6版版第第苯丙苯丙酮尿症尿症(Phenylketonuria,PKU)Phenylketonuria,PKU)华中科技大学中科技大学 同同济医学院医学院林林汉华6版版第第概述概述发病机制病机制临床表床表现实验室室检查治治疗预防防6版版第第概述概述发病机制病机制临床表床表现实验室室检查治治疗预防防6版版第第为常染色体常染色体隐性性遗传病病我国我国发病率病率1/16500生化基生化基础：肝：肝脏苯丙氨酸代苯丙氨酸代谢途径途径酶缺陷缺陷导致苯丙氨酸代致苯丙氨酸代谢障碍障碍6版版第第后果：后果：体内苯丙氨酸及旁路代体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大物大量堆量堆积，损伤神神经系系统；大量苯丙大量苯丙酮酸及代酸及代谢产物苯乙酸、物苯乙酸、苯乳酸从尿中排出；苯乳酸从尿中排出；临床表床表现：智力低下、：智力低下、癫痫发作和色素减少；作和色素减少；6版版第第概述概述发病机制病机制临床表床表现实验室室检查治治疗预防防6版版第第发病机制病机制 苯丙氨酸是人体八种必苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量入量为200500mg，其中，其中1/3合成蛋白合成蛋白质，2/3在肝在肝脏代代谢转化化为酪氨酸。酪氨酸。 6版版第第苯丙氨酸代苯丙氨酸代谢途径途径 经典型典型PKU（PAH缺乏）缺乏）发病机制病机制 非非经典型典型PKU（BH4缺乏）缺乏）发病机制病机制6版版第第苯丙氨酸代苯丙氨酸代谢途径途径苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴多巴胺多巴胺BH4黑素黑素去甲去甲肾上腺素上腺素肾上腺素上腺素 同型香草酸同型香草酸（从尿中排出）（从尿中排出）PAH 苯丙氨酸苯丙氨酸羟化化酶BH4 四四氢生物蝶呤生物蝶呤6版版第第经典型典型PKU（ PAH缺乏）缺乏）发病机制病机制苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴多巴胺多巴胺BH4黑素黑素去甲去甲肾上腺素上腺素肾上腺素上腺素 同型香草酸同型香草酸（从尿中排出）（从尿中排出）苯丙苯丙酮酸酸苯乳酸苯乳酸2羟苯苯乙酸乙酸苯乙酸苯乙酸6版版第第非非经典型典型PKUPKU（BH4BH4缺乏）缺乏）发病机制病机制苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸PAH多巴多巴多巴胺多巴胺黑素黑素去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素 同型香草酸同型香草酸（从尿中排出）（从尿中排出）苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸2羟苯羟苯乙酸乙酸苯乙酸苯乙酸BH4BH4BH4BH4BH4BH4四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤4 4-甲醇胺甲醇胺BHBH2 2色氨酸色氨酸5-5-羟色胺酸羟色胺酸5-5-羟色胺羟色胺5-5-羟基吲哚乙酸羟基吲哚乙酸（从尿中排出）（从尿中排出）6 6丙酮酰丙酮酰- -四氢蝶呤四氢蝶呤三磷酸二氢新蝶呤三磷酸二氢新蝶呤三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷(GTP)(GTP)生物蝶呤生物蝶呤原生蝶呤原生蝶呤新蝶呤新蝶呤DHPRDHPRSRSR6-PTS6-PTSGTPCHGTPCHTHTHTPHTPHPCDPCDPCD:PCD:蝶呤蝶呤-4-4-甲醇胺脱水酶甲醇胺脱水酶 TPH:色氨酸色氨酸-5-羟化酶羟化酶 DHPR:二氢蝶呤还原酶二氢蝶呤还原酶GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 PAH:苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 SR:黑蝶呤还原酶黑蝶呤还原酶6-PTS6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶丙酮酰四氢蝶呤合成酶 BH2:二氢生物蝶呤二氢生物蝶呤 TH:酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 BH4:四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤 6版版第第概述概述发病机制病机制临床表床表现实验室室检查治治疗预防防6版版第第临床表床表现经典型典型PKU：占：占95%99%，出生，出生时可无任何可无任何临床表床表现，通常，通常36个月初个月初现症状。