效应6药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学胃酸 stomachstomach AcidAcid微生物群 microfloramicroflora蠕动度 motilitymotility消化酶 digestive digestive enzymesenzymes稀释 dilutiondilution7药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉入药物经肝静脉入全身循环全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静脉药物经肝门静脉入肝脏入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物8药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学胃肠道血液（二）（二） 经肺吸收经肺吸收 气气体体、挥挥发发性性溶溶剂剂或或颗颗粒粒可可经经由由肺肺部部吸吸收收，如如吸吸人人给给药药( (吸吸入入麻麻醉醉) )、喷喷雾雾给给药药 ( (喷喷雾雾剂剂) )，因因此此药药物物可可通通过过肺肺泡泡壁壁吸吸收收产产生生毒毒性性作作用。呼吸道表面积用。呼吸道表面积3030100M100M2 2，毛细血管网的总长度约，毛细血管网的总长度约2000km2000km鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡毒毒物物9药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学（三）（三） 经皮肤吸收经皮肤吸收成人的体表面积约成人的体表面积约1.81.81.81.8平方米平方米毒物通过皮肤吸收的途径毒物通过皮肤吸收的途径1.1.1.1.单纯扩散单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）（大部分亲脂性毒物）2.2.2.2.附属器官吸收：毛囊、汗腺、皮脂腺附属器官吸收：毛囊、汗腺、皮脂腺3.3.3.3.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素影响毒物通过皮肤吸收的因素1.1.1.1.毒物的性质和浓度毒物的性质和浓度2.2.2.2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.3.3.3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）属有关）10药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学静脉注射静脉注射(Vein injection)(Vein injection)肌肉注射肌肉注射(Intramuscular injection): (Intramuscular injection): 简单扩散滤过简单扩散滤过, ,吸收快而全吸收快而全皮下注射皮下注射(subcutaneous injection) (subcutaneous injection) ( (四）注射给药四）注射给药特点是吸收迅速、完全。特点是吸收迅速、完全。影响因素：局部循环情况影响因素：局部循环情况 11药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学二、药物分布环节的毒性分布（分布（ distributiondistribution）：）： 药物自血液中随血液循环经过一系药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各组织器官中的过程。列生物膜的转运到达各组织器官中的过程。取决于取决于药物的理化性质药物的理化性质药物与血浆蛋白结合能力药物与血浆蛋白结合能力药物的药物的pKapKa值及体液的值及体液的pHpH值值组织器官血流量组织器官血流量药物和组织的亲和力药物和组织的亲和力体内屏障现象（体内屏障现象（barrierbarrier）12药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学（一）表观分布容积 distribution volume体体内内毒毒物物总总量量和和血血浆浆药药物物浓浓度度之之比比，VdVd非非体体内内生生理理空空间间，因因此此也也叫叫表表观观分分布布容容积积 (Apparent volume of distribution) A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度推测药物在体内分布情况推测药物在体内分布情况: :VdVd小，小，C C0 0大，进入组织少，分布窄；大，进入组织少，分布窄； VdVd大，大，C C0 0小，进入组织多，分布广。小，进入组织多，分布广。13药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学药物（毒物）在人体内的分布情况药物（毒物）在人体内的分布情况区域区域 总量的总量的% 70kg% 70kg人的体液（人的体液（L L） 给给1g1g化合物后血浆浓度（化合物后血浆浓度（mg/Lmg/L）血浆血浆 4.5 34.5 3 333333总细胞外液总细胞外液 20 14 7120 14 71总体液总体液 55 38 2655 38 26组织结合组织结合 - - 0- - 02525药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学1.在血液中蓄积，血浆蛋白结合在血液中蓄积，血浆蛋白结合2.在肝肾蓄积在肝肾蓄积3.在脂肪组织中蓄积在脂肪组织中蓄积4.在骨骼中蓄积在骨骼中蓄积（二）毒物在组织储存15药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学1 1 1 1、药物与血浆蛋白的结合、药物与血浆蛋白的结合可逆的可逆的结合型药物的药理活性暂时消失，结合型药物的药理活性暂时消失，暂时暂时“ “储存储存” ”于血液中，于血液中，影响被动转运；但不影响主动转运影响被动转运；但不影响主动转运过程。过程。两个药物可能竞争与同一蛋白结两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。合而发生置换现象。