耐多药结核病的治疗探讨青海省第四人民医院戴景涛内容可获得的药品经验治疗基于药敏结果的治疗治疗的评价治疗转归（定义）第第1组组一线口服药一线口服药I异烟肼异烟肼INH/H利福平利福平RMP/R吡嗪酰胺吡嗪酰胺PZA/Z乙胺丁醇乙胺丁醇EMB/E利福布丁利福布丁Rfb利福喷丁利福喷丁第第2组组注射剂注射剂阿米卡星阿米卡星AMK卡那霉素卡那霉素KM卷曲霉素卷曲霉素CM链霉素链霉素S第第3组组氟喹诺酮类氟喹诺酮类(FQ)左氧氟沙星左氧氟沙星Lfx氧氟沙星氧氟沙星Ofx加替沙星加替沙星Gfx莫西沙星莫西沙星Mfx第第4组组二线口服抗菌药二线口服抗菌药乙硫异烟胺乙硫异烟胺Eto丙硫异烟胺丙硫异烟胺Pto环丝氨酸环丝氨酸Cs特立齐酮特立齐酮Trd对氨基水杨酸对氨基水杨酸PAS第第5组组其他效果未确定的药品其他效果未确定的药品利奈唑胺利奈唑胺Lzd克拉霉素克拉霉素ClrCarbapenem阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸Amx/Clv氯法齐明氯法齐明Cfz大剂量异烟肼大剂量异烟肼氨硫脲氨硫脲Thz.4第一组：乙胺丁醇高剂量的杀菌作用剂量:15-25mg/kg/天：仅在初始阶段使用高剂量，长期治疗剂量控制在15mg/kg/天左右肾衰：同样的剂量，但是每周给药3次肥胖：根据理想体重（IBW）校正剂量与食物一同进食/空腹服用男性理想体重（男性理想体重（IBW） (kg) = (身高身高 (cm) -154) x 0.9 + 50 女性理想体重（女性理想体重（IBW） (kg) = (身高身高 5第一组：吡嗪酰胺剂量：25mg/kg/天(每天最大剂量为2克)儿童：20-40mg/kg/天肾衰：25mg/kg每周3次；血液透析后额外给一次药肝脏疾病：小心！肥胖：根据理想体重给药与食物一同进食/空腹服用6吡嗪酰胺不良事件：痛风，关节痛肝毒性皮疹光敏性胃肠道不良事件第一组：利福布丁剂量：5mg/kg/天(最大剂量300mg)儿童:?510mg/kg/天肾衰：肾小球滤过率GFR卡那霉素阿米卡星10注射剂卷曲霉素：第一选择局限性：可获得性保质期短需要电解质监测成本卡那霉素：相对便宜容易获得阿米卡星：普遍可获得不良事件常见11注射剂 交叉耐药链霉素耐药：通常对卡那霉素，阿米卡星和卷曲霉素敏感很少出现链霉素和卡那霉素同时耐药的基因突变卷曲霉素耐药：通常对卡那霉素和阿米卡星敏感如果交叉耐药：卡那霉素耐药阿米卡星耐药阿米卡星耐药：通常对所有的注射剂耐药卡那霉素耐药：对阿米卡星和卷曲霉素的交叉耐药不确定注射剂 不良事件肌肉注射：如果困难：可以改成静脉注射，有时在药品核准标示外使用静脉注射（例如仅用于肌肉注射的卷曲霉素）中毒性肾损害第八颅神经损害卷曲霉素：电解质紊乱(低钾血症)监测：肾功+电解质监测听力测定：预先监测&万一出现症状（耳鸣,听力丧失，前庭疾病）注射剂 应用方面每日治疗：前2-3个月通常只要住院（在6次涂片阴性之后，每次涂片间隔1周）因此：每周5次：直到至少3次培养阴转每周3次：余下的强化期!只有耐多药结核病治疗的药品才可以使用非每日给药治疗!注射剂 应用方面很强的抗结核药品剂量：监测浓度！