重症患症状。重症患儿生后一周可出儿生后一周可出现症状，如吸吮差，自主症状，如吸吮差，自主运运动减少等；减少等；非非经典型典型PKU：占：占1%5%，神，神经系系统症状出症状出现早且更早且更为严重；重度重；重度6-PTS缺乏症早缺乏症早产率率较高，出生体重高，出生体重较低；低；未未经治治疗PKU患者所生子女患者所生子女6版版第第经典型典型PKU临床表床表现中枢神中枢神中枢神中枢神经经系系系系统统症状：症状：症状：症状：小小小小头头、智力低下，表情呆滞、智力低下，表情呆滞、智力低下，表情呆滞、智力低下，表情呆滞、语语言言言言发发育落后、行育落后、行育落后、行育落后、行为为异常、多异常、多异常、多异常、多动动，1/41/4可有可有可有可有癫痫发癫痫发作，作，作，作，肌肌肌肌痉挛痉挛，少数肌，少数肌，少数肌，少数肌张张力增高或腱反射亢力增高或腱反射亢力增高或腱反射亢力增高或腱反射亢进进；外貌：外貌：外貌：外貌：毛毛毛毛发发、皮肤、虹膜色、皮肤、虹膜色、皮肤、虹膜色、皮肤、虹膜色泽变泽变浅，浅，浅，浅，蓝蓝眼珠，湿疹，眼珠，湿疹，眼珠，湿疹，眼珠，湿疹，尿液汗液散尿液汗液散尿液汗液散尿液汗液散发发鼠尿臭味鼠尿臭味鼠尿臭味鼠尿臭味；6版版第第非典型非典型PKU临床表床表现发病率：占病率：占PKU 1%5%神神经系系统症状症状：出：出现早且更早且更为严重，智力重，智力严重低下，四肢肌重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐力增高或减低，手足徐动，震震颤，角弓反，角弓反张，顽固性惊厥固性惊厥发作；作；余症状同余症状同经典型典型PKU。6版版第第未未经治治疗PKU患者所生子女患者所生子女小小头畸形、智力低下、畸形、智力低下、生生长落后、心落后、心脏畸形畸形6版版第第概述概述发病机制病机制临床表床表现实验室室检查治治疗预防防6版版第第实验室室检查 PKU典型症状出典型症状出现后，后，诊断并不困断并不困难，但但为时已晚，因一旦出已晚，因一旦出现症状，常表示症状，常表示脑已有不可逆的已有不可逆的损害，失去治害，失去治疗时机。机。故故应强调症状前症状前诊断，即断，即宫内或新生儿内或新生儿期确期确诊，及，及时治治疗。 6版版第第新生儿期新生儿期筛查 酶学学诊断断血血浆苯丙氨酸苯丙氨酸浓度度测定定 尿蝶呤尿蝶呤图谱分析分析尿尿筛查 DNA分析分析血血浆游离氨基酸分析游离氨基酸分析 头颅 CT和和MRI尿液有机酸分析尿液有机酸分析 脑电图6版版第第新生儿期新生儿期筛查A:A: GuthrieGuthrie细细菌抑制菌抑制菌抑制菌抑制试验试验（半定量（半定量（半定量（半定量测测定）定）定）定） 喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸滤纸上上上上晾干，放在含晾干，放在含晾干，放在含晾干，放在含变变异枯草杆菌的培养基上培养。异枯草杆菌的培养基上培养。异枯草杆菌的培养基上培养。异枯草杆菌的培养基上培养。阳性阳性阳性阳性者（血苯丙氨酸），宜者（血苯丙氨酸），宜者（血苯丙氨酸），宜者（血苯丙氨酸），宜进进一步一步一步一步测测定血定血定血定血苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸浓浓度以确度以确度以确度以确诊诊；6版版第第B:串串联质谱仪筛查：测血苯丙氨酸血苯丙氨酸浓度度6版版第第酶学学诊断断 PAH PAH仅仅存肝存肝存肝存肝细细胞，肝活胞，肝活胞，肝活胞，肝活检检测检检测肝肝肝肝细细胞内胞内胞内胞内PAHPAH活性，活性，活性，活性，临临床少用床少用床少用床少用 经经典型典型典型典型PKUPKU： PAH PAH活性活性活性活性仅为仅为正常正常正常正常04.4%04.4%； 高苯丙氨酸血症：高苯丙氨酸血症：高苯丙氨酸血症：高苯丙氨酸血症： PAH PAH活性活性活性活性为为正常正常正常正常1.5%34.5%1.5%34.5%； 非非非非经经典型典型典型典型PKUPKU：DHPRDHPR、6-PTS6-PTS、GTP-PHGTP-PH等等等等酶酶活活活活性的性的性的性的检测检测可采用外周血可采用外周血可采用外周血可采用外周血红细红细胞、胞、胞、胞、白白白白细细胞或皮肤成胞或皮肤成胞或皮肤成胞或皮肤成纤维细纤维细胞胞胞胞测测定。