16药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学unboundunbound90mg90mg10mg bound10mg boundunboundunbound90mg + 5mg90mg + 5mg10mg -5mg 10mg -5mg boundbound95mg bound95mg bound5mg unbound5mg unbound95mg 5mg 95mg 5mg boundbound5mg + 5mg 5mg + 5mg unboundunboundsignificantsignificantnegligiblenegligible17药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学与血浆蛋白结合率比较高的药物 95% boundThyroxine Thyroxine 甲状腺素甲状腺素Warfarin Warfarin 华法林华法林Diazepam Diazepam 地西泮地西泮Frusemide Frusemide 呋塞米呋塞米Heparin Heparin 肝素肝素Imipramine Imipramine 丙咪嗪丙咪嗪 90% but 95% boundGlibenclamide Glibenclamide 格列本脲格列本脲Phenytoin Phenytoin 苯妥英苯妥英Propranolol Propranolol 普萘洛尔普萘洛尔Sodium Valproate Sodium Valproate 丙戊酸钠丙戊酸钠18药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学2. 2. 药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-S-S-转移酶转移酶药物、毒物药物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属离子19药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学3. 3. 药物在脂肪组织中的储存（保护作用）药物在脂肪组织中的储存（保护作用）高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4. 4. 药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存机制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附机制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附含有氟、铅等金属的化合物含有氟、铅等金属的化合物20药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学血脑屏障血脑屏障 Blood Brain BarrierBlood Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriersPlacental barriers血眼屏障血眼屏障21药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学生物转化生物转化 （BiotransformationBiotransformation）药物在机体内发生化药物在机体内发生化学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程，学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程，是药物在体内消除的重要途径是药物在体内消除的重要途径. .三、药物生物转化环节的毒性 1. 药物代谢的部位 肝脏： 肝外部位：肠、肾、脑 等药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学2.2.药物在体内转化的两个步骤： I I相反应 IIII相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合）n n药物经生物转化后，其结局如下：n n 极性增强，水溶性加强；水溶性降低 n n 毒性降低；产生毒性代谢物23药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学I I相相IIII相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄24药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学n n专一性酶专一性酶 如如ChE, MAOChE, MAO等等n n非专一性酶非专一性酶 （细胞色素（细胞色素 P450 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYPCYP450450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素色素P-450P-450氧化酶。其特点是氧化酶。其特点是: :n n专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响3. 生物转化酶的特点及种类：25药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶1 1）细胞色素）细胞色素 P450 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450CYP450是是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。