15mg/kg/天,初始阶段每周5-7次间歇剂量：1525mg/kg/次 60岁: 10mg/kg/天儿童： 15-30 mg/kg/天 (最大剂量 1g)峰值目标 ： 35-45g/mL (25-35 g/mL 可以接受)15注射剂 应用方面特殊情况：特殊情况： 肾衰/透析：12-15 mg/kg/次； 每周2-3 次肥胖患者：使用理想体重调节剂量： 校正体重：理想体重（IBW） + 超出体重的40 % 男性理想体重（男性理想体重（IBW） (kg) = (身高身高 (cm) -154) x 0.9 + 50 女性理想体重（女性理想体重（IBW） (kg) = (身高身高 16第三组：氟喹诺酮类新一代FQ(Lfx,Mfx,Gfx)前一代FQ(Ofx,Cfx)左氧氟沙星(1000mg/天)低剂量效果不好(500mg/天)莫西沙星(400mg/天)体外实验：是抗结核分枝杆菌效果最好的FQ比氧氟沙星效果好；没有与左氧氟沙星进行比较的研究。17氟喹诺酮类环丙沙星比氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的临床效果差考克蓝meta分析：使用环丙沙星与Ofx,Lfx,Mfx比较：复发率痰菌阴转时间加替沙星与Mfx,Lfx相似有血糖代谢障碍的风险18氟喹诺酮类（FQ）所有FQ均为一个靶基因(gyrAgene)同时使用 1 FQ治疗不去作用没有完全的交叉耐药:如果耐Ofx，对Lfx/Mfx.可能仍然敏感氟喹诺酮类 不良事件（AE）心律失常：治疗前一定要作心电图ECG：QT间期延长?对心悸、无前兆的不舒服等要进行心脏学检查其它纠正QT延长的药品!?血糖代谢障碍：加替沙星跟腱滑膜炎Tendinosynovitis断裂rupture(Achillestendon!跟腱)QT间期延长的药品表表2. 2. 室性心律失常（室性心律失常（TdPTdP）有关的药物）有关的药物药物药物指症指症/ /临床应用临床应用有有TdPTdP危险危险胺碘酮（可达龙）心律失常氯丙嗪狂躁症，精神分裂症，焦虑克拉霉素抗菌素丙吡胺（达舒平）心律失常多菲菜德（多菲利特）心律失常红霉素抗生素氟哌丁苯精神分裂症，严重的行为问题，焦虑美沙酮疼痛管理普鲁卡因胺心律失常奎那定心律失常心得怡（甲黄安心定）心律失常QT间期延长的药品可能存在可能存在TdPTdP危险危险左氧抗生素莫西沙星抗生素尼洛替尼慢性髓细胞白血病（CML）奥坦西隆（枢复宁）恶心，呕吐雷诺嗪慢性心绞痛舒尼替尼胃肠道基质瘤齐拉西酮精神分裂症，双相障碍（躁郁症）条件性的条件性的TdPTdP危险危险阿米曲替林抑郁环丙沙星抗生素丙咪嗪抑郁，夜尿症AzCERTAzCERT未列入未列入氯噻酮高血压达沙替尼CML双氢克尿噻高血压速尿高血压，水肿22左氧氟沙星剂量:500-1000mg/day(通常7501000mg)儿童:5岁:10mg/kg/天35g/mL有中枢神经系统(CNS)毒性的危险29第四组：对氨基水杨酸(PAS)阻碍叶酸代谢抑制结核杆菌生长效果有限耐受性较差(胃肠道不良事件)肠溶型制剂：不良事件较少不良事件：胃肠道肝毒性和凝血障碍（罕见）可逆的甲状腺机能减退(若与Eth/Pth合用危险性增加）30对氨基水杨酸(PAS)剂量：812g每日，分2-3次服用儿童：200-300mg/kg/日(24次服用)肾衰无需调整剂量冰箱（低温）保存可以不与食物共同服用，但比较困难与酸奶，苹果酱，酸性果汁合服剂量的逐步增加32第五组：氯法齐明 Clofazimine用于治疗麻风病作用机理不清楚剂量：通常100mg每日有时初期2个月的每日200mg，然后转到每日100mg最好与食物共同服用不良事件：光敏反应Photosensitivity皮肤变色，皮肤干燥，皮疹，瘙痒胃的耐受性视网膜病肠梗阻，肠道出血第五组：阿莫西林-克拉维酸对TB作用?