诊断试验诊断试验（diagnostic test）卫生统计学教研室卫生统计学教研室陆健陆健 副教授副教授2011-6-41.诊断试验的概念诊断试验的概念评价某种疾病诊断方法的临床试验。评价某种疾病诊断方法的临床试验。诊断试验的用途诊断试验的用途l诊断疾病诊断疾病l筛选无症状的病人筛选无症状的病人l判断疾病的严重程度判断疾病的严重程度l估计疾病临床过程及预后估计疾病临床过程及预后l估计对治疗的反应估计对治疗的反应l判断治疗效果判断治疗效果2.诊断试验设计诊断试验设计确定金标准确定金标准选择研究对象选择研究对象样本含量的估计样本含量的估计3.确定金标准确定金标准当前医学界公认的诊断某疾病最可靠、当前医学界公认的诊断某疾病最可靠、准确度最高的诊断方法。准确度最高的诊断方法。常用的金标准包括常用的金标准包括l病理学诊断（活检、尸检）病理学诊断（活检、尸检）l外科手术或诊断性操作外科手术或诊断性操作l特殊的影像学诊断特殊的影像学诊断l权威机构颁布的综合诊断标准权威机构颁布的综合诊断标准4.选择研究对象选择研究对象要求：代表性好、盲法要求：代表性好、盲法试验组试验组l经金标准确诊为某疾病的患者，具有反经金标准确诊为某疾病的患者，具有反应该疾病的全部特征，如病情、病程、应该疾病的全部特征，如病情、病程、症状体征、并发症、治疗或未治疗等。症状体征、并发症、治疗或未治疗等。对照组对照组l经金标准证实未患该疾病的患者（可患经金标准证实未患该疾病的患者（可患其它疾病）或正常人。其它疾病）或正常人。5.样本含量估计样本含量估计估计样本含量的方法估计样本含量的方法l估计总体率的公式：准确性指标（灵敏估计总体率的公式：准确性指标（灵敏度、特异度、度、特异度、AUC）l配对计数资料样本含量估计的公式配对计数资料样本含量估计的公式样本含量估计的要素样本含量估计的要素l准确性指标的水平；准确性指标的水平；l检验水准检验水准 ，即，即I类误差的概率；类误差的概率；l检验效能检验效能1 ， 即即II类误差的概率；类误差的概率；l允许误差允许误差 。6.样本含量估计样本含量估计单个诊断试验样本含量的估算单个诊断试验样本含量的估算l计算公式计算公式l公式中公式中n为所需例数，为所需例数，u /2为检验水准为检验水准 所对应的双侧正态分布界值，所对应的双侧正态分布界值，P为灵敏为灵敏度或特异度的预期值，度或特异度的预期值， 为允许误差。为允许误差。7.样本含量估计样本含量估计例例6-1 肿瘤标志物肿瘤标志物CA19-9是临床上用是临床上用来诊断胰腺癌的指标之一，其对诊断来诊断胰腺癌的指标之一，其对诊断胰腺癌的灵敏度估计为胰腺癌的灵敏度估计为77.3，特异，特异度估计为度估计为73.9，若设定容许误差，若设定容许误差=0.08，检验水准，检验水准 =0.05（ u /21.96），试问需要多大的样本量才能），试问需要多大的样本量才能具有统计学意义具有统计学意义?8.样本含量估计样本含量估计试验组的样本量估计试验组的样本量估计对照组样本量估计对照组样本量估计9.表表1 诊断试验结果诊断试验结果诊断试验诊断试验金标准金标准合计合计有病有病(D+)无病无病(D-)阳性阳性(T+)aba+b阴性阴性(T-)cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d10.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标基本指标基本指标l灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率预测值预测值l阳性预测值、阴性预测值阳性预测值、阴性预测值综合评价指标综合评价指标l正确率、约登指数、优势比、似然比正确率、约登指数、优势比、似然比阳性似然比、阴性似然比阳性似然比、阴性似然比11.