26药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学FeFe3+3+-O-O D DP-450P-450H HOH OH P-450P-450P-450P-450P-450P-450P-450P-450P-450P-450FeFe2+2+-O-O2 2- - H HFeFe2+2+-O-O2 2 D DD DD DD DFeFe2+2+ FeFe3+3+ FeFe3+3+ D DH HH HH HH HO O2 2 e e e e 2H2H+ + H H2 2O O(1)(1)(2)(2)(3)(3)(4) (4) D D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）27药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学常见的肝药酶诱导剂n nPhenytoin 苯妥英n nPhenobarbitone 苯巴比妥n nCarbamazepine 卡马西平n nRifampicin 利福平n nGriseofulvin 灰黄霉素n nChronic alcohol intake 长期饮酒n nSmoking 吸烟28药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学n nChloramphenicol Chloramphenicol 氯霉素氯霉素n nSodium valproate Sodium valproate 丙戊酸盐丙戊酸盐n nSulphonamides Sulphonamides 磺胺类药磺胺类药n nPhenylbutazone Phenylbutazone 保泰松保泰松n nIsoniazid Isoniazid 异烟肼异烟肼n nAmiodarone Amiodarone 胺碘酮胺碘酮n nOmeprazole Omeprazole 奥美拉唑奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂29药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学2）谷光苷肽S转移酶 glutathione Stransferase （GST）是一组具有多种生理功能的同工酶家族,广泛分布于动植物体内,作为机体的II相解毒酶,参与机体的解毒作用30药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学 四、药物排泄环节的毒性药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学 1. 1. 1. 1.经尿液排泄经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外只有不与血浆蛋白结合的药物（分子只有不与血浆蛋白结合的药物（分子量小于量小于60006000的化合物）可被肾小球滤过的化合物）可被肾小球滤过 肾小管主动分泌：肾小管主动分泌： 如丙磺舒，同类药物之间有竞争性如丙磺舒，同类药物之间有竞争性 肾小管的重吸收：肾小管的重吸收： 脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身、尿量的多少、血再吸收（与药物本身、尿量的多少、血和尿的和尿的pHpHpHpH有关）有关）32药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学n n药物本身；药物本身；n n尿量的多少；尿量的多少；n n尿尿液液pHpHpHpH值值对对药药物物排排泄泄的的影影响响：弱弱酸酸性性药药物物在在碱碱性性尿尿液液中中解解离离多多，重重吸吸收收少少，排排泄泄快快，而而在在酸酸性性尿尿液液中中解解离离少少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。n n意意义义：改改变变尿尿液液pHpHpHpH值值可可以以改改变变药药物物的的排排泄泄速速度度，用用于于药药物中毒的解毒或增强疗效。物中毒的解毒或增强疗效。33药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学水杨酸水杨酸 水杨酸水杨酸苯丙胺苯丙胺 苯丙胺苯丙胺A A、酸性尿时酸性尿时 B B、碱性尿时碱性尿时血血液液血血液液尿液尿液尿液尿液临床意义？临床意义？34药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学2. 2. 2. 2. 经其它途径排泄经其它途径排泄胃肠道胃肠道胆汁排泄胆汁排泄被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入长枪，然后随粪便排泄。进入长枪，然后随粪便排泄。肝肠循环肝肠循环（hepato-enteral hepato-enteral circulationcirculation）：有些药物在肝细有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随后排泄到小肠被水到胆汁，随后排泄到小肠被水解，游离型药物可经肠粘膜吸解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体收，由门静脉重新进入全身体循环，使药物作用时间明显延循环，使药物作用时间明显延长。长。35药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学经肺排泄：挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄：铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁排泄：许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。经头发排泄：某些重金属可排泄到头发中。36药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学第二节毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)(toxicokinetics, TK)： 运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点, ,进而探讨药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，并为今后临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学(1)(1)有助于毒理学研究的设计；(2)(2)了解毒性作用机制；(3)(3)明确重复用药的动力学特征; ;(4)(4)探讨毒性反应种属间差异的关系 (5)(5)分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值一、毒代动力学研究目的39药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学二、 毒物代谢动力学研究内容（一）房室概念和房室模型：（一）房室概念和房室模型： 动力学的房室动力学的房室(compartment)(compartment)(compartment)(compartment)概念是抽象的数学概念，概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及其划分取决于毒物在体内的转运及/ / / /或转化速率。