定。定。定。6版版第第血血浆苯丙氨酸苯丙氨酸浓度度测定定正常血正常血正常血正常血phephe浓浓度度度度为为0.060.18mmol/L(13mg/dL),0.060.18mmol/L(13mg/dL),若血若血若血若血phephe，可确，可确，可确，可确诊诊PKUPKU ；若血若血若血若血phephe浓浓度在之度在之度在之度在之间间，行苯丙氨酸，行苯丙氨酸，行苯丙氨酸，行苯丙氨酸负负荷荷荷荷试验试验。苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸负负荷荷荷荷试验试验：口服苯丙氨酸：口服苯丙氨酸：口服苯丙氨酸：口服苯丙氨酸100mg/kg100mg/kg结结果判断：果判断：果判断：果判断：血血血血phephe，为为经经典型典型典型典型PKUPKU；血血血血phephe仍仍仍仍为为 ，则为则为高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症。6版版第第苯丙氨酸苯丙氨酸负荷荷试验6版版第第血血浆苯丙氨酸苯丙氨酸浓度度测定定联联合合合合负负荷荷荷荷试验试验：口服口服口服口服L-Phe L-Phe 100mg/kg100mg/kg，3 3小小小小时时后口服后口服后口服后口服BHBH4 4 200mg/kg 200mg/kg，分，分，分，分别别于于于于0 0分分分分钟钟、服、服、服、服PhePhe后后后后3 3、7 7、1111小小小小时时后各抽血一次后各抽血一次后各抽血一次后各抽血一次测测PhePhe浓浓度。度。度。度。结论结论： 经经典型典型典型典型PKUPKU：血：血：血：血浆浆PhePhe浓浓度不受度不受度不受度不受BHBH4 4负负荷的影响，荷的影响，荷的影响，荷的影响， PhePhe轻轻度下降；度下降；度下降；度下降； 非非非非经经典型典型典型典型PKUPKU：口服口服口服口服BHBH4 4 后后后后PhePhe明明明明显显下降。下降。下降。下降。6版版第第 尿蝶呤尿蝶呤图谱分析分析新蝶呤新蝶呤新蝶呤新蝶呤（NeoNeo）生物蝶呤生物蝶呤生物蝶呤生物蝶呤（ Bio Bio）N/BN/BBHBH4 4PAHPAH缺乏型（经典型缺乏型（经典型缺乏型（经典型缺乏型（经典型PKUPKU）DHPRDHPR缺乏型缺乏型缺乏型缺乏型PKUPKU6-PTS6-PTS缺乏型缺乏型缺乏型缺乏型PKUPKUGTPCHGTPCH缺乏型缺乏型缺乏型缺乏型PKUPKU应用高用高压液相液相层析（析（HPLC）法）法测定尿液中新蝶呤和生物定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量蝶呤含量6版版第第尿尿筛查对可疑的可疑的较大儿童大儿童进行初行初筛，特异性差；，特异性差； 尿三尿三氯化化铁试验：新新鲜尿液尿液5mL中加入中加入几滴几滴10%FeCl3；阳性：阳性：反反应呈呈蓝绿色色 尿尿2，4-二硝基甲苯二硝基甲苯试验（DHPH）试验：阳性：阳性：黄色沉淀黄色沉淀阳性阳性结果示往往果示往往为时已晚，失去治已晚，失去治疗时机。机。6版版第第DNA分析分析应用染色体原位用染色体原位杂交技交技术 PHA PHA基因定位于，突基因定位于，突基因定位于，突基因定位于，突变变位点达位点达位点达位点达 300 300种以上，最常位于外种以上，最常位于外种以上，最常位于外种以上，最常位于外显显 子子子子7 7； GTP-PH GTP-PH基因定位于；基因定位于；基因定位于；基因定位于； DHPR DHPR基因定位于；基因定位于；基因定位于；基因定位于； 6-PTS 6-PTS基因定位基因定位基因定位基因定位6版版第第血血浆游离氨基酸分析游离氨基酸分析清晨空腹采血清晨空腹采血清晨空腹采血清晨空腹采血标标本本本本2mL2mL，立即分离血清后置，立即分离血清后置，立即分离血清后置，立即分离血清后置-80-80冰箱保存待冰箱保存待冰箱保存待冰箱保存待检检。