诊断试验评价的指标诊断试验评价的指标灵敏度（灵敏度（Sensitivity，Se） l计算公式：计算公式：Se =a/(a+c)l又称真阳性率又称真阳性率l将实际有病的人正确判断为患者的能力将实际有病的人正确判断为患者的能力漏诊率（漏诊率（omission diagnostic， ）l计算公式：计算公式： =c/(a+c)l又称假阴性率又称假阴性率l将实际有病的人错误判断为非患者的比例将实际有病的人错误判断为非患者的比例12.诊断试验评价的指标诊断试验评价的指标高灵敏度试验的适用范围高灵敏度试验的适用范围l漏诊可能造成严重后果漏诊可能造成严重后果l排除某病的其他诊断排除某病的其他诊断l筛检无症状病人而且该病发病率较低筛检无症状病人而且该病发病率较低13.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标特异度（特异度（Specificity，Sp）l计算公式：计算公式： Sp =d/(b+d)l又称又称真阴性率真阴性率l将实际无病的人正确判断为非患者的能力将实际无病的人正确判断为非患者的能力误诊率（误诊率（ mistake diagnostic rate， ）l计算公式：计算公式： =b/(b+d)l又称假阳性率又称假阳性率l将实际无病的人错误判断为患者的比例将实际无病的人错误判断为患者的比例14.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标高特异度试验的适用范围高特异度试验的适用范围l假阳性会使病人受到严重危害假阳性会使病人受到严重危害l确诊某病确诊某病15.灵敏度和特异度的关系灵敏度和特异度的关系都是反映诊断试验准确性的最基本指标都是反映诊断试验准确性的最基本指标提高一方面水平，会降低另一方面水平提高一方面水平，会降低另一方面水平一般选择敏感度和特异度都较高的试验一般选择敏感度和特异度都较高的试验作为诊断依据作为诊断依据l根据研究目的，调整灵敏度和特异度来确根据研究目的，调整灵敏度和特异度来确定临界值定临界值l以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值临界值16.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标阳性预测值阳性预测值(positive predictive value,+PV)l计算公式：计算公式：+PVa / ( a + b )l诊断性试验中阳性患者占全部患者的比例；诊断性试验中阳性患者占全部患者的比例；l反映诊断指标阳性时患者患某病的概率。反映诊断指标阳性时患者患某病的概率。17.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标阴性预测值阴性预测值(negative predictive value,PV) l计算公式：计算公式：PVd / (c + d )l检查结果阴性的非患者占全部非患者的比例；检查结果阴性的非患者占全部非患者的比例；l反映诊断结果阴性时受试者不会患某病的概率反映诊断结果阴性时受试者不会患某病的概率18.表表2 CK试验诊断心肌梗死的结果试验诊断心肌梗死的结果（ICU病房调查结果）病房调查结果）CK试验试验结果结果标准诊断结果标准诊断结果合计合计心梗组心梗组对照组对照组阳性阳性215 16231阴性阴性 15 114129合计合计23013036019.表表2资料的评价指标情况资料的评价指标情况敏感度：敏感度：Se = 215 / 230 = 0.9348特异度：特异度：Sp = 114 / 130 = 0.8769阳性预测值：阳性预测值：+PV = 215 / 231 = 0.9307阴性预测值：阴性预测值：PV = 114 / 129 = 0.8837患病率：患病率：P = 230 / 360 = 0.638920.表表3 CK试验诊断心肌梗死的结果试验诊断心肌梗死的结果（所有病房调查结果）（所有病房调查结果）CK试验试验结果结果标准诊断结果标准诊断结果合计合计心梗组心梗组对照组对照组阳性阳性215 248 463阴性阴性 15 18221837合计合计2302070230021.