或转化速率。为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。率相似的组织器官均可划为同一房室。 40药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学一室模型一室模型分三类：分三类： 静脉注射染毒；非静脉注射和重复染毒静脉注射染毒；非静脉注射和重复染毒药物药物t tlogClogC吸收吸收 消除消除41药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学一室模型（First-order compartment modelFirst-order compartment model）药物药物吸收吸收消除消除 一室模型计算公式：一室模型计算公式：42药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学二室模型二室模型 多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两个相互贯通的中央室和周边室组成。个相互贯通的中央室和周边室组成。药物药物吸收吸收消除消除中央室中央室周边室周边室分布分布logClogCt t分布曲线分布曲线消除曲线消除曲线43药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学二室模型二室模型药物药物中央室中央室周边室周边室吸收吸收消除消除分分布布44药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学 二室模型计算公式：C=Ae t t+Be t t C: t C: t 时血浆药物浓度时血浆药物浓度 : : 分布速率常数分布速率常数 : : 消除速率常数消除速率常数 B B 相外延至纵轴的截距相外延至纵轴的截距 A A 分布相初始浓度分布相初始浓度e: e: 自然对数之底自然对数之底2.7182.718斜率斜率= -= - /2.303/2.303 斜率斜率=- =- /2.303 /2.303 A+BA+B 45药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学1 1、半衰期（half-life time, t1/2 ）指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。意义：意义： 药物分类的依据药物分类的依据确定给药间隔时间确定给药间隔时间预测达到稳态血药浓度的时间：预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过分次恒量给药，经过5 5 5 5个半衰期，消除速度与给药速度个半衰期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度相等即达到稳态血药浓度预测药物基本消除的时间：预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到通常停药时间达到5 5 5 5个半个半衰期，药量消除衰期，药量消除96%96%96%96%以上即达到基本消除以上即达到基本消除（二）毒物消除动力学参数46药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学2 2、表观分布容积（apparent volume of distribution, Vdapparent volume of distribution, Vd ） 指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度C C推算体内全部药物推算体内全部药物A A在理论上应占有的体液容积。在理论上应占有的体液容积。Vd d =A/C0C C C CC C C C0 0 0 0t t0 0 推测药物在体内分布情况推测药物在体内分布情况 推测药物排泄速度推测药物排泄速度47药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学3 3 3 3、血浆、血浆清除率（plasma clearance，CL） 指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，即单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。即单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。 CL=keVCL=keVd d 单位为单位为L L L L h h h h-1-1-1-1 。意义：意义：反映清除药物的主要器官肝、肾的功能状态反映清除药物的主要器官肝、肾的功能状态速率常数速率常数 KK：可定量比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，可定量比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，转运过程进行得越快。转运过程进行得越快。48药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学CpCpCmaxCmaxMTC- MTC- 最低中毒浓度最低中毒浓度MEC-MEC-最低有效浓度最低有效浓度t tT TpeakpeakAUCAUC单位：ngng h/mLh/mL49药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学 药物的消除（药物的消除（eliminationelimination）指药物进入血液循环后进指药物进入血液循环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。