临床试验资料的根本要求及临床试验资料的根本要求及试验质量保证试验质量保证 成都中医药大学附属医院 国家中药GCP中心成都 我国新药临床试验必须遵守的法规我国新药临床试验必须遵守的法规?中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法? 中华人民共和国主席令第中华人民共和国主席令第45号号 江泽江泽民民 自自 2001年年12月月1日起施行日起施行 第二十九条研制新药，必须按照国务院药第二十九条研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格的认定进行临床试验。药物临床试验机构资格的认定方法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫方法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。生行政部门共同制定。 第三十条药物的非临床平安性评价研究机第三十条药物的非临床平安性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理标准、药物临床试验质量管理标准。究质量管理标准、药物临床试验质量管理标准。药物非临床研究质量管理标准、药物临床试药物非临床研究质量管理标准、药物临床试验质量管理标准由国务院确定的部门制定。验质量管理标准由国务院确定的部门制定。 ?药物临床试验质量管理标准药物临床试验质量管理标准? 国家食品药品监督管理局令第国家食品药品监督管理局令第3号号 郑筱萸郑筱萸 自自 2003年年9月月1日起施行日起施行 第一条为保证药物临床试验过程标第一条为保证药物临床试验过程标准，结果科学可靠，保护受试者的权益准，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其平安，根据并保障其平安，根据?中华人民共和国药中华人民共和国药品管理法品管理法?、?中华人民共和国药品管理中华人民共和国药品管理法实施条例法实施条例?，参照国际公认原那么，制，参照国际公认原那么，制定本标准。定本标准。 第二条药物临床试验质量管理标准第二条药物临床试验质量管理标准是临床试验全过程的标准规定，包括方是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。分析总结和报告。 第三条凡进行各期临床试验、人体第三条凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按生物利用度或生物等效性试验，均须按本标准执行。本标准执行。 ?药品注册管理方法药品注册管理方法? 国家食品药品监督管理局令第国家食品药品监督管理局令第28号号 邵明立邵明立 自自2007年年10月月1日起施行日起施行 第一条为保证药品的平安、有效和第一条为保证药品的平安、有效和质量可控，标准药品注册行为，根据质量可控，标准药品注册行为，根据?中中华人民共和国药品管理法华人民共和国药品管理法?以下简称以下简称?药品管理法药品管理法?、?中华人民共和国行政中华人民共和国行政许可法许可法?以下简称以下简称?行政许可法行政许可法?、?中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例?以下简称以下简称?药品管理法实施条例药品管理法实施条例?，制，制定本方法。定本方法。 第三十条药物的临床试验包括生第三十条药物的临床试验包括生物等效性试验，必须经过国家食品药物等效性试验，必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行品监督管理局批准，且必须执行?药物临药物临床试验质量管理标准床试验质量管理标准?。药品监督管理部门应当对批准的临药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。床试验进行监督检查。 第三十一条申请新第三十一条申请新药注册，应当进行临床药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补试验。仿制药申请和补充申请，根据本方法附充申请，根据本方法附件规定进行临床试验。件规定进行临床试验。临床试验分为临床试验分为I、II、III、IV期。期。I期临床试验：初步期临床试验：初步的临床药理学及人体平的临床药理学及人体平安性评价试验。观察人安性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定和药代动力学，为制定给药方案提供依据。给药方案提供依据。II期临床试验：治疗期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗目标适应症患者的治疗作用和平安性，也包括作用和平安性，也包括为为III期临床试验研究设期临床试验研究设计和给药剂量方案确实计和给药剂量方案确实定提供依据。