表表3资料的评价指标情况资料的评价指标情况敏感度：敏感度：Se = 215 / 230 = 0.9348特异度：特异度：Sp = 1822 / 2070 = 0.8802阳性预测值：阳性预测值：+PV = 215 / 463 = 0.4644阴性预测值：阴性预测值：PV = 1182 / 129 = 0.9918患病率：患病率：P = 230 / 2300 = 0.100022.表表4 两种情况下诊断性试验结果两种情况下诊断性试验结果指标指标ICU病房病房普通病房普通病房敏感度敏感度0.93480.9348特异度特异度0.87690.8802阳性预测值阳性预测值0.93070.4644阴性预测值阴性预测值0.88370.9918患病率患病率0.63890.100023.预测值的特点预测值的特点u患病率的高低对预测值的影响更大。患病率的高低对预测值的影响更大。u患病率越高，阳性预测值越大。患病率越高，阳性预测值越大。u患病率越低，阴性预测值越大。患病率越低，阴性预测值越大。24.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标正确率（正确率（ ）l计算公式：计算公式： =(a+d)/(a+b+c+d)l又称又称总符合率总符合率l表示观察值与标准值或真实值符合的程度表示观察值与标准值或真实值符合的程度25.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标约登指数（约登指数（Youden Index，YI）l计算公式：计算公式：YI=Se+Sp-1l又称又称正确指数正确指数l表示诊断试验判断真正患者和非患者的表示诊断试验判断真正患者和非患者的总能力总能力l同时考虑灵敏度和特异度的指标同时考虑灵敏度和特异度的指标l数值越大，真实性越好（数值越大，真实性越好（0.7）26.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标优势比（优势比（Odds Ratio，OR）l计算公式：计算公式：l表示试验组中诊断阳性数与阴性数比值表示试验组中诊断阳性数与阴性数比值与对照组中诊断阳性数与阴性数比值的与对照组中诊断阳性数与阴性数比值的比值。比值。lOR1，表示试验组比对照组更容易获，表示试验组比对照组更容易获得诊断阳性结果；反之亦然。得诊断阳性结果；反之亦然。27.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标阳性似然比阳性似然比(positive likelihood ratio，PLR)l计算公式计算公式：PLR = Se / ( 1 Sp )l真阳性与假阳性之比真阳性与假阳性之比l表明阳性时患病与未患病机会的比值表明阳性时患病与未患病机会的比值l比值愈大患病概率愈大比值愈大患病概率愈大28.诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标阴性似然比阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR)l计算公式计算公式：NLR =（1- Se） / Spl假阴性与真阴性之比假阴性与真阴性之比l表明阴性时不患病与患病机会的比值表明阴性时不患病与患病机会的比值l比值愈小患病概率愈大比值愈小患病概率愈大29.表表5 心脏瓣膜受损与瓣膜完好者的缝隙值心脏瓣膜受损与瓣膜完好者的缝隙值瓣膜受损瓣膜受损瓣膜完好瓣膜完好0.580.100.130.030.410.070.130.030.180.070.070.000.150.050.050.000.150.030.030.0030.ROC曲线评价方法曲线评价方法受试者工作特征曲线受试者工作特征曲线（Receiver Operator Characteristic curve，简称，简称ROC曲线）曲线）表示一个特定的诊断方法对区别特定的患表示一个特定的诊断方法对区别特定的患者组与非患者组样本的检测性能。者组与非患者组样本的检测性能。表示不同诊断水平的真阳性率对假阳性率表示不同诊断水平的真阳性率对假阳性率的函数关系。