药物消除的规律：药物消除的规律： dC dC/dt = -kCdt = -kCn n n=1n=1n=1n=1，一级消除动力学，一级消除动力学 （first-order kineticsfirst-order kinetics） n=0n=0n=0n=0，零级消除动力学，零级消除动力学 （zero-order kineticszero-order kinetics） k k：消除速率常数：消除速率常数(Rate constant for elimination)(Rate constant for elimination)k k越大，消除过程进行的越快越大，消除过程进行的越快5、毒物消除动力学50药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学一级消除动力学一级消除动力学dCdC/dt = -kCdt = -kCC Ct t=C=C0 0e e-kt -kt lnClnCt t=lnC=lnC0 0-kt-kt当当C Ct t/C/C0 0=0.5=0.5 时，有时，有t1/21/2 = ln0.5/k = ln0.5/k = 0.693/ k = 0.693/ k 指血中药物消除速率与血中药物指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多时间内消除的药量多, , , ,当血药浓度当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例降低后，药物消除速率也按比例下降，也称恒比消除。下降，也称恒比消除。零级消除动力学零级消除动力学dCdC/dt = -kdt = -k C Ct t=C=C0 0-kt-kt 当当C Ct t/C/C0 0=0.5=0.5 时，有时，有t1/21/2 =0.5C =0.5C0 0/k /k 指血药浓度按恒定消除指血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的速度（单位时间消除的药量）进行消除药量）进行消除, , , ,与血与血药浓度无关，也称恒量药浓度无关，也称恒量消除。消除。51药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学一级消除动力学的特点一级消除动力学的特点1.1.1.1.体内药物浓度较低，完全在代谢排泄体内药物浓度较低，完全在代谢排泄的控制能力之内，此时药物按恒比消除的控制能力之内，此时药物按恒比消除2.2.2.2.时量曲线用普通坐标时为指数曲线，时量曲线用普通坐标时为指数曲线，纵坐标用对数时则为直线纵坐标用对数时则为直线3.3.3.3.t t t t1/21/21/21/2 恒定恒定4.4.4.4.一次用药，通常停药时间达到一次用药，通常停药时间达到5 5 5 5个个t t t t1/21/21/21/2，药量消除，药量消除96%96%96%96%以上，可以认为药物已经以上，可以认为药物已经基本消除基本消除如如K=0.5K=0.5100mg100mg 50 50 25 25 12.5 12.5 6.25 6.25 3.13 3.1352药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学一级消除动力学的时量曲线C C C C 0 0 0 0 t t t tt t t tC C C C 0 0 0 0 53药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学零级消除动力学的特点1.1.1.1.体内药物浓度较高，超过了代谢排体内药物浓度较高，超过了代谢排泄的能力范围，机体只能按最大量即泄的能力范围，机体只能按最大量即恒量消除恒量消除2.2.2.2.时量曲线用普通坐标时为直线，纵时量曲线用普通坐标时为直线，纵坐标用对数时则为曲线坐标用对数时则为曲线3.3.3.3.t t t t1/21/21/21/2 不恒定不恒定4.4.4.4.一次用药，药物在体内基本消除的一次用药，药物在体内基本消除的时间随用药量的加大而延长时间随用药量的加大而延长600mg 3.13600mg 3.13 500 6.25 500 6.25 400 12.5 400 12.5 300 25 300 25 200 50 200 50 100 10054药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学零级消除动力学的时量曲线C C C C 0 0 0 0 t t t tt t t tC C C C 0 0 0 0 55药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学连续多次给药的药物血浆浓度变化1.1.1.1.一级消除动力学：多次用药，约经一级消除动力学：多次用药，约经5 5 5 5个个t1/21/21/21/2血药浓度达血药浓度达CssCssCssCss。第第1 1 1 1次次用用100100100100mgmg， 一个一个t1/21/21/21/2后余后余50505050mgmg；第第2 2 2 2次次100100100100，体内体内150150150150一个一个t1/21/21/21/2后余后余75757575mgmg；第第3 3 3 3次次100100100100，体内体内175175175175一个一个t1/21/21/21/2后余后余87.587.587.587.5mgmg；第第4 4 4 4次次100100100100，体内体内187.5187.5187.5187.5一个一个t1/21/21/21/2后余后余93.893.893.893.8mgmg；第第5 5 5 5次次100100100100，体内体内193.8193.8193.8193.8一个一个t1/21/21/21/2后余后余96.996.996.996.9mgmg；第第6 6 6 6次次100100100100，体内体内196.9196.9196.9196.9一个一个t1/21/21/21/2后余后余98.498.498.498.4mgmg；56药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学按一级动力学消除的药物连续给药的药时曲线图按一级动力学消除的药物连续给药的药时曲线图57药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学连续多次给药的毒物血浆浓度变化2.2.2.2.零级消除动力学：多次用药，超比例地升高血药浓度，零级消除动力学：多次用药，超比例地升高血药浓度，理论上无理论上无CssCssCssCss，易致蓄积中毒。易致蓄积中毒。