可可可可鉴别鉴别其他的氨基酸缺陷，其他的氨基酸缺陷，其他的氨基酸缺陷，其他的氨基酸缺陷，PKUPKU血苯丙氨酸增高。血苯丙氨酸增高。血苯丙氨酸增高。血苯丙氨酸增高。氨基酸自氨基酸自氨基酸自氨基酸自动动分析分析分析分析仪仪或高效液相色或高效液相色或高效液相色或高效液相色谱谱法法法法进进行定量分析行定量分析行定量分析行定量分析6版版第第表表表表现为现为不同程度不同程度不同程度不同程度脑发脑发育不良，表育不良，表育不良，表育不良，表现为脑现为脑皮皮皮皮质质萎萎萎萎缩缩和和和和脑脑白白白白质质脱髓鞘脱髓鞘脱髓鞘脱髓鞘变变。头颅CT和和MRI：6版版第第尿有机酸分析尿有机酸分析气相气相/质谱仪分析：分析：尿尿标本：清晨首次尿本：清晨首次尿510ml，不加任何防，不加任何防腐腐剂，立即置，立即置-20冰箱保存待冰箱保存待检；可可鉴别其他的其他的 有机酸代有机酸代谢缺陷，可缺陷，可检出扁出扁桃酸、桃酸、2-羟基苯乙酸、苯乳酸、苯丙基苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、酸、4-羟基苯乙酸、基苯乙酸、羟基苯乳酸升高。基苯乳酸升高。6版版第第脑电图80PKU患儿患儿脑电图异常异常,表表现为高峰高峰节律紊乱、灶性棘波等。律紊乱、灶性棘波等。6版版第第概述概述发病机制病机制临床表床表现实验室室检查治治疗预防防6版版第第治治疗 PKU为少数可治少数可治疗遗传代代谢病之一，治病之一，治疗年年龄越小，效果越好（生后三周内治越小，效果越好（生后三周内治疗可有可有正常智力）正常智力）:低苯丙氨酸低苯丙氨酸饮食食药物物6版版第第低苯丙氨酸低苯丙氨酸饮食食原原原原则则：确定：确定：确定：确定诊诊断立即停止天然断立即停止天然断立即停止天然断立即停止天然饮饮食，以限制苯丙氨食，以限制苯丙氨食，以限制苯丙氨食，以限制苯丙氨酸的酸的酸的酸的摄摄入，入，入，入，为为保保保保证证儿童正常生儿童正常生儿童正常生儿童正常生长发长发育需要，可按育需要，可按育需要，可按育需要，可按303050mg/(kg50mg/(kgd)d)给给给给予苯丙氨酸。予苯丙氨酸。予苯丙氨酸。予苯丙氨酸。低苯丙氨酸奶粉：低苯丙氨酸奶粉：低苯丙氨酸奶粉：低苯丙氨酸奶粉：为为PKUPKU婴婴儿特制奶粉；随儿特制奶粉；随儿特制奶粉；随儿特制奶粉；随访访血血血血phephe正常后可逐正常后可逐正常后可逐正常后可逐渐渐引入天然引入天然引入天然引入天然饮饮食，首食，首食，首食，首选选母乳。母乳。母乳。母乳。引入其它食物引入其它食物引入其它食物引入其它食物：以淀粉：以淀粉：以淀粉：以淀粉类类、蔬菜、水果等低蛋白、蔬菜、水果等低蛋白、蔬菜、水果等低蛋白、蔬菜、水果等低蛋白食物食物食物食物为为主。主。主。主。6版版第第控制：控制：血苯丙氨酸血苯丙氨酸浓度；度；低低苯丙氨酸苯丙氨酸饮食控制持食控制持续到青春期后；到青春期后；PKUf妇女女怀孕前孕前应重新开始低苯丙氨重新开始低苯丙氨酸酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小影响胎儿（小头畸形、智力低下）。畸形、智力低下）。6版版第第食物中添加支食物中添加支链氨基酸（氨基酸（缬氨酸、亮氨氨酸、亮氨酸酸 、异亮氨酸），可、异亮氨酸），可竞争性抑制苯丙氨争性抑制苯丙氨酸酸进入入脑，进而降低其而降低其对脑细胞的胞的 毒性毒性作用。作用。6版版第第药物治物治疗BH4缺乏型缺乏型PKUBH425mg/(kgd) 5-羟色氨酸色氨酸34mg/(kgd) L-DOPA 34mg/(kgd)6版版第第概述概述发病机制病机制临床表床表现实验室室检查治治疗预防防6版版第第避免近避免近亲结婚，婚，杂合子之合子之间不宜婚配不宜婚配产前前诊断：有断：有PKU家族史的孕家族史的孕妇产前前测羊水羊水蝶呤含量；利用蝶呤含量；利用PAH基因的限制性片断基因的限制性片断长度多度多态性性(RFLP)与与PKU的的连锁分析分析新生儿新生儿筛查预防防