的函数关系。31.ROC曲线评价方法曲线评价方法以灵敏度和假阳性率为两个轴的取值作以灵敏度和假阳性率为两个轴的取值作的图性；的图性；通常用于测定值为连续或等级数据；通常用于测定值为连续或等级数据；常用于确定最佳临界值，也可用于比较常用于确定最佳临界值，也可用于比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值。两种和两种以上诊断试验的诊断价值。32.表表6 心脏瓣膜影像判断结果心脏瓣膜影像判断结果试验阳性定义试验阳性定义abcd灵敏度灵敏度 假阳性率假阳性率0.580010100.00.00.13505100.50.00.0762480.60.20.0583270.80.30.0394160.90.40.00107031.00.70.001010001.01.033.ROC曲线评价方法曲线评价方法以试验灵敏度为以试验灵敏度为y轴，以假阳性率为轴，以假阳性率为x轴，轴，由不同决策界值产生图中各个点，采用线由不同决策界值产生图中各个点，采用线段连接图中所有的点，绘制而成的线图。段连接图中所有的点，绘制而成的线图。图中反映了随着灵敏度的增加，假阳性率图中反映了随着灵敏度的增加，假阳性率也随之增加。也随之增加。34.0.000.000.030.050.070.130.58ROC曲线评价方法曲线评价方法35.ROC曲线的特点曲线的特点综合了灵敏度和特异度两个指标；综合了灵敏度和特异度两个指标；不受患病率的影响；不受患病率的影响；考虑了所有可能的诊断临界值的影响；考虑了所有可能的诊断临界值的影响；全面客观地评价诊断试验的准确性；全面客观地评价诊断试验的准确性；描述了诊断试验区分事件发生与不发生描述了诊断试验区分事件发生与不发生的固有能力。的固有能力。36.拟合拟合ROC曲线曲线37.最佳诊断界值的确定最佳诊断界值的确定ROC曲线上最靠近左上角的点所对应的灵曲线上最靠近左上角的点所对应的灵敏度和特异度都是较大的，该点为敏度和特异度都是较大的，该点为ROC曲曲线的正切线与曲线相交的点，常以此点所对线的正切线与曲线相交的点，常以此点所对应的诊断界值作为最佳诊断界值。应的诊断界值作为最佳诊断界值。lYouden指数最大的点就是最佳诊断界值。指数最大的点就是最佳诊断界值。l通过解拟合通过解拟合ROC曲线的方程寻找该点。曲线的方程寻找该点。38.ROC曲线下的面积曲线下的面积Area Under Curve，简称，简称AUC以点以点(0，0)、(1，0)、(0、1)和和(1，1)围围成的面积做为成的面积做为1或或100。ROC曲线和曲线和X轴围成的面积占总面积轴围成的面积占总面积的百分比作为曲线面积的估计值。的百分比作为曲线面积的估计值。ROC曲线下面积的取值在曲线下面积的取值在01之间。之间。39.ROC曲线下的面积曲线下的面积曲线越接近左上角，面积越接近曲线越接近左上角，面积越接近1，说明试，说明试验的准确度越高；验的准确度越高；越接近对角线，越接近越接近对角线，越接近0.5，则说明试验的，则说明试验的准确度越差；准确度越差；一般认为：面积在一般认为：面积在0.50.7之间时诊断价值之间时诊断价值较低，在较低，在0.70.9之间时诊断价值中等，在之间时诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。以上时诊断价值较高。40.ROC曲线下面积的估计方法曲线下面积的估计方法参数法计算公式：参数法计算公式： 读作读作fai，根据已知，根据已知u值计算该值计算该u值所对应的值所对应的标准正态曲线下左侧的面积。标准正态曲线下左侧的面积。41.ROC曲线下面积的估计方法曲线下面积的估计方法非参数法计算公式：非参数法计算公式：公式中金标准中阳性和阴性受试者的检测结果公式中金标准中阳性和阴性受试者的检测结果分别用分别用x和和y表示，表示，xi表示阳性组中第表示阳性组中第i个检测结个检测结果，果，yj表示阴性组中第表示阴性组中第j个检测结果，阳性例数个检测结果，阳性例数用用n1表示，阴性例数用表示，阴性例数用n0表示。