第第1 1 1 1次次用用400400400400mgmg， 8h 8h后余后余300300300300mgmg；第第2 2 2 2次次400400400400，体内体内7008700870087008h h后余后余600600600600mgmg；第第3 3 3 3次次400400400400，体内体内10001000100010008h8h后余后余900900900900mgmg；第第4 4 4 4次次400400400400，体内体内13001300130013008h8h后余后余1200120012001200mgmg；第第5 5 5 5次次400400400400，体内体内16001600160016008h8h后余后余1500150015001500mgmg；第第6 6 6 6次次400400400400，体内体内19001900190019008h8h后余后余1800180018001800mgmg；58药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学连续多次给药的药物血浆浓度变化零级消除动力学的零级消除动力学的药物连续给药的时量曲线图药物连续给药的时量曲线图CpCpCpCpMTCMTCMTCMTC蓄积中毒蓄积中毒t t t t59药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学( (三) ) 生理房室动力学模型 生理毒代动力学模型是根据生理学、生物化学与解剖学生理毒代动力学模型是根据生理学、生物化学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织官中药物按血流速率、组织/ /血液分配系数并遵循物质平衡血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。是一种比较符合毒物在体内动态变化的具体情况状况的模型。是一种比较符合毒物在体内动态变化的具体情况状况的模型。 以以“ “生理学室生理学室” ”代替经典模型中的房室，这些代替经典模型中的房室，这些“ “生理学室生理学室” ”分别代表与毒物体内分布有主要关系的单个或多个器官组织分别代表与毒物体内分布有主要关系的单个或多个器官组织或体液。或体液。 60药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学生理毒代动力学的优点：生理毒代动力学的优点：1. 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2. 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3. 3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。同物种的毒代动力学。4. 4.能使复杂的治疗方案容易调节。能使复杂的治疗方案容易调节。61药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学生理毒代动力学的缺点：生理毒代动力学的缺点：1. 1.需要较多的信息需要较多的信息2. 2.许多数学方程式较难掌握许多数学方程式较难掌握3. 3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。62药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学1、毒代动力学实验须提供： 药代动力学数学模型 主要参数：时量曲线、AUC、转运速率等2、比较三种剂量对吸收、分布、消除的影响3、必要时需提供代谢产物的动力学参数三、毒代动力学研究实验设计63药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学需考虑的因素：1，动物选择选用与毒理学研究相同的种属与品系；单一物种单一性别，每个时间点最少3个样本;最好同一动物多次采样，尽量避免多只动物合并样本，以减少个体误差。 64药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学2，剂量选择 剂量设置主要由受试种属的毒理学反应和药理学效应决定。剂量设置主要由受试种属的毒理学反应和药理学效应决定。采采用用与与毒毒理理学学研研究究中中相相同同的的或或拟拟用用的的剂剂量量。(1)(1)低低剂剂量量: :即即无无毒毒性性反反应应的的剂剂量量。任任何何毒毒性性研研究究的的动动物物最最小小中中毒毒量量在在理理论论上上应应等等同同于于或或刚刚刚刚超超过过推推荐荐病病人人( (或或已已知知的的) )的的最最高高用用量量；(2)(2)中中剂剂量量：根根据据毒毒性性研研究究的的目目的的，通通常常为为低低( (或或高高) ) 剂剂量量的的适适当当倍倍数数( (或或分分数数) )，以以正正确确体体现现剂剂量量- -毒毒性性效效应应关关系系；(3)(3)高高剂剂量量：有有明明显显毒毒性性反反应的剂量，但在实验期限内一般不应有动物中毒死亡。应的剂量，但在实验期限内一般不应有动物中毒死亡。如如果果毒毒代代动动力力学学研研究究先先于于毒毒性性研研究究，剂剂量量应应该该为为0.1LD0.1LD5050、0.01LD0.01LD5050、0.001LD0.001LD50.50.如如果果出出现现非非线线性性动动力力学学特特征征，应应该该对对所所有有毒毒性性结结果果解解释释，分分析剂量、暴露于毒性之间的关系。析剂量、暴露于毒性之间的关系。65药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学3 3，染毒途径选择，染毒途径选择均采用与毒理学研究相同途径或人通常的接触途径。均采用与毒理学研究相同途径或人通常的接触途径。以以改改变变给给药药途途径径( (例例如如吸吸入入、体体表表或或非非肠肠道道释释放放) )来来进进行行毒毒代代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。需需比比较较人人体体现现行行和和推推荐荐的的给给药药途途径径：AUCAUC和和CmaxCmax。 若若AUCAUC和和CmaxCmax高高于于现现行行的的，必必须须确确定定新新的的给给药药途途径径是是否否会会显显著著降降低低安安全全范范围围；若若无无显显著著变变化化，则则非非临临床床毒毒性性研研究究侧侧重重于于局局部部毒性研究。毒性研究。 66药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学4 4，样本种类和采样时间点选择，样本种类和采样时间点选择样本种类：血样、尿样，有时可选择唾液、胆汁、脑脊液等样本种类：血样、尿样，有时可选择唾液、胆汁、脑脊液等采样时间点选择：采样时间点选择：选选择择适适宜宜的的间间隔隔时时间间采采样样，应应满满足足药药物物中中毒毒评评估估的的要要求求，应应包括吸收相、分布相和消除相。包括吸收相、分布相和消除相。采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁。采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁。时时间间点点的的确确定定应应以以早早期期毒毒性性研研究究的的动动力力学学数数据据为为基基础础，也也可可根根据据预预试试验验或或剂剂量量- -毒毒性性效效应应研研究究，以以及及在在相相同同动动物物模模型型或或可可以以合合理理外外推推的的其其它它动动物物模模型型另另行行研研究究。一一般般吸吸收收相相和和分分布布相相至至少少有有3 3次以上，消除相有次以上，消除相有4-104-10次。次。静脉染毒，静脉染毒，8-128-12个时间点采样；非静脉染毒，个时间点采样；非静脉染毒，10-1210-12个时间点个时间点67药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学时时 间间 （分）（分）血浆药物浓度 (mg/L) 口 服 静脉注射 一次给药初段取浓度接近零的初段取浓度接近零的峰值附近的点尽可能密峰值附近的点尽可能密末端至少末端至少2 2个点相隔较远个点相隔较远8-128-12个时间点个时间点68药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学5 5，测定方法高高效效液液相相色色谱谱、放放射射免免疫疫分分析析、放放射射性性核核素素法法、GC-MSGC-MS、LC-MSLC-MS、LC-MS/MSLC-MS/MS等等69药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学6，代谢产物的测定目的：比较动物与人的代谢途径、代谢速度和程度上的异同。目的：比较动物与人的代谢途径、代谢速度和程度上的异同。 (1)(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物是活性药物时；当受试药物为前体药物而其代谢产物是活性药物时； (2)(2)当当药药物物可可被被转转化化为为一一种种或或多多种种具具有有药药理理或或毒毒理理活活性性代代谢谢产产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时； (3) (3)代谢物累计超过药物剂量代谢物累计超过药物剂量1%1%时；时； 上上述述情情况况在在毒毒性性研研究究中中给给予予动动物物受受试试药药后后，测测定定主主要要代代谢谢产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。70药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学7，数据处理和统计评价分析 对对实实验验获获得得的的数数据据进进行行处处理理、拟拟合合，得得出出药药时时关关系系的的数数学表达式，计算学表达式，计算AUCAUC、CmaxCmax和和TmaxTmax参数。参数。所所获获数数据据应应能能对对中中毒毒量量进进行行有有代代表表性性的的评评价价。但但由由于于动动力力学学参参数数存存在在个个体体内内和和个个体体间间的的差差异异，毒毒代代动动力力学学资资料料的的动动物物样样本本较较小小，因因此此通通常常不不需需要要高高精精度度的的统统计计学学处处理理。应应该该注注意意平平均均值值或或中中位位数数的的计计算算，在在某某些些情情况况下下，个个体体动动物物的的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。数据可能比统计分析的成组资料更为重要。71药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学8 8，实验报告撰写与总结，实验报告撰写与总结 指指对对得得到到的的毒毒代代动动力力学学数数据据、毒毒性性效效应应结结果果的的评评价价、以以及及应应用用毒毒代代动动力力学学资资料料对对毒毒理理学学结结果果进进行行解解释释的的综综合合报告。报告。应应提提供供动动力力学学研研究究分分析析方方法法的的概概述述，及及其其选选择择测测定定基基质质和和药药物物的的依依据据。动动力力学学资资料料在在申申报报资资料料中中的的位位置置，取取决决于于是是特特异异地地对对某某一一毒毒性性研研究究，还还是是能能支支持持所所有有的的毒毒性性试试验。验。72药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学四 、毒代动力学研究的特殊问题1 1，单次染毒毒物代谢动力学，单次染毒毒物代谢动力学 pp 一般采用啮齿类动物。一般采用啮齿类动物。pp不包括毒物代谢的评价，通常在药品开发的早期进行，这些研究一般不包括毒物代谢的评价，通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。pp如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。pp单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平。平。pp为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。毒代动力学研究。 73药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学2 2，重复染毒毒代动力学，重复染毒毒代动力学 pp选用啮齿和非啮齿动物（雌雄兼用）。选用啮齿和非啮齿动物（雌雄兼用）。pp给药方案和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。给药方案和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。pp初初期期重重复复剂剂量量研研究究过过程程（超超过过14141414天天）中中，对对合合适适的的剂剂量量水水平平中中毒毒过过程程进进行行监监测测：全全身身暴暴露露情情况况、性性别别和和种种属属差差异异、剂剂量量相相关关性性、是是否否有有潜在的蓄积倾向和肝药酶的诱导或抑制作用。潜在的蓄积倾向和肝药酶的诱导或抑制作用。pp早早期期毒毒性性研研究究结结果果出出现现问问题题时时，对对特特定定药药物物的的监监测测或或特特征征描描述述可可以以扩大、缩小或修改。扩大、缩小或修改。pp后后期期研研究究采采用用的的步步骤骤将将依依据据前前期期研研究究的的结结果果和和试试验验设设计计方方案案中中出出现现的问题采取相应的变化：减少取样次数等。的问题采取相应的变化：减少取样次数等。 