此阶段的定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对形式，包括随机盲法对照临床试验。照临床试验。 III III期临床试验：治疗作用确期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用物对目标适应症患者的治疗作用和平安性，评价利益与风险关系，和平安性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。足够样本量的随机盲法对照试验。IVIV期临床试验：新药上市后期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和广泛使用条件下的药物的疗效和不良反响，评价在普通或者特殊不良反响，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。及改进给药剂量等。生物等效性试验，是指用生生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。异的人体试验。 第三十七条申请人在药物临床试验实施前，应当第三十七条申请人在药物临床试验实施前，应当将将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督等报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。 中药、天然药物临床试中药、天然药物临床试验资料：验资料：29、临床试验资料综述。、临床试验资料综述。30、临床试验方案与方、临床试验方案与方案。案。31、临床研究者手册。、临床研究者手册。32、知情同意书样稿、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。伦理委员会批准件。33、临床试验报告。、临床试验报告。 化学药品临床试验资料：化学药品临床试验资料：28、国内外相关的临床、国内外相关的临床试验资料综述。试验资料综述。29、临床试验方案与方、临床试验方案与方案。案。30、临床研究者手册。、临床研究者手册。31、知情同意书样稿、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。伦理委员会批准件。32、临床试验报告。、临床试验报告。 生物制品临床试验资料：生物制品临床试验资料： 29、国内外相关的临床试、国内外相关的临床试验资料综述。验资料综述。 30、临床试验方案及研究、临床试验方案及研究方案草案。方案草案。 31、临床研究者手册。、临床研究者手册。 32、知情同意书样稿及伦、知情同意书样稿及伦理委员会批准件。理委员会批准件。 33、临床试验报告。、临床试验报告。 临床试验资料的根本要求临床试验资料的根本要求临床试验资料综述临床试验资料综述 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原那么导原那么 临床试验资料综述临床试验资料综述一一 申请临床试验申请临床试验 1. 主要研究内容主要研究内容1.1 命名依据命名依据 简述药品命名依据。简述药品命名依据。 1.2 立题目的与依据立题目的与依据 1.3 临床试验方案与方案临床试验方案与方案 1.3.1 期人体耐受性试验方案要点期人体耐受性试验方案要点 1.3.2 期临床试验方案要点期临床试验方案要点 2分析与评价分析与评价 以处方和适应病症为关注重点，从立题目的、立题依以处方和适应病症为关注重点，从立题目的、立题依据、临床试验方案的合理性和可行性等方面对申请注据、临床试验方案的合理性和可行性等方面对申请注册药物进行客观的综合分析与评价。册药物进行客观的综合分析与评价。 二二 申请生产申请生产 1 主要研究内容主要研究内容 1.1 期临床试验概要期临床试验概要 1.1.1 人体耐受性试验概要人体耐受性试验概要1.1.2 人体药代动力学试验概要人体药代动力学试验概要1.2 期临床试验概要、期临床试验概要、期临床期临床试验概要试验概要1.2.1 试验目的试验目的1.2.2 病例选择病例选择 1.2.3 试验方法试验方法1.2.4 试验结果试验结果1.2.5 结论结论 2 分析与评价分析与评价 分析评价试验方法、结果以及受试药物疗效、平安性特点分析评价试验方法、结果以及受试药物疗效、平安性特点 对试验药物进行受益对试验药物进行受益/风险分析和权衡风险分析和权衡简述试验设计以及试验过程中存在的问题及对试验结果的影响简述试验设计以及试验过程中存在的问题及对试验结果的影响 归纳出功能主治适应症、用法用量、不良反响、禁忌、归纳出功能主治适应症、用法用量、不良反响、禁忌、 本卷须知等内容本卷须知等内容 临床试验方案与方案临床试验方案与方案 ?药物临床试验质量管理标准药物临床试验质量管理标准?