学习与记忆学习与记忆Learning and Memory: Basic Mechanisms概要：概要：n学习记忆概念学习记忆概念n学习的基本类型学习的基本类型n记忆的基本类型记忆的基本类型n学习记忆的脑功能定位学习记忆的脑功能定位n学习记忆的神经机制学习记忆的神经机制l分子机制分子机制l可塑性变化可塑性变化l长时程增强长时程增强概念概念: :n学习学习：n记忆记忆：获得新知识或新技能的过程获得新知识或新技能的过程经历使大脑产生了变化经历使大脑产生了变化将这种知识或技能编码，储存将这种知识或技能编码，储存以及随后读出的过程以及随后读出的过程大脑大脑在一段时间内保持了这种变化在一段时间内保持了这种变化流程：流程：获得获得巩固巩固再现再现n nAcquired or encodedAcquired or encodedAcquired or encodedAcquired or encoded 获得获得：感知外：感知外界事物或接受外界信息界事物或接受外界信息( (外界刺激外界刺激) )的的阶段，也即通过感觉系统向脑内输入阶段，也即通过感觉系统向脑内输入讯号讯号学习过程学习过程nConsolidated Consolidated 巩固巩固：获取的信息在脑：获取的信息在脑内编码贮存和保持的阶段内编码贮存和保持的阶段nRetrieved Retrieved 再现再现：将贮存于脑内的信：将贮存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程息提取出来使之再现于意识中的过程回忆过程回忆过程一、学习的基本类型一、学习的基本类型 非联合性学习非联合性学习 习惯化习惯化 敏感化敏感化学习学习 联合性学习联合性学习 经典条件反射经典条件反射 操纵式条件反射操纵式条件反射1.1.非联合性学习（非联合性学习（nonassociative learningnonassociative learning） 概念：不需要刺激的反应之间形成某种联系。概念：不需要刺激的反应之间形成某种联系。 包括：习惯化、敏感化等包括：习惯化、敏感化等2.2.联合性学习（联合性学习（associative learningassociative learning） 概念：在时间上很接近的两个事件重复的发生，概念：在时间上很接近的两个事件重复的发生，最后在脑内形成联系。最后在脑内形成联系。 包括：包括：经典条件反射和操作式条件反射均属于经典条件反射和操作式条件反射均属于联合型学习联合型学习非联合性学习非联合性学习（nonassociativelearning）：n概概念念：人人或或动动物物受受到到一一次次或或多多次次单单一一刺刺激激后后形形成成的的学学习习方方式式。这这种种学学习习方方式式学学习不需要将两个刺激联系起来。习不需要将两个刺激联系起来。n包括：包括：习惯化、敏感化等。习惯化、敏感化等。非联合性学习非联合性学习n人人和和动动物物会会对对一一个个新新的的刺刺激激作作出反应出反应n如如果果该该刺刺激激对对动动物物既既无无益益也也无无害害，经经过过多多次次刺刺激激后后，动动物物就就失去了对这一刺激的反应性。失去了对这一刺激的反应性。n通通过过习习惯惯化化，动动物物学学会会了了辨辨别别某某种种刺刺激激对对它它没没有有生生物物学学意意义义, ,并并在在以以后后的的生生活活中中忽忽略略这这一一刺刺激的存在。激的存在。 习惯化习惯化( (habituation)海兔缩腮反射n海兔（海兔（AplysiaAplysia）有一种非常清楚有一种非常清楚的反射行为：如的反射行为：如果用一般水流喷果用一般水流喷射或用毛笔触碰射或用毛笔触碰它的喷水管，喷它的喷水管，喷水管和呼吸腮就水管和呼吸腮就会收缩，这一反会收缩，这一反射称为缩腮反射射称为缩腮反射习惯化习惯化缩缩腮腮反反射射的的神神经经回回路路2424个感觉神经元个感觉神经元6 6个运动神经元个运动神经元喷水管鳃尾套膜板头非联合性学习非联合性学习习惯化：喷喷水水管管温温和和的的触触觉觉刺刺激激会会引引起起鳃鳃和和喷喷水水管管收收缩缩。