表示。 读作读作psai，如，如xi yj，则，则 =1；如；如xi= yj ，则，则 =0.5；如；如xi yj ，则，则 0。42.ROC曲线下面积的可信区间曲线下面积的可信区间结论：心脏瓣膜影像判断对心脏瓣膜受损结论：心脏瓣膜影像判断对心脏瓣膜受损具有判断能力。具有判断能力。43.ROC曲线下面积的假设检验曲线下面积的假设检验建立假设建立假设lH0：A0.5 H1：A0.5 0.05计算检验统计量计算检验统计量结论：在结论：在 0.05水准处，接受水准处，接受H1，可以认为，可以认为心脏瓣膜影像判断对心脏瓣膜受损具有的判断心脏瓣膜影像判断对心脏瓣膜受损具有的判断能力。能力。44.两条两条ROC曲线的比较曲线的比较45.两条两条ROC曲线的比较曲线的比较可信区间法：计算两条曲线可信区间法：计算两条曲线AUC差值差值的可信区间的可信区间l如果区间包含如果区间包含0，则两种方法诊断价值的，则两种方法诊断价值的差异无统计学意义；反之则有一种方法差异无统计学意义；反之则有一种方法的价值更高。的价值更高。假设检验法：假设检验法：Z检验或检验或 2检验检验lP值大于检验水准（值大于检验水准（0.05），则两种方法），则两种方法诊断价值差异无统计学意义；诊断价值差异无统计学意义；lP值小于检验水准（值小于检验水准（0.05），），则有一种方则有一种方法的价值更高。法的价值更高。46.提高诊断试验效率的方法提高诊断试验效率的方法选择患病率高的人群应用诊断试验；选择患病率高的人群应用诊断试验；采用联合试验采用联合试验 平行试验：提高灵敏度，降低特异度平行试验：提高灵敏度，降低特异度 系列试验：提高特异度，降低灵敏度系列试验：提高特异度，降低灵敏度47.平行试验（平行试验（parallel test）又称并联试验又称并联试验同时对受试者做几个试验目的相同的同时对受试者做几个试验目的相同的试验，只要有一个试验呈阳性，即可试验，只要有一个试验呈阳性，即可判断为判断为“患病患病”。只有几个试验结果均为阴性，方可排只有几个试验结果均为阴性，方可排除目标疾病。除目标疾病。48.表表7 平行试验结果判断方法平行试验结果判断方法 试验试验A试验试验B判断结果判断结果+-+-+-49.平行试验的敏感度和特异度平行试验的敏感度和特异度试验试验A：Se = 65%，Sp = 80%试验试验B：Se = 75%，Sp = 90%平行试验的结果平行试验的结果lSe = SeA + ( 1 SeA ) SeB = 0.65 + ( 1 0.65 ) 0.75 = 0.91lSp = SpA SpB = 0.80 0.90 = 0.7250.平行试验的适用范围平行试验的适用范围复诊有困难，需要迅速做出诊断复诊有困难，需要迅速做出诊断l住院或急诊住院或急诊l外地的门诊外地的门诊需要一个灵敏度高的试验，但目前没需要一个灵敏度高的试验，但目前没有，只有几个灵敏度不太高的试验。有，只有几个灵敏度不太高的试验。51.序列试验序列试验( serial test )又称串联试验又称串联试验设计一系列相同目的的试验，只有当设计一系列相同目的的试验，只有当所有试验结果均为阳性时，才能判断所有试验结果均为阳性时，才能判断患者为病人。患者为病人。只要有一个试验为阴性，直接判断该只要有一个试验为阴性，直接判断该患者为非病人。患者为非病人。52.表表8 急性心梗多个酶学指标的诊断急性心梗多个酶学指标的诊断 酶学检查酶学检查Se(%)Sp(%)CK9657SGOT9174LDH879153.序列试验的敏感度和特异度序列试验的敏感度和特异度SeA+B+C=SeA SeB SeC= 76%SpA+B =SpA (1-SpA) SpB= 89%SpA+B+C =SpA+B (1-SpA+B) SpC=99%54.序列试验的适用范围序列试验的适用范围不着急做出诊断不着急做出诊断单项诊断特异性不高单项诊断特异性不高某些试验昂贵且有危险，可选择较安某些试验昂贵且有危险，可选择较安全的试验先做，一旦提示有该病的可全的试验先做，一旦提示有该病的可能性，再采用这些试验能性，再采用这些试验55.