可能是早期杀菌作用（EBA）与碳青霉烯类合用阻断bta-内酰胺酶剂量：500/125mgtid，作为碳青霉烯类的辅助剂2000/125mgbid，作为抗结核药儿童：80mg/kg/日，分2次服用肾衰：肾小球滤过率（GFR）10-30mL/:1000/62,5mgbidGFR10mL/:1000/62,5mg每日一次透析：每日一次+血液透析（HD）后最好与食物共同服用34第五组：利奈唑胺Linezolid剂量:600mg每日一次儿童:10mg/kg/dose,tid与VitB6合用不良事件:骨髓抑制神经病变利奈唑胺 Linezolid36第五组：碳青霉烯Carbapenems碳青霉烯:亚胺培南imipenem和美罗培南meropenem体外对结核杆菌有效应用的局限性:昂贵静脉用药（IV），每日23次临床经验有限我们布鲁塞尔中心使用的病例最多37第五组：碳青霉烯剂量:初始20-40mg/kg每日3次,最大剂量2gperdose院外治疗:2g每日2次肾衰:GFR:20-40mL/:500mg每日3次GFR30天的制剂：可能降低效果-以前的依从性经验治疗4种一线制剂：INH-RMP-PZA-EMB+二线注射剂+佛喹诺酮类+最后第四组药物：确保至少4种有效药物+第五组药物如果需要（很有可能XDR-TB)49基于DST结果的治疗强化期( 8 个月)至少4种有效药物二线注射剂吡嗪酰胺（无论体外耐药与否）继续期(整个疗程应 20 个月)停止注射剂 (没有/或很少其它有效药物除外)基于DST结果的治疗抗TB药的选择:尽量使用第一组药物二线注射剂佛喹诺酮类第四组药物:乙硫异烟胺环丝氨酸PAS第五组药物:根据可获得性、价格、可否监测、副作用的危险程度等2种作为1种用基于DST结果的治疗绝不能对失败的方案仅添加一种药物!强制性DOTS由于缺乏人力，即使在比利时也不总是DOT重点对以前治疗失败的患者治疗效果的评价每月痰涂片和培养如果治疗3个月仍培养阳性进行新的DST治疗转归治愈:完成了治疗规划的方案治疗的后12个月 5次连续培养阴性(标本收集至少间隔30天)! 后12个月一次培养阳性: 如果没有临床症状恶化，并且阳性培养后 3次培养阴性(至少间隔30天)，仍可为治愈治疗转归治疗完成:完成了治疗规划方案缺少细菌学结果不符合治愈的定义死亡:治疗期间任何原因的死亡治疗转归治疗失败:治疗后12个月 2 培养阳性或任何最后3次培养有一次阳性或临床决定提前停止治疗(临床/放射检查结果不好或严重的不良事件)治疗转归丢失:非医疗性的治疗中断连续2个月迁出:患者转到其它单位+不知道治疗转归结果治疗转归预期成功治疗的因素:外科手术EMB/PZA-敏感喹诺酮的应用岁数年轻HIV阴性(!对HIV阳性者要进行及时的ART!)治疗转归培养阴转的时间:治疗转归的阶段性指标:下列情况可使阴转滞后之前有过MDR-TB的治疗初始痰培养菌落计数高胸片双侧空洞耐药程度高59治疗转归预期治疗失败的因素：以前有治疗的历史耐药数量多胸片有空洞治疗2-3个月后培养仍然阳性HIV感染