如如果果反反复复给给以以刺刺激激这这些些反反射射就就会会逐渐减弱甚至消失，而表现为习惯化。逐渐减弱甚至消失，而表现为习惯化。Sensory neuronSiphon skinMotor neuronGill musclen来自喷水管的感觉信息经感觉神经来自喷水管的感觉信息经感觉神经元传自腹神经节，与元传自腹神经节，与L7L7运动神经元运动神经元形成突触，形成突触，L7L7支配腮肌，控制缩腮支配腮肌，控制缩腮运动。在这个简单的单突触反射中，运动。在这个简单的单突触反射中，习惯化发生在哪个环节？习惯化发生在哪个环节？习惯化机制习惯化的机制习惯化的机制n递质释放量减少：递质释放量减少： l突触前膜上突触前膜上N N型型CaCa通道的失活，造成通道的失活，造成钙内流减少，使递质释放减少；钙内流减少，使递质释放减少； l习惯化也可能使可动员的突触小泡数习惯化也可能使可动员的突触小泡数减少，从而导致递质释放的减少。减少，从而导致递质释放的减少。 习惯化习惯化n突触后电位减弱的原因是因为感觉神经元所释放的神经递质谷氨酸显著减少，而突触后谷氨酸受体的敏感性没有变化。非联合性学习非联合性学习习惯化习惯化n由于在缩鳃反射的习惯化中感觉神经元与中间神经元和运动神经元以及中间神经元与运动神经元之间的突触联系均有所减弱非联合性学习非联合性学习非联合性学习非联合性学习n当当人人和和动动物物受受到到某某种种强强烈烈的的或或伤伤害害性性刺刺激激后后对对其其他他刺刺激激的的反反应增强。应增强。n例例如如当当动动物物受受到到强强烈烈的的痛痛觉觉刺刺激激后后，它它对对温温和和的的触触觉觉刺刺激激也也会产生强烈的反应。会产生强烈的反应。敏感化敏感化( (sensitization) )非联合性学习非联合性学习 与与联联合合性性学学习习的的条条件件反反射射不不同同，敏敏感感化化的的形形成成不不依依赖赖于于强强弱弱刺刺激激间间的的配配对对，也也不不需需要要建建立立强强弱弱刺刺激激间间的的联联系，因而敏感化也称为系，因而敏感化也称为假性条件化。假性条件化。敏感化敏感化( (sensitization) )敏感化敏感化强刺激温和刺激非联合性学习非联合性学习敏感化发生敏感化发生敏感化发生敏感化发生敏感化发生敏感化发生敏感化敏感化 n敏感化是当动物受到一个伤害性刺激后增强对其他非伤害性刺激的反应性。非联合性学习非联合性学习SiphonSensoryneuronMotorneuronGill muscleL29ShockNeuroscienceNeurosciencen中间神经元的短期兴奋，使感觉神经元释放的神经递质增加，而运动神经元上神经递质受体的数量或敏感性并没有明显变化n尾部一次电刺激兴奋中间神经元并释放5-HT，5-HT与感觉神经元上的5-HT4受体结合后，通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶以产生环单磷酸腺苷（cAMP），在感觉神经元内cAMP进而激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）敏感化敏感化非联合性学习非联合性学习敏感化的机制敏感化的机制n易化中间神经元释放的神经递质易化中间神经元释放的神经递质5-HT5-HT与感觉神经元上的与感觉神经元上的5-5-HT4HT4受体结合，再通过受体结合，再通过GsGs蛋白的作用使蛋白的作用使ACAC的活力增强，从而的活力增强，从而使感觉神经元末梢内的使感觉神经元末梢内的cAMPcAMP增加，增加，cAMPcAMP激活激活PKAPKA。 