第二章第二章 烃化反应烃化反应广东医学院广东医学院 药学院药学院定义：定义：有机物分子中有机物分子中C、 N、 O上的上的H原子原子 被烃基取代的反应被烃基取代的反应用途：用途：制备特定活性化合物制备特定活性化合物 制备制备官能团转化的中间体官能团转化的中间体 作为作为保护基、阻断基保护基、阻断基等等烃基：烃基：饱和饱和 、不饱和不饱和 、 脂肪脂肪 、芳香芳香烃基烃基第一节第一节 反应机理反应机理C-OH（醇或酚羟基）（醇或酚羟基） 变为变为-OR醚醚 C-N(NH3) 变为伯、变为伯、 仲、叔胺仲、叔胺C-C nSN1 nSN2n亲电取代亲电取代反应反应烃化试剂烃化试剂:卤代烷卤代烷 ： RX 最最常用常用硫酸酯、硫酸酯、 磺酸酯磺酸酯醇醇n烯烃烯烃n环氧烷：发生羟乙环氧烷：发生羟乙基化基化nCH2N2：很好的重很好的重氮化试剂氮化试剂应应 用：用：丁卡因药效为普鲁卡因的丁卡因药效为普鲁卡因的10倍倍学学 习习 重重 点点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围特点及应用范围; ;氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围特点及应用范围; ;伯胺的制备方法伯胺的制备方法; ;芳烃的芳烃的C-C-烃化（烃化（F-CF-C反应反应) )历程、特点及历程、特点及影响因素影响因素; ; 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-C-烃化的反应历程及影响因素烃化的反应历程及影响因素; ;第二节第二节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 醇的醇的O-O-烃化烃化酚的酚的O-O-烃化烃化 醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护一一. 醇的醇的O-烃化烃化1.卤代烷为烃化剂：(Williamson反应)醇在碱的条件下与卤代烷生成醚伯卤代烷伯卤代烷RCH2X按按SN2历程历程随着与随着与X相连的相连的C的取代基数目的增的取代基数目的增加越趋向加越趋向SN1影响因素影响因素: a. RX的影响的影响b. 醇的影响醇的影响c. 催化剂催化剂d.溶剂影响溶剂影响过量醇 （即是溶质又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO无水条件下。质子性溶剂：有助于R-CH2X，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。副反应副反应 :a.消除反应消除反应2.磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基注意点：芳磺酸酯的应用范围广泛，常用与引入相对分子量较大的烃基。常用的硫酸酯类烃化剂硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，通常只有一个烃基参加反应。3.环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应（羟乙基化反应）反应机理反应机理：a.酸催化酸催化R为供电子基或苯，在为供电子基或苯，在a处断裂处断裂 R为吸电子基得为吸电子基得b处断裂产物处断裂产物b. 碱催化碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上原子上实例实例4.4.烯烃为烃化剂：烯烃为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚醇在碱的条件下与卤代烷生成醚醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。 吸电子基：实例5.其它烃化剂a.醇：通常加酸作为催化剂，b.如： H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体5.其它烃化剂b. 其它烃化剂：二二. 酚的酚的O-烃化烃化1.卤代烃作为烃化剂:二二. 酚的酚的O-烃化烃化2.烯烃作为烃化剂二二. 酚的酚的O-烃化烃化3.硫酸酯作为烃化剂4.其它烃化剂 a. CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应; 后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸b. ROH /DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚c. 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化c. 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化分子内氢键在较温和的条件下不易被破坏第三节第三节 氮原子上的烃化氮原子上的烃化反应反应氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化芳香胺及杂环胺的芳香胺及杂环胺的N-烃化烃化氨基的保护氨基的保护1.1.氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的N-烃化烃化与卤代烃反应机理：与卤代烃反应机理：影响因素：影响因素：伯胺的制备伯胺的制备:伯胺的制备伯胺的制备:Gabriel反应反应Gabriel反应反应应用范围较广，除少数活性较差的卤应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基的取代基Delepine反应反应还原烃化还原烃化醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应仲胺的反应，氮上引入烷基的反应还原烃化还原烃化特特 点点催化剂催化剂:Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl常用常用HCOOH H2/Ni 金属复氢化合物金属复氢化合物 LiAlH4 NaBH4特特 点点N上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致低级脂肪醛与低级脂肪醛与NH3 在在H2/Ni条件下，得条件下，得混合物（当混合物（当C4，得伯胺，因为位阻的，得伯胺，因为位阻的影响影响反应活性：醛反应活性：醛酮酮 脂肪族脂肪族芳香族芳香族 无无立体位阻立体位阻有立体位阻有立体位阻eg仲胺的制备仲胺的制备:1.仲卤代烃与仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲、伯胺反应得仲胺胺仲胺的制备仲胺的制备:2.还原烃化（芳香醛效果好）还原烃化（芳香醛效果好）当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以时，以兰兰尼镍为还原剂主要的仲胺尼镍为还原剂主要的仲胺叔胺的制备叔胺的制备 1.仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用叔胺的制备叔胺的制备仲胺仲胺+1mol醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化;伯胺伯胺+2mol醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化第四节第四节 碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应 芳环上的烃化反应芳环上的烃化反应 ( (付付- -克反应克反应) )炔烃的炔烃的C-C-烃化烃化格氏试剂的格氏试剂的C-C-烃化烃化羰基化合物羰基化合物-位位C C烃化烃化一一.芳环上的烃化反应芳环上的烃化反应 (付付-克反应克反应) 反应式反应式:RX: 烷基卤代烃烷基卤代烃,环烷基卤代烃环烷基卤代烃芳环芳环: 苯环苯环,芳杂环芳杂环催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4反应机理反应机理 ：碳正：碳正 离子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进攻影响因素：影响因素：(1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）、烯烃也可作烃化试剂）a .当当R相同时相同时: RFRClRBrRI 一般来说一般来说, 卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应b .当当X相同时：相同时： RCH=CHCH2X PhCH2X(CH3)3CX R2CHXRCH2XCH3X 芳烃的结构芳烃的结构a 有供电基取代的芳烃无供电基取有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻反应，但要考虑立体位阻b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生基后可发生F-C反应反应(2) 含有含有-NH2、-NR2的苯环的苯环,一般不发生一般不发生F-C反应反应(3) 催化剂催化剂(3) 催化剂催化剂(3) 催化剂催化剂(4) 溶剂溶剂a 当芳烃为液体时，可过量作为溶剂，如苯b 非极性溶剂：CS2，CCl4，四氯乙烷等c 中等极性溶剂二氯乙烷。四氯乙烷等d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂副反应副反应:(1)当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3时时, 发生异发生异构化反应构化反应, 温度升高温度升高,异构化比例增加。异构化比例增加。副反应副反应: :(1)当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3时时, 发生异构化反应发生异构化反应, (2)温度升高温度升高,异构化比例增加。异构化比例增加。(2) 间位产物生成间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止当苯环上引入的烃基不止一个时一个时, 除了正常的邻、对位产物，还常有相除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以傅成不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不克反应时间不宜过长，宜过长，AlCl3用量不宜过大。用量不宜过大。eg二二 炔烃的烃化炔烃的烃化 1 RIRBrRClRF 中等分子量的卤化物好中等分子量的卤化物好,仲、叔及仲、叔及 位有位有侧链时易消除侧链时易消除(强碱作用下强碱作用下)。不易反应不易反应2需要无水操作，否则生成醇及醚等需要无水操作，否则生成醇及醚等. 3例如：例如：二 格氏试剂的C-烃化 “格氏试剂”是含卤化镁的有机金属化合物，由于含有碳负离子，因此属于亲核试剂，由法国化学家维克多格林尼亚（François Auguste Victor Grignard）发现。格氏试剂在有机合成上十分有用，因而有多种市售格氏试剂存在。 历史1900年，法国化学家维克多格林尼亚发现了格氏试剂；1912年，格林尼亚因这一贡献被授予诺贝尔化学奖一同得奖的是他的同事保罗萨巴蒂尔（Paul Sabatier）。