74药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学3 3，遗传毒性的毒物代谢动力学，遗传毒性的毒物代谢动力学p 当体外遗传毒性试验出现阳性结果时，应使用不同方当体外遗传毒性试验出现阳性结果时，应使用不同方法证明体内全身暴露水平，通过测定血浆或全血药物浓度法证明体内全身暴露水平，通过测定血浆或全血药物浓度和相关物质的浓度水平来评价药物暴露情况。和相关物质的浓度水平来评价药物暴露情况。p 当当体外体外遗传毒性研究出现遗传毒性研究出现阴性阴性结果时，毒代动力学结果时，毒代动力学（体内暴露试验）可以较好地描述所用种属的全身中毒情（体内暴露试验）可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。况或对特定组织的毒性效应。 75药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学4 4 4 4，致癌毒性的毒物代谢动力学，致癌毒性的毒物代谢动力学p目目的的：了了解解药药物物及及其其代代谢谢物物的的全全身身暴暴露露情情况况及及其其与与致致癌癌毒毒性性的内在相关性。的内在相关性。p临床需要长期使用的药物要进行致癌毒性研究。临床需要长期使用的药物要进行致癌毒性研究。p以最大耐受量或者治疗量的以最大耐受量或者治疗量的100100100100倍作为致癌试验的高剂量。倍作为致癌试验的高剂量。p对受试药及其代谢物导致全身中毒量进行评价。对受试药及其代谢物导致全身中毒量进行评价。76药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学5 5，生殖毒性的毒物代谢动力学，生殖毒性的毒物代谢动力学 p一一般般生生殖殖毒毒性性试试验验（大大鼠鼠），运运用用反反复复染染毒毒毒毒性性试试验验的的一一般原则；般原则；p致畸敏感期毒性实验（大鼠和兔子），致畸敏感期毒性实验（大鼠和兔子），限母体；限母体；p围围生生期期毒毒性性实实验验（大大鼠鼠），评评价价特特定定时时期期（妊妊娠娠后后期期、分分娩娩及及新新生生儿儿早早期期）对对母母体体、胚胚胎胎、胎胎仔仔或或新新生生动动物物的的药药物物暴暴露、受试物从乳汁中的分泌对新生动物全身暴露的作用。露、受试物从乳汁中的分泌对新生动物全身暴露的作用。77药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学 雌雌性性动动物物的的毒代动力学的研究关系到确定孕期或哺乳期母体、胚胎、胎儿或新生儿的中毒量。评价药物在乳汁中分泌可确定其在新生儿的中毒作用。为研究药物在胚胎/ /胎儿的转运以及随乳汁分泌，必要时可附加孕期或哺乳期毒代动力学研究。 78药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学五、反复给药的组织分布研究 组组织织分分布布研研究究是是非非临临床床动动力力学学研研究究的的重重要要组组成成部部分分。对对于于大大多多数数药药物物，应应用用灵灵敏敏度度高高专专一一性性强强的的方方法法进进行行单单剂剂量量组组织织分分布布研研究究，能能对对组组织织分分布布和和累累积积的的可可能能性性提提供供恰恰当当的的评评价价。在在单单剂剂量量组组织织分分布布研研究究、毒毒性性和和毒毒代代动动力力学学研研究究资资料料的的基基础础上，可开展反复给药的研究。上，可开展反复给药的研究。 并并非非所所有有的的药药物物都都需需要要进进行行反反复复给给药药的的组组织织分分布布研研究究。这这类类研研究究最最适适合合于于半半衰衰期期长长、不不完完全全消消除除和和具具有有不不能能预预见见的的器官毒性化合物。器官毒性化合物。 反复给药的组织分布研究设计和时程应逐例确定。反复给药的组织分布研究设计和时程应逐例确定。79药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学1 1，反复给药组织分布研究的条件，反复给药组织分布研究的条件 (1)(1)(1)(1)当当单单剂剂量量组组织织分分布布研研究究提提示示受受试试药药物物和和( ( ( (或或) ) ) )代代谢谢产产物物在在器器官官或或组组织织半半衰衰期期显显著著超超过过血血浆浆消消除除半半衰衰期期，且且超超过过毒毒性性试试验给药时间间隔验给药时间间隔2 2 2 2倍以上时。倍以上时。 (2)(2)(2)(2)反反复复给给药药的的药药代代动动力力学学或或毒毒代代动动力力学学研研究究中中，血血液液中中药药物物( ( ( (或或代代谢谢产产物物) ) ) )的的稳稳态态水水平平显显著著高高于于单单剂剂量量动动力力学学研研究究所所预预期的浓度时。期的浓度时。 （3)3)3)3)单单剂剂量量组组织织分分布布实实验验中中，药药物物的的主主要要分分布布组组织织的的病病理理学学变变化化具具有有关关键键意意义义，而而这这些些变变化化是是短短期期毒毒性性研研究究和和药药理理学学研研究所未预见到的，病灶部位的器官和组织应为研究重点。究所未预见到的，病灶部位的器官和组织应为研究重点。 (4)(4)(4)(4)拟开发特异性靶向释放药物时。拟开发特异性靶向释放药物时。80药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学2 2，反复给药组织分布研究的设计和实施，反复给药组织分布研究的设计和实施 p 应应针针对对进进行行反反复复给给药药组组织织分分布布研研究究的的具具体体情情况况选选择择剂剂量量水水平和动物种属。平和动物种属。p可可采采用用放放射射性性同同位位素素标标记记药药物物或或灵灵敏敏度度和和专专一一性性足足够够的的其其它方法。它方法。p应应该该用用已已获获药药代代动动力力学学和和毒毒代代动动力力学学资资料料来来选选择择反反复复给给药药组组织织分分布布研研究究的的给给药药期期限限，一一般般认认为为最最短短为为1 1 1 1周周。当当全全血血( ( ( (血血浆浆) ) ) )药药物物和和( ( ( (或或) ) ) )代代谢谢物物浓浓度度未未达达到到稳稳态态水水平平时时应应选选更更长长的的给给药期限，一般不应大于药期限，一般不应大于3 3 3 3周。周。p在在有有严严重重药药物物蓄蓄积积的的器器官官和和组组织织中中应应考考虑虑测测定定原原形形药药物物和和( ( ( (或或) ) ) )代代谢谢产产物物，或或在在根根据据这这些些资资料料阐阐明明器器官官毒毒性性机机制制时时也也应应考虑测定原形药物和考虑测定原形药物和( ( ( (或或) ) ) )代谢产物。代谢产物。81药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学1 1、一室模型与二室模型2 2、一级消除和零级消除的特点3 3、血药浓度半衰期、VdVd、CLCL、AUCAUC82药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学