一试验背景一试验背景 临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结临床试验结 果、对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人果、对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异种差异 的可能。的可能。二试验目的二试验目的三试验设计三试验设计 1、试验设计的类型、试验设计的类型 随机化分组方法及设盲的水平随机化分组方法及设盲的水平 2、试验病例数、试验病例数 3、对照药的选择、对照药的选择 4、随机方法、随机方法 5、盲法的实施、盲法的实施 四受试者的选择四受试者的选择 诊断标准，入选标准，排除标准，诊断标准，入选标准，排除标准，剔除标准，中止试验标准。剔除标准，中止试验标准。五试验药品五试验药品 1、试验药品来源、规格、批号、试验药品来源、规格、批号 2、试验药品包装及标签规定、试验药品包装及标签规定 3、试验药品管理、试验药品管理六治疗方法六治疗方法 1、用法用量、用法用量 2、疗程、疗程 3、合并用药规定、合并用药规定 七观测指标七观测指标 平安性指标，疗效性指标，诊断性平安性指标，疗效性指标，诊断性指标。指标。八疗效评价标准八疗效评价标准 疾病，证候，指标。疾病，证候，指标。九不良事件管理九不良事件管理十数据管理十数据管理十一统计分析方案十一统计分析方案十二质量控制与质量保证十二质量控制与质量保证十三试验相关的伦理学十三试验相关的伦理学十四试验预期进度十四试验预期进度十五各方承担的职责十五各方承担的职责 十六参考文献十六参考文献 研究者手册研究者手册 一处方组成一处方组成二功能主治二功能主治三临床前研究综述三临床前研究综述四已完成临床试验综述四已完成临床试验综述五临床试验方案要点五临床试验方案要点知情同意书知情同意书 一试验目的及新药背景一试验目的及新药背景二试验内容及过程二试验内容及过程 观察工程、检查操作、标本留取量及频度、用药量、观察工程、检查操作、标本留取量及频度、用药量、 方式及时间、观察时间方式及时间、观察时间三试验的益处和风险三试验的益处和风险 必须涉及某种疾病目前的其它治疗方法的利弊必须涉及某种疾病目前的其它治疗方法的利弊四试验分组四试验分组 告知随机原那么，对照组或抚慰剂对疾病的影响告知随机原那么，对照组或抚慰剂对疾病的影响五自愿原那么五自愿原那么 受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，并不受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，并不会会 影响和研究者的关系，更不会受到歧视和报复。影响和研究者的关系，更不会受到歧视和报复。 六补偿原那么六补偿原那么 发生与试验相关的非正常损害，受发生与试验相关的非正常损害，受试者可获及时适当的治疗，试者可获及时适当的治疗， 和和/或相应的补偿或保险赔付。或相应的补偿或保险赔付。七保密原那么七保密原那么 受试者参加试验及试验资料属个人受试者参加试验及试验资料属个人隐私，确定查阅者的范围。隐私，确定查阅者的范围。 其全名不出现在所有的记录中。其全名不出现在所有的记录中。八信息补充八信息补充 发现新的不良反响、严重不良反响、发现新的不良反响、严重不良反响、疗效明显低于预计等，疗效明显低于预计等， 必须及时告知，受试者有权考虑退必须及时告知，受试者有权考虑退出试验。出试验。临床试验报告临床试验报告中药、天然药物临床试验报告的撰写原那么中药、天然药物临床试验报告的撰写原那么 一报告封面一报告封面 二签名页二签名页三报告目录三报告目录 四缩略语四缩略语 五伦理学声明五伦理学声明 六报告摘要六报告摘要 七报告正文七报告正文 1 试验题目试验题目 2 前言前言 3 试验目的试验目的 4 试验方法试验方法 4.1 试验设计试验设计 4.2 随机化设计随机化设计 4.3 设盲水平设盲水平 4.4 研究对象研究对象 4.5 对照方法及其依据对照方法及其依据 4.6 治疗过程治疗过程 4.7 疗效评价指标与方法疗效评价指标与方法 4.8 平安性评价指标与方法平安性评价指标与方法 4.9 质量控制与保证质量控制与保证 4.10 数据管理数据管理 4.11 统计学分析统计学分析 5 试验结果试验结果 5.1 受试人群分析受试人群分析 5.1.1 病例入组情况病例入组情况依从性依从性合并用药、伴随治疗情况合并用药、伴随治疗情况 5.2 疗效评价 5.2.1 疗效分析 5.2.2 有效性小结 5.3 平安性分析 5.3.1 用药程度 5.3.2 不良事件分析 5.3.3 与平安性有关的实验室检查 5.3.4 平安性小结 6 讨论 7 结论 8 参考文献 八附件八附件 1国家食品药品监督管理局的临床研究批件。国家食品药品监督管理局的临床研究批件。 