结构格氏试剂是共价化合物，镁原子直接与碳相连形成极性共价键，碳为负电性端，因此格氏试剂是极强的路易斯碱，能从水及其它路易斯酸中夺取质子，故格氏试剂不能与水，二氧化碳接触，需格氏试剂的制备和引发的反应需要在无水，隔绝空气条件下进行。RMgX 制备制备格氏试剂一般由卤代烃与镁粉在无水乙醚或四氢呋喃（THF）中反应制得。格氏试剂可与醚或四氢呋喃中的氧原子形成络合物，制备过程必须在绝对无水无二氧化碳无乙醇等具有活泼氢的物质（如：水、醇、氨NH3、卤化氢、末端炔等）条件下进行。 应用三三 羰基化合物羰基化合物-位位C烃化烃化活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C-烃化烃化反应机理影响因素：影响因素：（1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择 a . 根据活泼亚甲基化合物的酸性，根据活泼亚甲基化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。常用醇钠、醇钾。（1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择b. 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化于在醇中难于烃化 的活性亚甲基化合的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。或金属钠，生成烯醇盐再烃化。（2）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序 a 当当R=R时时,分步进行分步进行（2）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序b 当当RR时，时， 当当R、R 为伯卤代烷，先大再小为伯卤代烷，先大再小 当当R、R 为仲卤代烷，先伯后仲为仲卤代烷，先伯后仲 当当R、R 为仲卤代烷，收率低，为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲一般选用活性高的亚甲 基化合物基化合物（3） 副反副反应应 a 脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应 （3） 副反应副反应b 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时，反应更易发生当换成苯基时，反应更易发生c 生成醚的副反应生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的RX醛酮以及羧酸衍生物醛酮以及羧酸衍生物-C烃烃化化(1)反应式反应式醛酮以及羧酸衍生物醛酮以及羧酸衍生物-C烃化烃化(2) 机理机理(3) 影响因素影响因素(3) 影响因素影响因素a RXb 羰基化合物羰基化合物 i 醛的醛的-C烃化少见，易发生烃化少见，易发生Aldol缩缩合反应，但可采用烯胺法合反应，但可采用烯胺法ii 酯的酯的-C烃化采用强碱，较弱的碱会发烃化采用强碱，较弱的碱会发生生Claisen缩合副反应缩合副反应 iii 不对称酮的不对称酮的-烃化烃化B为动力学控制产物为动力学控制产物动力学取决于碱夺取动力学取决于碱夺取H速度，碱中速度，碱中H位阻位阻小小原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快氢的速度要快条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A为热力学控制产物为热力学控制产物原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加稳定性随取代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换通过质子交换 平衡产物转换）平衡产物转换）或酮过或酮过量或采用较弱的碱量或采用较弱的碱B烯胺的烃化烯胺的烃化(1) 结构结构 (2) 制备：醛、酮制备：醛、酮+胺缩合胺缩合 (3) 性质：羰基性质：羰基-C、-C烯烯胺烃化胺烃化（4）影响因素）影响因素优点：优点：操作简单，原料易得，收率较高操作简单，原料易得，收率较高尤其适用于醛的尤其适用于醛的-C烃化，用酸做催烃化，用酸做催化剂，避免化剂，避免Aldol缩合缩合无多烃化产物，只有单烃化产物无多烃化产物，只有单烃化产物不对称酮进行烃化时，取代产物发生不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的在取代较少的c上上五、相转移催化相转移催化（phase transfer catalyzed reaction, PTC)，它是有机合成中最引人瞩目的新技术（一）、相转移催化剂常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类三大类。 1、 对鎓盐类和冠醚类催化剂进行比较，认为鎓盐能适用于液液和液固体系，并克服了冠醚的一些缺点，例如鎓盐（Q+）能适用于所有正离子，而冠醚则有明显地选择性。鎓盐价廉，无毒。鎓盐在所有有机溶剂中可以各种比例溶解，故人们通常喜欢选用鎓盐作为向转移催化剂。2.胺类不带电荷的催化剂 叔胺类也常用作相转移催化剂，多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢化等。叔胺类所以具有催化效果是由于在反应过程中，它首先转变成季铵盐的缘故。3.冠醚类 冠醚类也称非离子型相转移催化剂。它们具有特殊的络和功能，它的化学结构特点是分子中具有（YCH2CH2）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子，由于它们的形状似皇冠，故称冠醚。