单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015/9/8,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,X-,连锁肾上腺,-,脑白质营养不良,大纲,一,.,概述,二,.,发病机制,三,.,临床,表现及分型,四,.,基因突变特点,五,.,诊断,六,.,治疗,异染性脑白质营养不良,是脑白质营养不良一类疾病中最常见的一型,。芳基,硫酸酯酶,A,的活性缺乏，引起脑硫脂沉积于体内，导致中枢神经系统广泛脱髓鞘，以脑白质受影响最重。,球形细胞脑白质营养不良,是由于,-,半乳糖苷酶的缺乏，使半乳糖脑苷脂沉积于脑内的疾病。球形细胞脑白质营养不良发病较早，在出生后,4,个月即开始出现症状。早期症状表现有易受刺激、肌肉张力减低。病情进行性加重时，可出现肌肉张力增高、四肢伸直、智力很快减退、常有全身性癫痫样发作、快速眼球震颤、体温不稳定、不明原因的持续性体温升高。本病病程较短，多于,10,个月死亡。脑电图、肌电图、脑脊液检查均有异常。,肾上腺脑白质营养不良,以进行性脑功能障碍伴肾上腺皮质功能不全为特点，是一种脂质代谢病，有遗传，主要见于男性患者,。,本病的主要病变是大脑白质广泛的脱髓鞘，由枕部向额部蔓延，以顶、颞叶受损最明显。电镜检查可见特异的脂质板层。肾上腺皮质萎缩。,遗传性脑白质病,概述,海绵状脑病、海绵状脑病、亚历山大病、皮质外轴突,发育不良等,脑,白质病的鉴别,是否对称,脑叶受累部位,中央区或者周围区白质受累,特殊结构受累（丘脑、白质纤维束）,巨头或者其他畸形,特殊检测,概述,概述,最,常见的过氧化物酶体脂质代谢病，主要侵犯肾上腺和脑白质等,组织；,1910,年,首次被描述“弥漫性硬化”,；,1970,年,Blaw,提出“,ALD,”；,发病多,见于,3-12,岁男孩；,X-,连锁,隐性遗传病,？,男性,发病率，,1,17000,；女性携带率，,1,14000,；,致病基因,ABCD1,，,Xq28,，全长约,21,kb,，编码,745aa,；,适合于症状前诊断的典型遗传病。,肾上腺脑白质营养不良（,adrenoleukodystrophy,ALD,）：,X-,连锁,（,X-ALD,）,和,新生儿肾上腺脑白质营养不良（,NALD,）,；,发病机制,线粒体和过氧物,酶体是,脂肪酸代谢,的两个场所；,致病基因,ABCD1,编码蛋白,ALDP,，位于,过氧化物酶体膜上,；负责将极,长链,脂肪酸（,VLCFAs,）转运至过氧化物酶体内进行,-,氧化；,由于,ABCD1,基因突变，,导致,ALDP,结构及功能,异常，使得,VLCFAs,的 氧,化分解受阻,，引起,VLCFAs,聚集；,VLCFAs,可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性；,可引起肾上腺皮质细胞膜表面的,促肾上腺皮质激素（,ACTH,）受体功能下降，细胞内,类固醇,合成受抑制，而致肾上腺功能,减退。,临床特点及分型,临床特点：,1,、发病年龄：,发病多见于,3-12,岁,男孩,；,2,、临床表现,主要,侵犯大脑、肾上腺等,器官，临床表现复杂,多样，大部分患者以神经系统症状为主，伴或不伴有,肾上腺皮质功能减退；,智力,减退、视物不清、听力下降、行为异常及运动障碍；,辅助,检查,:,颅脑,MRI,检查：,双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布长,T1,、,T2,异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形”分布,；,CT,检查：侧脑室三角区有对称性低密度,影，病灶,内可有不规则,钙化；,血浆及组织中,VLCFA,水平显著升高。,T2,加权像，高信号,T1,加权像，低信号,黑水像,CT,MRI,：双侧枕顶脑白质内弥漫对称分布，长,T1,、,T2,异常信号，侧脑室后部病变呈“蝶形”,分布；,CT,：侧脑室三角区有对称性低密度影，其周围有加强的,边缘,。,X-ALD,临床分型,女性,杂合子分型,儿童脑型,、青少年脑型、成人脑型、,脊髓神经病型,、,单纯,Addision,病型,、小脑型和无症状型。其中大脑型占,4548%,，无症状型的比例随着对,X-ALD,高危人群筛查的推广而呈增加的趋势。,男性患者,脊髓,神经病典型症状：,进行性,痉挛,性步态、感觉,障碍和膀胱功能障碍,特点：临床,表现复杂,多样；遗传异质性,X-ALD,是,一种遗传异质性,疾病。基因突变类型,和突变位点与临床表型之间亦无必然联系,，,且同一家系的不同患者的发病时间和临床症状也不尽相同，甚至同卵双生的双胞胎表型也可以不同。目前,，,X-,ALD,发病机制中其表型多样性的原因仍不清楚，研究人员推测可能存在,X-,ALD,的修饰基因或作用因子,。,临床表型与基因型,患者,均为男性,，,其突变基因,由其母亲传递而来；患者母亲为疾病的携带者、杂合子，一般不发病。,约,有,2050%,女性携带者,会在,40,岁以后出现,与脊髓神经病类似,的,症状,；,随着,年龄增长 女性携带者患病,比例,也随之增加,，,60,岁,以后的发病率可,达,65%,。,遗传,规律,如果带突变基因的,X,染色体与另一条带正常等位基因的,X,染色体失活“不平衡”,，将,导致女性杂合子的表型产生,差异。,X,染色体非随机失活,基因突变特点,基因组,DNA,测序,cDNA,测序,DHPLC,分析,基因诊断的方法,？,ABCD1,基因,c.16delA,c.16delA,杂合,男,胎，,c.16delA,1,、症状前,患者，药物治疗,对,MRI,检查正常的症状前患者，,Lorenzo,油（三芥酸甘油酯与三油酸甘油酯,1:4,混合物）结合肾上腺激素替代疗法可以延缓症状的出现，同时定期进行肾上腺功能及大脑,MRI,检查可以监控病情发展,；,2,、造血干细胞移植,早期,儿童脑型患者,3,、基因治疗,用慢病毒载体将野生型,ABCD1,基因导入患者的自体造血干细胞以纠正其基因上的,缺陷,，已成功治疗,3,名,CCALD,患者，治疗效果与异体造血干细胞移植,相仿（,2009,年）。,治疗,感谢各位老师！,END,