2最终的病例报告表最终的病例报告表(样张样张)。 3药品随机编码药品随机编码(如果是双盲试验应提供编盲记录如果是双盲试验应提供编盲记录)。 4独立伦理委员会批件、知情同意书样稿。独立伦理委员会批件、知情同意书样稿。 5阳性对照药的说明书、质量标准，受试药品如为已阳性对照药的说明书、质量标准，受试药品如为已上市上市 药品的说明书。药品的说明书。 6盲态核查报告及揭盲和紧急破盲记录。盲态核查报告及揭盲和紧急破盲记录。 7统计方案书和统计分析报告。统计方案书和统计分析报告。 8临床监查员的最终监查报告。临床监查员的最终监查报告。 9严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的事件的 病例报告。病例报告。 10临床试验的流程图。临床试验的流程图。 11. 多中心临床试验的各中心小结表。多中心临床试验的各中心小结表。 原始资料原始资料一研究病历一研究病历 门诊病历门诊病历 住院病历：诊断、医嘱、病程志、合并用药住院病历：诊断、医嘱、病程志、合并用药 二病例报告表二病例报告表三检验三检验/检查报告单检查报告单四检验四检验/检查结果电脑记录检查结果电脑记录五数据库五数据库六盲底及揭盲记录六盲底及揭盲记录七试验药品接受、使用及回收销毁记录七试验药品接受、使用及回收销毁记录 临床试验现场核查根本要求临床试验现场核查根本要求一试验条件一试验条件 承担临床试验的机构及相关专业应具备承担药物临床试验的资格承担临床试验的机构及相关专业应具备承担药物临床试验的资格 如资格认定或专项批文。如资格认定或专项批文。 二试验记录二试验记录 1、 知情同意书的签署者应是受试者或其法定代理人、法定监护知情同意书的签署者应是受试者或其法定代理人、法定监护 人，必要时可向受试者人，必要时可向受试者 核实。核实。 2、申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与临床试、申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与临床试 验方案及实际临床试验病例数应对应一致。验方案及实际临床试验病例数应对应一致。 3、临床试验用药物的接收数量、使用数量及剩余数量之间的关系、临床试验用药物的接收数量、使用数量及剩余数量之间的关系 应对应一致。应对应一致。 4、生物等效性试验的原始图谱应与测试样品和试验总结报告一致。、生物等效性试验的原始图谱应与测试样品和试验总结报告一致。 5、病例报告表、病例报告表CRF与原始资料如：原始病历、检验原始记与原始资料如：原始病历、检验原始记 录、放射诊断原始记录等应相符。录、放射诊断原始记录等应相符。 6、统计报告应与临床试验总结报告相符。、统计报告应与临床试验总结报告相符。 临床试验质量保证临床试验质量保证 涉及多种人员：涉及多种人员： 1 1、受试者、受试者 2 2、研究者、研究者 临床医生临床医生 护理人员护理人员 检验人员检验人员 药品管理员药品管理员 数据管理员数据管理员 统计分析人员统计分析人员 档案管理员档案管理员 3 3、申办者、申办者 监查员监查员 稽查员稽查员 4 4、伦理委员会、伦理委员会 5 5、 监督管理部门监督管理部门 视察员视察员 核查员核查员 涉及多个环节：涉及多个环节： 1 1、临床试验的准备、临床试验的准备 2 2、伦理委员会的审批、伦理委员会的审批 3 3、实施及记录、实施及记录 4 4、数据处理、数据处理 5 5、总结报告、总结报告 影响临床试验质量的六个重要方面：影响临床试验质量的六个重要方面： 1 1、有关人员的资格和职责、有关人员的资格和职责 2 2、临床试验的条件、程序及方案、临床试验的条件、程序及方案 3 3、试验资料的记录、报告、处理和存档、试验资料的记录、报告、处理和存档 4 4、试验用药的准备、分发、使用和回收、试验用药的准备、分发、使用和回收 5 5、 SOPSOP的制订和遵循的制订和遵循 6 6、多环节的质量保证体系、多环节的质量保证体系 QC 监查监查 monitor 稽查稽查 audit 检查检查 inspection监查员稽查员员SFDA/PDA视视察察员员申办者研究者质量质量记记录录SOPs质量保证体系质量保证体系 Quality Assurance System 临床试验质量控制的目标：临床试验质量控制的目标： 1、将受受试者的风险降到最低、将受受试者的风险降到最低 2、到达预期的试验目的、到达预期的试验目的 3、得到准确可靠的数据、得到准确可靠的数据 4、得到试验药物充分的信息、得到试验药物充分的信息 5、按方案的进度和时间完成试验、按方案的进度和时间完成试验 6、试验的过程符合、试验的过程符合GCP及其他现行法规及其他现行法规 7、试验数据及结果被官方认可、试验数据及结果被官方认可 谢 谢 ！人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。