4.非环多醚类（二）、相转移催化反应历程1.中性条件下的相转移催化反应历程 季铵盐在两相反应中的作用，是使水相中的负离子（Y）与季铵盐正离子（Q）结合生成离子对Q+Y-，并由水相转移到有机相，在有机相中极迅速地与卤代烃作用生成RY和Q+X-, 新形成的Q+X-回到水相，再与负离子Y结合成离子对后转到有机相。 Na+Y- + Q+X- 水相 Q+Y- + RX Q+X- +RY 有机相 由于通常应用高亲脂性 的催化剂，这样Q在水相不以明显的浓度存在。如Q保留在有机相，而只是负离子通过界面进行交换，如下列的更为简单的历程。2.碱性条件下的相转移催化反应历程在强碱条件下，能进行各种不同转换，例如C烷基化反应O烷基化反应，N烷基化反应，异构化、H/D交换作用加成反应，消去反应， 消除反应，水解反应等。（三）、溶剂在固液相转移催化过程中，最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系统，却不能用于液液系统，因为它和水互溶。在液液相转移系统中，即反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用，但是溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用，即溶剂化。（四）、烷基化反应烷基化反应 碳碳键的形成在药物合成中占有重要地位，用来增长碳链。应用相转移催化进行C烷基化反应已很广泛。具有活泼氢的化合物的C烷基化反应，经典方法是在强碱如NaH，NaNH2，tC4H9OK， RONa等催化下，消除一个质子而形成碳负离子，再与卤代烃进行烷基化反应。 CHCNaNaOHH2ONClCNNaClRXCRNClNOHNaOHCHCNH2O相转移催化的C烷基化反应机理固液相转移催化方法进行C烷基化反应。例如以苯乙酸为原料，用浓硫酸二甲酯作为甲酯化试剂，在固体氢氧化钾存在下，用氯化三乙基卞铵（TEBAC）作为相转移催化剂，在二氯甲烷中回流，生成CC键，得到甲基苯乙酸甲酯。 当用鎓盐作为烷基化反应的催化剂时，烷基化试剂卤代烃的活泼顺序为: RClRBrRI苯和二氯甲烷是鎓盐相转移催化的良好溶剂。反应操作一般将反应物溶于有机溶剂中，在搅拌下滴加到有催化剂的50%NaOH水溶液中，反应完毕分离有机层，除去溶剂进行产物分离。由氰乙酸甲酯合成丙戊酸类抗癫痫药中间体时形成的碳碳键，也可用固液相转移催化合成反应；收率可达96%。 蒽酮用卤代烃进行C烷基化时，也可不同程度地产生O烷基化反应。例如蒽酮在30%氢氧化钠水溶液中，以二氯甲烷为溶剂和氯化三乙基卞铵作相转移催化剂，用不同的卤代烃，收率和产物各部相同。丙二酸酯、酮酯和氰基等化合物在反应过程中所含酯基容易水解，可用当量的四丁基溴化铵（TBAB）为催化剂，能得到较好的收率。烷基化反应 利用相转移催化能合成醚类和酯类。相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度和产率都有所提高。在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵（TBAI）存在下，在石油醚中与硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率6093%。 应用PTC也可以合成芳基烷基醚类。萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O烷基化反应。有萘酚与环氧氯丙烷制得4-19,再以异丙胺胺化，可合成肾上腺素受体阻断剂普萘洛心得安。局部麻醉药普莫卡因合成的最后一步。邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上。TEBA的催化机理天麻素3. N烷基化反应 在药物合成中常遇到具有NH酸性功能基的化合物进行N烷基化反应。这种类型的化合物的酸性极弱，N烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N烷基化反应。 血管扩张剂1-（5-氧代已基）可可碱。 肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮的合成。用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和双烷基化产物。如用PTC，在THF中用粉状氢氧化钠和TBAB为催化剂，只要一步就可以得到单烷基化产物，纯度99%。内酰胺抗生素诺卡霉素A的合成，是用-溴-（对甲氧苯基）-乙酸叔丁酯，粉状氢氧化钠和TEBA，将单环-内酰胺烷基化，得到诺卡霉素A 。应用季铵盐类相转移催化剂于吩噻类药物制备，也取得了很好的效果。（五）、其它应用相转移催化的反应 在PTC条件下进行的反应大多数为双分子亲核取代类型反应。因此，亲核试剂在非极性溶剂中的反应活性决定了该反应在PTC条件下能否顺利进行。1.二氯卡宾的生成及其反应相转移二氯卡宾法制备扁桃酸是以苯甲醛，氯仿为原料，在催化剂TEBA及50%氢氧化钠溶液存在下进行反应，再经酸化，萃取分离得到。苯乙酮为原料在甲基多巴的合成中2.氧化反应和还原反应 相转移催化应用于高锰酸钾氧化反应特别成功，这是由于这个方法使得高锰酸钾负离子和被氧化的化合物置于非极性溶剂的同一相中。例如，葵1-烯和中性高锰酸钾水溶液在室温下激烈搅拌数小时仍不能发生反应，但是当加入少量季铵盐则能使氧化顺利进行，是葵1-烯氧化成壬酸。TOMAC的催化作用在于季铵正离子与高锰酸钾负离子形成离子对而进入有机相，在有机相中与烯烃发生氧化反应。只要有少量季铵盐，便可使相当量的高锰酸钾负离子进入苯相；增加季铵盐的量，就能全部进入苯相。而在反应中只需要少量高锰酸钾，就能使有机相中保持一定量的催化剂。应用双十六烷基二乙基氯化铵作催化剂，氧化胡椒醛可得胡椒酸。相转移催化用于还原反应有很大的局限性。