n激活的激活的PKAPKA至少有至少有3 3个功能：个功能： 1.1.PKAPKA使使K K通道磷酸化，改变通道的构型而降低通道磷酸化，改变通道的构型而降低K K电流，延长电流，延长动作电位的时程。动作电位的时程。 2.2.PKA/PKCPKA/PKC通过使突触小泡从递质库移向活化区的可释放库，通过使突触小泡从递质库移向活化区的可释放库，增加递质的释放。增加递质的释放。 3.3.PKA/PKCPKA/PKC磷酸化并开放磷酸化并开放L L型型CaCa通道，进一步增加通道，进一步增加CaCa内流。内流。 n第第2 2、3 3种功能依赖于种功能依赖于PKAPKA和和PKCPKC的协同作用。的协同作用。 强直后增强强直后增强(posttetanic potentiation)(posttetanic potentiation)：定义：定义：突触前末梢受到一短串强直性突触前末梢受到一短串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位增强，可持续触后电位增强，可持续60s60s。机制：机制：强直性刺激强直性刺激突触前神经元内突触前神经元内CaCa2+ 2+ 积累积累突触前末梢持续释放神突触前末梢持续释放神经递质经递质突触后电位增强突触后电位增强补充概念：补充概念：敏感化敏感化习惯化仅仅涉及一个反射回路中的各个神经元敏感化是一个反射回路的兴奋对另一个反射回路的影响非联合性学习非联合性学习联合性学习（联合性学习（associative learningassociative learning）：n概念：概念：两个或两个以上事件在时间上很两个或两个以上事件在时间上很接近地重复发生，最后在脑内逐渐形成接近地重复发生，最后在脑内逐渐形成联系。联系。n包括：包括：经典条件反射、操作式条件反射经典条件反射、操作式条件反射联合性学习联合性学习非条件刺激（非条件刺激（USUS）：）：产生强烈的反应产生强烈的反应喂食喂食非条件反射（非条件反射（URUR）：）：先天性的先天性的不需要学习不需要学习条件刺激（条件刺激（CSCS）：）： 不刺激唾液分泌不刺激唾液分泌铃声铃声条件反射（条件反射（CRCR）：）： 当当CSCS伴随伴随USUS出现时，出现时，CSCS便便 引发出一种新的反应叫条引发出一种新的反应叫条 件反射件反射需要学习需要学习经典条件反射中的要素经典条件反射中的要素非条件反射非条件反射：p是的指在出生后无需训练就具有的反射。是的指在出生后无需训练就具有的反射。p按生物学意义的不同，它可分为防御反射、食物反按生物学意义的不同，它可分为防御反射、食物反 射、射、性反射等。性反射等。p这类反射能使机体初步适应环境，对个体生存与种系这类反射能使机体初步适应环境，对个体生存与种系生存有重要的生理意义。生存有重要的生理意义。条件反射条件反射：p是指在出生后通过训练而形成的反射。它可以建立，是指在出生后通过训练而形成的反射。它可以建立，也能消退，数量可以不断增加。也能消退，数量可以不断增加。p条件反射的建立要求在时间上把某一无关刺激（铃声）条件反射的建立要求在时间上把某一无关刺激（铃声）与非条件刺激（食物）结合多次，一般条件刺激要先于与非条件刺激（食物）结合多次，一般条件刺激要先于非条件刺激而出现。非条件刺激而出现。p条件反射的建立与动物机体的状态有很密切的关系条件反射的建立与动物机体的状态有很密切的关系联合性学习联合性学习消退消退 (extinction)：n建建立立了了条条件件反反射射后后，如如果果非非条条件件刺刺激激反反复复不不与与条条件件刺刺激激同同时时出出现现，所所建建立立的的条条件件反反射会逐渐减弱直至消失。射会逐渐减弱直至消失。n消消退退并并不不是是遗遗忘忘。消消退退是是一一个个新新的的学学习习过过程。程。n消消退退所所学学习习的的是是条条件件刺刺激激预预示示着着非非条条件件刺刺激不再到来。激不再到来。 经典条件反射经典条件反射联合性学习联合性学习操作式条件反射操作式条件反射饥饿的大鼠放入实验箱内,实验箱内有一个杠杆。大鼠偶然压了一下杠杆而随后立刻出现食物，大鼠会 ? ? 动物必须通过自动物必须通过自己完成某种运动己完成某种运动或操作后才能得或操作后才能得到强化。到强化。 操作式条件反射（操作式条件反射（operant conditioningoperant conditioning）联合性学习的共性联合性学习的共性刺激相关性刺激相关性p经典条件反射：一种刺激预示另一种刺激的到来经典条件反射：一种刺激预示另一种刺激的到来p操纵条件反射：一种行为预示另一种刺激的到来操纵条件反射：一种行为预示另一种刺激的到来刺激同步性刺激同步性p经典条件反射：非条件刺激必须紧跟条件刺激才经典条件反射：非条件刺激必须紧跟条件刺激才能有效地建立能有效地建立p操作条件反射：强化刺激必须紧跟操作才能有效操作条件反射：强化刺激必须紧跟操作才能有效地建立。地建立。记忆分类记忆分类 陈述性记忆陈述性记忆信息储存和回忆的方式信息储存和回忆的方式 非陈述性记忆非陈述性记忆长时记忆长时记忆记忆保持的时间记忆保持的时间短时记忆短时记忆记忆的储存有阶段性记忆的储存有阶段性普遍接受的一种记忆分类就是将记忆分成普遍接受的一种记忆分类就是将记忆分成短时记忆：数秒到数分钟长时记忆：相对长期稳定，但随时间的推 移会逐渐减弱记忆的储存有阶段性记忆的储存有阶段性记忆储存的阶段性记忆储存的阶段性n记记忆忆储储存存的的阶阶段段性性是是从从短短时时记记忆忆向向长长时时记记忆忆的的转转化过程化过程 n刚刚学学到到的的新新知知识识先先在在短短时时工工作作记记忆忆中中加加工工，然然后后经经过过一一步步或或若若干干步步转转化化为为永永久久性性的长时记忆。的长时记忆。n当当回回忆忆时时，一一个个搜搜寻寻和和提提取取系系统统从从储储存存的的记记忆忆中中找到所要的信息找到所要的信息First OrderMemorySensory Memory外外界界信信息息输输入入遗忘（信息丢失）遗忘（信息丢失）注意注意 不重复遗忘遗忘 Second OrderMemory重复重复 Third OrderMemory 可能遗忘可能遗忘 再现再现 终生不忘 Short-term MemoryLong-term Memory不注意NeuroscienceNeuroscience记忆储存的阶段性记忆储存的阶段性 影像记忆：感觉影像出现后的1秒内 即刻记忆：可保持几秒钟短时记忆 初级记忆：1890年提出，一时即过而 仍保留在意识中的记忆和 对事件的选择注意 工作记忆：1983年，从认知心理提出 的概念，指在执行某些认 知行为中的一种暂时的信 息储存。短时记忆短时记忆分分 类类记忆时程及其特点的比较记忆时程及其特点的比较记忆时程记忆时程信息贮存时间信息贮存时间(S)(S)脑内可能的神经机制脑内可能的神经机制举例举例感觉性记忆感觉性记忆15umCa2+i 1um蛋白磷酸化蛋白去磷酸化蛋白磷酸酶蛋白激酶LTPLTDnCaCa2+2+浓度大幅度升浓度大幅度升高激活高激活CAMKII, CAMKII, 促促进蛋白质磷酸化；进蛋白质磷酸化；使得后膜上使得后膜上AMPAAMPA的的电导和数目增加电导和数目增加nCaCa2+2+轻度升高激活轻度升高激活蛋白磷酸酶，使磷蛋白磷酸酶，使磷酸化蛋白去磷酸化，酸化蛋白去磷酸化，使得后膜上使得后膜上AMPAAMPA的的电导和数目减少电导和数目减少